Search

The human pathogen Neisseria meningitidis can cause meningitis and fatal systemic disease. The bacteria colonize blood vessels and rapidly cause vascular damage, despite a neutrophil-rich inflammatory infiltrate. Here, we use a humanized mouse model to show that vascular colonization leads to the recruitment of neutrophils, which partially reduce bacterial burden and vascular damage. This partial effect is due to the ability of bacteria to colonize capillaries, venules and arterioles, as observed in human samples. In venules, potent neutrophil recruitment allows efficient bacterial phagocytosis. In contrast, in infected capillaries and arterioles, adhesion molecules such as E-Selectin are not expressed on the endothelium, and intravascular neutrophil recruitment is minimal. Our results indicate that the colonization of capillaries and arterioles by N. meningitidis creates an intravascular niche that precludes the action of neutrophils, resulting in immune escape and progression of the infection., The human pathogen Neisseria meningitidis colonizes blood vessels and causes vascular damage, despite a neutrophil-rich inflammatory infiltrate. Here, Manriquez et al. use a humanized mouse model to show that pathogen colonization of capillaries and arterioles creates an intravascular niche that precludes an effective action of neutrophils.

Upon pathogen infection, neutrophils are the main immune cells recruited to foci of infection. Neutrophil antimicrobial activity relies on their capacity to phagocytize and kill bacteria intracellularly, to produce reactive oxygen species (ROS) and to degranulate proteins with an antimicrobial activity. Ultimately, neutrophils may release neutrophil extracellular traps (NETs) to target pathogens. Hypoxia is well described during infectious inflammatory events notably upon bacterial infection. Shigella, a human pathogenic Enterobacteriaceae responsible of bacillary dysentery due to the invasion and the destruction of the colonic mucosa, have been described to form foci of infection highly depleted of oxygen. Investigating neutrophil antimicrobial functions in low-oxygen conditions, we identified and characterized a new neutrophil antimicrobial mechanism, consisting in the release of polymeric "fibers" named Proteoglycofili (PGF). We demonstrated that, as opposed to NETs, PGF are DNA-free and are released by viable neutrophils. We have shown that PGF are composed of granular glycoproteins such as albumin, lactoferrin, myeloperoxidase (MPO), elastase (NE) and cathelicidin (LL-37), but contain also glycosaminoglycans, such as chondroitin sulfate, which seems to play a central role in PGF oligomerization. We have shown that PGF have a bacteriostatic activity (E. coli and Shigella spp.) and degrade Shigella virulence factors (Ipa A-D, IcsA, Pic and SepA). Besides these antimicrobial activities, PGF appear to have a cytotoxic activity on human epithelial cells (Hep-2). We demonstrated that hypoxia and Shigella infection induce the release of PGF in vitro and in vivo.; Lors d'une infection par un pathogène, les neutrophiles sont les principales cellules immunitaires recrutées au niveau des foyers d'infection. L'activité antimicrobienne des neutrophiles repose sur leur capacité à phagocyter et à tuer les bactéries de manière intracellulaire, à produire des espèces réactives de l'oxygène (ROS) et à dégranuler des protéines ayant une activité antimicrobienne. Les neutrophiles sont aussi capables de libérer des fibres extracellulaires de chromatine (NETs) dans le but de cibler les pathogènes. L'hypoxie est bien décrite lors d'événements inflammatoires infectieux notamment lors de certaines infections bactériennes. Shigella, une entérobactérie pathogène responsable de la dysenterie bacillaire due à l'invasion et à la destruction de la muqueuse colique, a été décrite comme formant des foyers d'infection fortement dépourvus en oxygène. En étudiant les fonctions antimicrobiennes des neutrophiles dans des conditions pauvres en oxygène, nous avons identifié et caractérisé un nouveau mécanisme antimicrobien des neutrophiles, consistant en la libération de "fibres" polymérique nommées Proteoglycofili (PGF). Nous avons démontré que, contrairement aux NETs, les PGF ne sont pas composées d'ADN et sont libérées par des neutrophiles viables. Nous avons montré que les PGF sont composées de glycoprotéines granulaires telles que l'albumine, la lactoferrine, la myéloperoxydase (MPO), l'élastase (NE) et la cathélicidine (LL-37). Ces fibres contiennent également des glycosaminoglycanes, tels que le sulfate de chondroïtine, qui semble jouer un rôle central dans l'oligomérisation des PGF. Nous avons montré que les PGF ont une activité bactériostatique (E. coli et Shigella spp.) et dégradent les facteurs de virulence de Shigella (Ipa A-D, IcsA, Pic et SepA). Outre ces activités antimicrobiennes, les PGF semblent avoir une activité cytotoxique sur les cellules épithéliales humaines (Hep-2). Nous avons démontré que l'hypoxie et l'infection à Shigella induisaient la libération de PGF in vitro et in vivo.

Upon pathogen infection, neutrophils are the main immune cells recruited to foci of infection. Neutrophil antimicrobial activity relies on their capacity to phagocytize and kill bacteria intracellularly, to produce reactive oxygen species (ROS) and to degranulate proteins with an antimicrobial activity. Ultimately, neutrophils may release neutrophil extracellular traps (NETs) to target pathogens. Hypoxia is well described during infectious inflammatory events notably upon bacterial infection. Shigella, a human pathogenic Enterobacteriaceae responsible of bacillary dysentery due to the invasion and the destruction of the colonic mucosa, have been described to form foci of infection highly depleted of oxygen. Investigating neutrophil antimicrobial functions in low-oxygen conditions, we identified and characterized a new neutrophil antimicrobial mechanism, consisting in the release of polymeric "fibers" named Proteoglycofili (PGF). We demonstrated that, as opposed to NETs, PGF are DNA-free and are released by viable neutrophils. We have shown that PGF are composed of granular glycoproteins such as albumin, lactoferrin, myeloperoxidase (MPO), elastase (NE) and cathelicidin (LL-37), but contain also glycosaminoglycans, such as chondroitin sulfate, which seems to play a central role in PGF oligomerization. We have shown that PGF have a bacteriostatic activity (E. coli and Shigella spp.) and degrade Shigella virulence factors (Ipa A-D, IcsA, Pic and SepA). Besides these antimicrobial activities, PGF appear to have a cytotoxic activity on human epithelial cells (Hep-2). We demonstrated that hypoxia and Shigella infection induce the release of PGF in vitro and in vivo., Lors d'une infection par un pathogène, les neutrophiles sont les principales cellules immunitaires recrutées au niveau des foyers d'infection. L'activité antimicrobienne des neutrophiles repose sur leur capacité à phagocyter et à tuer les bactéries de manière intracellulaire, à produire des espèces réactives de l'oxygène (ROS) et à dégranuler des protéines ayant une activité antimicrobienne. Les neutrophiles sont aussi capables de libérer des fibres extracellulaires de chromatine (NETs) dans le but de cibler les pathogènes. L'hypoxie est bien décrite lors d'événements inflammatoires infectieux notamment lors de certaines infections bactériennes. Shigella, une entérobactérie pathogène responsable de la dysenterie bacillaire due à l'invasion et à la destruction de la muqueuse colique, a été décrite comme formant des foyers d'infection fortement dépourvus en oxygène. En étudiant les fonctions antimicrobiennes des neutrophiles dans des conditions pauvres en oxygène, nous avons identifié et caractérisé un nouveau mécanisme antimicrobien des neutrophiles, consistant en la libération de "fibres" polymérique nommées Proteoglycofili (PGF). Nous avons démontré que, contrairement aux NETs, les PGF ne sont pas composées d'ADN et sont libérées par des neutrophiles viables. Nous avons montré que les PGF sont composées de glycoprotéines granulaires telles que l'albumine, la lactoferrine, la myéloperoxydase (MPO), l'élastase (NE) et la cathélicidine (LL-37). Ces fibres contiennent également des glycosaminoglycanes, tels que le sulfate de chondroïtine, qui semble jouer un rôle central dans l'oligomérisation des PGF. Nous avons montré que les PGF ont une activité bactériostatique (E. coli et Shigella spp.) et dégradent les facteurs de virulence de Shigella (Ipa A-D, IcsA, Pic et SepA). Outre ces activités antimicrobiennes, les PGF semblent avoir une activité cytotoxique sur les cellules épithéliales humaines (Hep-2). Nous avons démontré que l'hypoxie et l'infection à Shigella induisaient la libération de PGF in vitro et in vivo.

Neutrophils are the most abundant leukocytes in the circulation and are key players of the innate immune response against pathogens, especially bacteria. Under homeostatic conditions, neutrophils reside in the bone marrow where they are produced, circulate in the plasma fraction of the blood. Both compartments are known to contain low amounts of available oxygen (, Les neutrophiles sont les leucocytes les plus abondants dans la circulation sanguine et jouent un rôle clé dans l’immunité innée contre les agents pathogènes, en particulier les bactéries.Dans des conditions homéostatiques, les neutrophiles résident dans la moelle osseuse, où ils sont produits, et dans la fraction plasmatique du sang. Ces deux compartiments sont connus pour contenir de faibles quantités d'oxygène disponible (4 % et 1,2 % O2).En outre, les neutrophiles sont considérés comme des cellules hautement glycolytiques, ayant un faible nombre de mitochondries et produisant la majeure partie de leur énergie à partir du glucose présent dans le milieu extracellulaire. Lors d'une inflammation/infection, les neutrophiles migrent dans des tissus plus oxygénés (

Neutrophils are the most abundant leukocytes in the circulation and are key players of the innate immune response against pathogens, especially bacteria. Under homeostatic conditions, neutrophils reside in the bone marrow where they are produced, circulate in the plasma fraction of the blood. Both compartments are known to contain low amounts of available oxygen (