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Non-invasively estimating brain microstructure that consists of a very large number of neurites, somas, and glial cells is essential for future neuroimaging. Diffusion MRI (dMRI) is a promising technique to probe brain microstructural properties below the spatial resolution of MRI scanners. Due to the structural complexity of brain tissue and the intricate diffusion MRI mechanism, in vivo microstructure estimation is challenging.Existing methods typically use simplified geometries, particularly spheres, and sticks, to model neuronal structures and to obtain analytical expressions of intracellular signals. The validity of the assumptions made by these methods remains undetermined. This thesis aims to facilitate simulationdriven brain microstructure estimation by replacing simplified geometries with realistic neuron geometry models and the analytical intracellular signal expressions with diffusion MRI simulations. Combined with accurate neuron geometry models, numerical dMRI simulations can give accurate intracellular signals and seamlessly incorporate effects arising from, for instance, neurite undulation or water exchange between soma and neurites.Despite these advantages, dMRI simulations have not been widely adopted due to the difficulties in constructing realistic numerical phantoms, the high computational cost of dMRI simulations, and the difficulty in approximating the implicit mappings between dMRI signals and microstructure properties. This thesis addresses the above problems by making four contributions. First, we develop a high-performance opensource neuron mesh generator and make publicly available over a thousand realistic cellular meshes.The neuron mesh generator, swc2mesh, can automatically and robustly convert valuable neuron tracing data into realistic neuron meshes. We have carefully designed the generator to maintain a good balance between mesh quality and size. A neuron mesh database, NeuronSet, which contains 1213 simulation-ready cell meshes and their neuroanatomical measurements, was built using the mesh generator. These meshes served as the basis for further research. Second, we increased the computational efficiency of the numerical matrix formalism method by accelerating the eigendecomposition algorithm and exploiting GPU computing. The speed was increased tenfold. With similar accuracy, the optimized numerical matrix formalism is 20 times faster than the FEM method and 65 times faster than a GPU-based Monte Carlo method. By performing simulations on realistic neuron meshes, we investigated the effect of water exchange between somas and neurites, and the relationship between soma size and signals. We then implemented a new simulation method that provides a Fourier-like representation of the dMRI signals. This method was derived theoretically and implemented numerically. We validated the convergence of the method and showed that the error behavior is consistent with our error analysis. Finally, we propose a simulation-driven supervised learning framework to estimate brain microstructure using diffusion MRI. By exploiting the powerful modeling and computational capabilities that are mentioned above, we have built a synthetic database containing the dMRI signals and microstructure parameters of 1.4 million artificial brain voxels. We have shown that this database can help approximate the underlying mappings of the dMRI signals to volume and surface fractions using artificial neural networks.; L'estimation non invasive de la microstructure du cerveau, qui se compose de nombreux neurites, de somas et de cellules gliales, est essentielle pour l'imagerie cérébrale. L'IRM de diffusion (IRMd) est une technique prometteuse pour sonder les propriétés microstructurelles du cerveau en dessous de la résolution spatiale des scanners IRM. En raison de la complexité structurelle du tissu cérébral et du mécanisme complexe de l'IRM de diffusion, l'estimation de la microstructure in vivo est un défi. Les méthodes existantes utilisent généralement des géométries simplifiées, notamment des sphères et des bâtons, pour modéliser les structures neuronales et obtenir des expressions analytiques des signaux intracellulaires. La validité des hypothèses faites par ces méthodes reste indéterminée. Cette thèse vise à faciliter l'estimation de la microstructure du cerveau par simulation en remplaçant les géométries simplifiées par des modèles réalistes de la géométrie des neurones et les expressions analytiques des signaux intracellulaires par des simulations d'IRM de diffusion. Combinées à des modèles précis de la géométrie des neurones, les simulations numériques d'IRMd peuvent donner des signaux intracellulaires précis et incorporer les effets dus, par exemple, à l'ondulation des neurites ou à l'échange d'eau entre le soma et les neurites.Malgré ces avantages, les simulations d'IRMd n'ont pas été largement adoptées en raison de l'inaccessibilité des fantômes numériques, de la faible efficacité de calcul des simulateurs d'IRMd et de la difficulté d'approximer les mappings implicites entre les signaux d'IRMd et les propriétés de la microstructure. Cette thèse contribue à la résolution des problèmes susmentionnés de la manière suivante : (1) en développant un générateur de maillage de neurones open-source et en rendant accessibles au public plus d'un millier de maillages cellulaires réalistes ; (2) en augmentant d'un facteur dix l'efficacité de calcul de la méthode du formalisme matriciel numérique ; (3) en mettant en œuvre une nouvelle méthode de simulation qui fournit une représentation de type Fourier des signaux IRMd ; (4) en proposant un cadre d'apprentissage supervisé basé sur la simulation pour estimer la microstructure du cerveau par IRM de diffusion.