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Human NaV1.7 is one of the 9 functional isoforms of voltage-gated sodium channels, they are transmembrane proteins, mainly expressed in cells of the peripheral nervous system, being closely related to the perception and transmission of pain. Some mutations can affect these proteins, triggering their malfunction and causing channelopathies, which are currently treated by means of modulators with broad and nonspecific action, generating side effects. Aiming at this problem, the work investigated the modulation of human subtype 1.7 sodium channels by four monoterpenoids commonly found in essential oils of plant species common in northeastern Brazil (anethole, estragole, eugenol and linalool) based on studies of the same nature. and the like already developed with these molecules. The work started with the detection of possible interaction sites using the DoGSiteScore tool and with broad prospecting through molecular docking; the results, nine possible sites of interaction, were evaluated in detail by specific molecular docking calculations. Of the six interaction sites considered based on binding energy and interaction patterns, 4 of them had already been described in the literature. The one for local anesthetics which is located inside the central pore; the site of the toxins, determined by the residues that make up the selectivity filter and its neighbors; the third and fourth sites are concentrated in voltage sensing domains 2 and 4, respectively, characterized by interaction with at least one of the blocking/activation loads; the fifth site is located in a cytosolic region and the sixth site is in a VSD-PM contact region that suggests, by location, a possible interference in the PM opening/closing. The minimization of protein-ligand complexes showed few significant differences in the pattern of interaction displayed in the docking calculations and the data of the energetic contributions highlighted the main residues that acted in the anchoring of the ligands. Therefore, based on the structural results and relating them to data obtained from some experiments that evaluated the action of these molecules on excitability and nerve conduction, it is concluded that these monoterpenoids can be used for the modulation of NaV1.7, although issues such as the best dosage or form of application require specific studies to reach their potential. O NaV1.7 humano é uma das 9 isoformas funcionais dos canais de sódio controlados por voltagem, são proteínas transmembranares, principalmente expressas em células do sistema nervoso periférico, estando intimamente relacionadas à percepção e transmissão da dor. Algumas mutações podem acometer essas proteínas desencadeando o mau funcionamento das mesmas e acarretando canalopatias, que atualmente são tratadas por meio de moduladores com ação ampla e inespecíficas gerando efeitos colaterais. Visando essa problemática, o trabalho investigou a modulação de canais de sódio do subtipo 1.7 humanos por quatro monoterpenoides comumente encontrados em óleos essenciais de espécies de plantas comuns no nordeste brasileiro (anetol, estragol, eugenol e linalol) baseando-se em estudos da mesma natureza e afins já desenvolvidos com essas moléculas. O trabalho iniciou com a detecção de possíveis sítios de interação por meio da ferramenta DoGSiteScore e com a prospecção ampla por meio de atracamento molecular; os resultados, nove possíveis sítios de interação, foram avaliados detalhadamente por cálculos de atracamento molecular específicos. Dos seis sítios de interação considerados com base na energia de ligação e nos padrões de interação, 4 deles já haviam sido descritos na literatura. O dos anestésicos locais que se situa dentro do poro central; o sítio das toxinas, determinado pelos resíduos que compõem o filtro de seletividade e seus vizinhos; o terceiro e o quarto sítios se concentram nos domínios sensores de tensão 2 e 4, respectivamente, caracterizados pela interação com pelo menos uma das cargas de bloqueio/ativação; o quinto sítio está situado numa região citosólica e o sexto sítio está em uma região de contato VSD-PM que sugere, pela localização, uma possível interferência na abertura/fechamento do PM. A minimização dos complexos proteína-ligante mostrou poucas diferenças significativas no padrão de interação exibido nos cálculos de atracamento e os dados das contribuições energéticas destacaram os principais resíduos que atuavam na ancoragem dos ligantes. Por tanto, com base nos resultados estruturais e relacionando-os à dados obtidos de alguns experimentos que avaliavam a ação dessas moléculas sobre a excitabilidade e condução nervosa conclui-se que esses monoterpenoides podem ser utilizados para a modulação de NaV1.7, embora questões como a melhor dosagem ou forma de aplicação necessitem de estudos específicos para que o seu potencial seja atingido.

La epilepsia es una enfermedad neurológica compleja que se caracteriza por la predisposición duradera a generar ataques epilépticos. Es la enfermedad neurológica crónica más común a nivel global afectando a aproximadamente a 50 millones de personas. La epilepsia normalmente está asociada a comorbilidades tales como discapacidad intelectual, problemas cognitivos y del neurodesarrollo. Las etiologías subyacentes son variadas y, aunque lejos de ser la más común, la genética encarna una de las más importantes debido a que las epilepsias de etiología genética representan una gran parte de las epilepsias farmacorresistentes más difíciles de controlar. Las crisis epilépticas son eventos de naturaleza electroquímica que ocurren en el cerebro. El estudio de las alteraciones en la comunicación entre las neuronas provee un marco de referencia perfecto para la comprensión de los mecanismos epileptogénicos. Es por ello que el estudio de las canalopatías epilépticas genéticas resulta apropiado para desentrañar los procesos que provocan tanto los ataques epilépticos, como los problemas neurológicos asociados a la epilepsia. En esta revisión se ha recopilado información relevante acerca de la epilepsia, la relación con sus comorbilidades y los factores genéticos que predisponen a su aparición haciendo especial incapié en las canalopatías epilépticas genéticas, con objeto de esclarecer la línea que separa las encefalopatías epilépticas de las encefalopatías del desarrollo con epilepsia secundaria asociada.

El Síndrome de Brugada es una canalopatía (enfermedad de los canales iónicos que predispone a la aparición de arritmias), es una nueva entidad, caracterizada por un aparente bloqueo de rama derecha, elevación del segmento ST, tendencia a presentar arritmias ventriculares malignas (taquicardia ventricular polimórfica y/o fibrilación ventricular) y muerte súbita cardiaca. Es una enfermedad hereditaria con una anormalidad electrocardiográfica caracterizada por una mutación de los canales de sodio cardíaco. Con el objetivo de caracterizar clínicamente el Síndrome de Brugada como una enfermedad en evolución, se realizó una revisión bibliográfica, citando un total de 22 documentos, llegando a la conclusión de que la progresiva interacción entre la genética y el campo forense ha permitido identificar alteraciones hereditarias causantes de trastornos arrítmicos asociados a muerte súbita, logrando un gran avance en el diagnóstico y tratamiento de estas enfermedades.

Las Miocardiopatías familiares son aquellas enfermedades del corazón que se caracterizan por tener una presentación familiar, una base genética y por poder ser causa de muerte súbita. El estudio genético ha ido evolucionando a lo largo de los años hasta desempeñar, actualmente, un papel fundamental en el manejo de estas enfermedades. El análisis realizado para este trabajo tiene como objetivo describir las principales características de las Miocardiopatías familiares en una muestra de la población pediátrica de Valladolid y confirmar la importancia del estudio genético en su abordaje. Se ha realizado un estudio descriptivo retrospectivo en una muestra de n=49 pacientes pertenecientes a ambas áreas de salud de la provincia de Valladolid. Este grupo de sujetos tiene edades comprendidas entre los 1 y los 17 años, pertenecen a ambos sexos y tienen como característica común fundamental estar diagnosticados de una miocardiopatía familiar. La estadística descriptiva realizada sobre esta muestra pone de manifiesto que se trata de un grupo de enfermedades con baja prevalencia (0,06%), sin asociación con el sexo y con una importante carga genética (estudio genético positivo en el 86,66% de los pacientes a los que se les solicita). La edad de diagnóstico no está claramente definida, pero el objetivo es identificar la patología de la manera más precoz posible. Como conclusión, las miocardiopatías familiares son enfermedades poco frecuentes, pero con gran repercusión en la vida de aquel que las padece y de sus familiares. Es fundamental progresar en el estudio de este tipo de cardiopatías, principalmente por su riesgo de producir muerte súbita, pues se pretende orientar el tratamiento hacia una terapia genética en el futuro., Grado en Medicina

Introducción: La muerte súbita cardíaca (MSC) en deportistas sucede generalmente tras una arritmia ventricular grave provocada por una enfermedad cardíaca hereditaria de base. Nuestro objetivo es describir el contexto clínico, el trasfondo genético y la penetrancia familiar de una serie de casos con MSC relacionados con el deporte. Material y métodos: se incluyeron probandos afectados por MSC, reanimada o no, y atendidos en una Unidad especializada desde 2012 a 2016. Se les aplicó un protocolo diagnóstico amplio con pruebas clínicas complejas en los supervivientes y autopsia clínica en los fallecidos. En todos los casos se realizó estudio familiar y en la mayoría de ellos, genético con next generation sequencing. Resultados: diez casos fueron estudiados y analizados de forma retrospectiva, todos varones y el 60 % fallecidos, con una edad media de 26,2 ±16,1 años. En el 50 % de los casos se había realizado un estudio clínico previo por la presencia de síntomas. Los deportes más prevalentes fueron el fútbol y la natación. En todos los casos excepto en uno se llegó finalmente al diagnóstico, siendo la miocardiopatía hipertrófica (3 casos) y la TVCP (3 casos) los diagnósticos más frecuentes, y el gen de la ryanodina el más frecuentemente mutado. De 31 familiares estudiados, 17 fueron diagnosticados de la patología del caso en concreto (54,8%). La probabilidad de identificar familiares afectos tendía a ser ligeramente mayor en caso de haber identificado una mutación causal en el probando. Conclusiones: La MSC asociada al deporte en nuestro medio muestra una baja incidencia y está causada por enfermedades cardíacas hereditarias, siendo las más frecuentes la MH y la TVCP. La presencia de síntomas previos fue frecuente y los deportes más relacionados fueron el fútbol y la natación. El test genético fue de utilidad para la identificación de casos entre los familiares, en los que se observó una alta penetrancia., Objective: Sudden cardiac death (SCD) in athletes usually occurs due to a ventricular arrhythmia caused by an hereditary heart disease. Our goal is to describe the clinical context, the genetic background and the familial penetrance of a case serie with SCD related to sport. Material and methods: Probands affected by SCD, reanimated or not, and studied in a specialized clinic from 2012-2016 were included. A comprehensive diagnostic protocol was applied with clinical tests in survivors and clinical autopsy on the deceased. In all the cases a familial study was performed, and in most of them, including genetic testing. Results: Ten cases were retrospectively studied, all were male and 60% dead, with an average age of 26,2 ± 16,1 years. In 50% of cases it had been made a previous clinical study due to the presence of symptoms. The most prevalent sports were football and swimming. Final diagnosis was reached in 9 cases, with hypertrophic cardiomyopathy (3 cases) and Cathecolaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia (3 cases) being the most commom underlying diseases. Ryanodine 2 was the the most frequently mutated gene.Thirty one family members were studied, of which 17 were diagnosed with the pathology (54,8%). The probability of identifying affected family members tended to be slightly higher if there was a causal mutation identified in the proband. Conclusion: SCD related to sports in our population is mainly caused by hereditary heart diseases, being the most frequent hypertrophic cardiomyopathy and Cathecolaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia. The presence of previous symptoms was common, and football and swimming were the most prevalent sports practiced by SCD probands. Genetic testing was useful for identifying cases among family members, in whom a high clinical penetrance was observed.

Tesis Univ. Granada. Departamento de Medicina

La muerte súbita se define como la muerte abrupta e inesperada en ausencia de anomalías cardiovasculares conocidas. La probabilidad de un paciente joven de sobrevivir tras una parada cardiaca fuera del hospital es < 20%, por lo que la identificación de pacientes en riesgo es esencial. El 90% de las muertes súbitas son de origen cardiovascular, por lo que teóricamente sería posible identificar los pacientes en riesgo antes del evento y prevenirlo. Aunque la muerte súbita puede ser la primera manifestación de la enfermedad, los pacientes con enfermedad cardiaca estructural-funcional o eléctrica primaria tienen con frecuencia síntomas previos como mareo, dolor de pecho, síncope, palpitaciones, disnea o antecedentes familiares de muerte súbita. A veces, estas señales de advertencia pueden ser malinterpretadas o ignoradas tanto por los pacientes y los padres como por el personal médico. Las estrategias para la prevención pasan por reconocer las enfermedades que pueden acabar en una muerte súbita mediante los procedimientos de cribado y mantener un índice de sospecha adecuado cuando se atienden los niños en la consulta.

Resumen Las canalopatías abarcan una serie síndromes arrítmicos caracterizados por una presentación inicial de muerte súbita o síncope, en personas en su mayoría jóvenes y conocidas sanas, que poseen una autopsia normal. Éstas se deben a mutaciones en los genes que codifican para canales iónicos de los miocitos cardíacos, así como las proteínas asociadas a si funcionamiento o traducción. Dada su asociación hereditaria, los familiares podrían tener un riesgo aumentado de presentar el trastorno pese a estar asintomáticas. Allí radica la importancia del mapeo genético en aquellas autopsias en las que no se ha identificado la causa de muerte. La autopsia molecular permite buscar e identificar estas mutaciones y correlacionar la muerte súbita con una canalopatía. Lo cual resulta esencial para la evaluación del riesgo y la prevención de otro episodio de muerte súbita cardíaca en familiares portadores. En este artículo se exponen las canalopatías más importantes asociadas a muerte súbita, y el impacto del mapeo genético en la prevención y manejo en familiares portadores. Abstract Channelopathies include a series of syndromes characteristic of an initial presentation of sudden death or syncope, in persons mostly young and known healthy, who have a normal autopsy. These are due to mutations in the genes encoding ionic channels of cardiac myocytes, as well as the proteins associated with whether functioning or translation. Because of their hereditary association, relatives may be at increased risk of developing the disorder despite being asymptomatic. There lies the importance of genetic mapping in those autopsies in which the cause of death has not been identified. Molecular autopsy allows searching and identifying these mutations and correlating sudden death with a channelopathy. This is essential for the evaluation of risk and prevention of another episode of sudden cardiac death in family members. This article discusses the most important channelopathies associated with sudden death, and the impact of genetic mapping on prevention and management in family members.

Diferentes alteraciones en la constitución molecular de las proteínas que forman los canales iónicos del sarcolema producen unos síndromes cardiológicos poco frecuentes denominados canalopatías cardiacas. De forma específica, el síndrome del QT largo (SQTL) se encuentra dentro de éstos. Es uno de los primeros descritos en el corazón, y se caracteriza por una prolongación de la repolarización ventricular, traducido al electrocardiograma con un alargamiento del intervalo QT. Puede ser de causa genética o adquirida y produce una propensión a la aparición de síncope y muerte súbita, secundarios a taquicardia ventricular polimorfa al realizar ejercicio o en respuesta al estrés emocional. El intervalo QT mide la despolarización y la repolarización, aprender a medirlo es fundamental. El SQTL es una patología frecuentemente olvidada debida a su baja prevalencia, sin embargo, un diagnóstico precoz permite iniciar un manejo apropiado y disminuir la mortalidad. El objetivo de este trabajo es describir el SQTL a partir de la revisión de la literatura científica existente. El papel de enfermería implica tener un estrecho contacto con los pacientes y en determinados servicios ser los primeros en verlos, por lo que es decisivo tener presente este cuadro clínico en todo paciente con estos signos y síntomas, así como interpretar los diversos métodos diagnósticos, medir el intervalo QT en el electrocardiograma y avisar al médico para su evaluación y diagnóstico. Las intervenciones de enfermería permiten detectar y tratar oportunamente las alteraciones electrocardiográficas y sintomáticas a través de una valoración clínica individualizada, otorgando de esta manera una atención de calidad., Grado en Enfermería

Importancia del estudio funcional de las canalopatías • Identificar los mecanismos implicados en la fisiopatología de los síndromes arritmogénicos primarios (y de la MSC) • Conocer la relación entre topología y función de las subunidades que forman los canales iónicos (Na+, Ca2+ y K+) • Propiedades biofísicas y moleculares del canal selectividad, conductancia y cinética (activación/inactivación/reactivación) • Correlacionar genotipo y fenotipo • Estratificar el riesgo del paciente según el locus de la mutación • Mejorar los tests genéticos disponibles • Diseñar nuevas estrategias terapéuticas específicas según las consecuencias de la mutación Universidad de Málaga. Campus de Excelencia Internacional Andalucía Tech.

The term inherited cardiovascular disease encompasses a group of cardiovascular diseases (cardiomyopathies, channelopathies, certain aortic diseases, and other syndromes) with a number of common characteristics: they have a genetic basis, a familial presentation, a heterogeneous clinical course, and, finally, can all be associated with sudden cardiac death. The present document summarizes some important concepts related to recent advances in sequencing techniques and understanding of the genetic bases of these diseases. We propose diagnostic algorithms and clinical practice recommendations and discuss controversial aspects of current clinical interest. We highlight the role of multidisciplinary referral units in the diagnosis and treatment of these conditions.

En años recientes se ha podido definir con gran exactitud la existencia de alteraciones genéticas específicas en una gran variedad de síndromes epilépticos tradicionales. Es decir, por vez primera se ha podido relacionar de manera contundente y predecible la presencia de alteraciones genómicas y/o proteómicas con síndromes epilépticos antes considerados como "idiopáticos". La gran mayoría de dichos defectos han sido encontrados en genes codificadores para canales iónicos y/o receptores de membrana, lo cual en cierto modo confirma la ya antes postulada relevancia que estas estructuras tienen en la actividad electroquímica espontánea neuronal cuyo desajuste conllevaría a ciertas formas de epilepsia. Esta revisión se centra en los aspectos genéticos y clínicos de dichas condiciones y alteraciones. También se revisarán brevemente los estudios más relevantes de la literatura médica según los cuales -aun a pesar de no haberse definido con la misma exactitud el tipo de anomalías etiológicas- puede tranquilamente inferirse el gran componente genético que parece subyacer a la etiología de las epilepsias. Por ultimo se enfatizará en que a pesar de dichos descubrimientos, su aplicación en la práctica clínica diaria aun es muy limitada, no solo por la relativa rareza de algunos de tales síndromes neurológicos sino también por la poca relevancia que hasta ahora ellos han tenido en el manejo médico rutinario de la mayoría de los pacientes. Las posibilidades inmediatas de tales avances -incluida la farmacogenómica-, así como los posibles conflictos éticos en que se podría incurrir serán también brevemente discutidos.In the last few years, the presence of specific genetic abnormalities leading to some of the classical epileptic syndromes has been clearly elucidated. This means that for the first time, it has become possible to create a strong relationship between the presence of specific genomic and/or proteomic abnormalities and epileptic syndromes previously considered to be "idiopathic". The majority of such genetic defects have been found in genes coding for either ion channels and/or membrane receptors, a fact that somehow seems to confirm the previously postulated importance of the latter structures in the electrochemical activity of neurons. This review will focus on the genetic and clinical aspects of such conditions. Some of the most relevant data suggesting the existence of additional genetic defects in many other epileptic syndromes will also be briefly reviewed, even though a definitive relationship to many of them has not yet been established in the form of specific gene defects. In addition, the worrisome fact that despite the importance of such advances, their application in routine clinical practice remains very limited will be emphasized, in particular in the pharmacological management of most patients. Finally, a brief discussion about the intriguing possibilities of such findings, including the development of neuro-pharmacogenomics plus several ethical issues, will also be attempted.

La muerte súbita se define como la muerte abrupta e inesperada en ausencia de anomalías cardiovasculares conocidas. La probabilidad de un paciente joven de sobrevivir tras una parada cardiaca fuera del hospital es < 20%, por lo que la identificación de pacientes en riesgo es esencial. El 90% de las muertes súbitas son de origen cardiovascular, por lo que teóricamente sería posible identificar los pacientes en riesgo antes del evento y prevenirlo. Aunque la muerte súbita puede ser la primera manifestación de la enfermedad, los pacientes con enfermedad cardiaca estructural-funcional o eléctrica primaria tienen con frecuencia síntomas previos como mareo, dolor de pecho, síncope, palpitaciones, disnea o antecedentes familiares de muerte súbita. A veces, estas señales de advertencia pueden ser malinterpretadas o ignoradas tanto por los pacientes y los padres como por el personal médico. Las estrategias para la prevención pasan por reconocer las enfermedades que pueden acabar en una muerte súbita mediante los procedimientos de cribado y mantener un índice de sospecha adecuado cuando se atienden los niños en la consulta. Sudden death is defined as the sudden and unexpected death in the absence of known cardiovascular abnormalities. The probability of a young patient to survive after a cardiac arrest outside the hospital is

© Copyright 2015 | Sociedade Brasileira de Cardiologia, Introduction: The congenital long QT syndrome (LQTS) is a genetic cardiac channelophathy with variable penetrance characterized by corrected QT (QTc) interval prolongation and predisposition to polymorphic ventricular tachycardia (PVT), which normally presents with syncope or sudden death. It can be caused by mutations in different ion channels, resulting in prolongation of the myocardial repolarization1 . The clinical course of LQTS throughout a patient’s lifetime is significantly influenced by the genotype and acquired factors that additionally compromise myocardial repolarization, including drug use, serum electrolyte abnormalities, autoimmune diseases, severe bradycardia, acute heart failure decompensation and myocardial ischemia2 . This report presents the first description of PVT precipitated by myocardial ischemia secondary to multiple coronary fistulas in a patient with a novel LQTS-causing mutation., A síndrome do QT longo congênito (SQTL) é uma canalopatia cardíaca genética com penetrância variável caracterizada pelo prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc) e predisposição à taquicardia ventricular polimórfica (TVP), que normalmente se apresenta com síncope ou morte súbita. Ela pode ser causada por mutações em diferentes canais de íons, resultando no prolongamento da repolarização do miocárdio1 . O curso clínico da SQTL durante a vida de um paciente é significativamente influenciado pelo genótipo e os fatores que adicionalmente comprometem a repolarização do miocárdio, incluindo o uso de drogas, alterações eletrolíticas séricas, doenças autoimunes, bradicardia grave, descompensação aguda de insuficiência cardíaca e isquemia do miocárdio2 . Este relato apresenta a primeira descrição da TVP precipitada por isquemia miocárdica secundária a múltiplas fístulas coronárias em uma paciente com uma nova mutação causadora de SQTL.

Dados da Organização Mundial da Saúde apontaram uma prevalência mundial de epilepsia por volta de 50 milhões de pessoas. A crise epiléptica é um período de excitação síncrona anormal de uma população de neurônios. O balanço entre sistemas de controle que impedem uma descarga de potencial de ação excessiva nos neurônios e outros sistemas que facilitam a excitação mantém o bom funcionamento do sistema nervoso. Este trabalho teve como objetivo compilar informações sobre o envolvimento das canalopatias no processo fisiopatológico das crises epilépticas. Foi realizada uma revisão de literatura, através de pesquisas bibliográficas utilizando os bancos de dados Medline/PubMed, Scielo, Scirus, Wiley Online Library e Science Direct. Para tal finalidade, os descritores utilizados foram: epilepsia, crises epilépticas, canais iônicos, canalopatias e epidemiologia, em idiomas português e inglês. As investigações genéticas fizeram com que algumas síndromes epilépticas fossem consideradas canalopatias e, por conseguinte, aumentaram o entendimento da fisiopatologia dos transtonos convulsivos. Dada à incapacidade de cura dos fármacos disponíveis atualmente, o grande desafio para as pesquisas científicas é a descoberta de um tratamento capaz de prevenir ou reverter a epilepsia.

Se hace una revisión actualizada sobre las epilepsias debidas a alteraciones de los diferentes canales iónicos, con énfasis en su presentación clínica y genotipificación. Se plantean someramente las bases del enfoque farmacológico del tratamiento. Thies an up to date review of the genotypic and phenotypic characteristics of epileptic channelopathies is presented and the bases for a pharmacologic approach to treatment are briefly described.