Múltiplos fatores de risco, tais como infeção por VIH e a terapia imunossupressora, aumentam a probabilidade de reativação de tuberculose latente (TBL) e progressão para tuberculose ativa. O tratamento preventivo de 6 a 9 meses com isoniazida (INH) diminui o risco de reativação de TBL, mas a sua eficácia pode ser limitada pela longevidade do tratamento e efeitos adversos (EA), como a hepatotoxicidade. Devido a comorbilidades e polifarmácia, pessoas com VIH poderão ter um risco aumentado de EA associados à INH. No nosso estudo averiguámos a prevalência de EA em doentes sob tratamento com INH para TBL, identificámos fatores de risco para a sua ocorrência, e avaliámos se as pessoas com VIH têm maior probabilidade de desenvolver EA associados à INH. Realizámos um estudo unicêntrico retrospetivo de caso-controlo, com doentes de ambulatório diagnosticados com TBL que iniciaram um regime de 6 a 9 meses de INH, entre julho de 2019 e março de 2022. Os participantes que desenvolveram EA (casos) foram comparados com participantes que não os desenvolveram (controlos), e um subgrupo de doentes com VIH foi comparado com participantes VIH-negativos. Dados demográficos, variáveis socioeconómicas, utilização de drogas intravenosas (UDI), consumo excessivo de álcool, história de hepatite viral, comorbilidades, utilização de medicação hepatotóxica e os outcomes foram comparados entre os grupos em estudo. Os dados dos doentes foram obtidos através de registos médicos eletrónicos institucionais, e os outcomes foram medidos em consultas regulares programadas, através da recolha de história clínica, exame físico e estudos laboratoriais complementares. Todos os doentes elegíveis (n = 130) participaram no estudo, entre os quais 54 tinham infeção por VIH. O subgrupo com VIH era significativamente mais jovem (p = 0.01) e demonstrou prevalências significativamente superiores de doença hepática crónica, história de hepatite viral, consumo excessivo de álcool e UDI. Um terço dos participantes registaram EA (34.6%), sendo a hepatotoxicidade o mais comum, presente em 29 indivíduos (22.3%). Os participantes que desenvolveram EA eram significativamente mais velhos (p = 0.030) e apresentavam maior prevalência de insuficiência económica (p = 0.037), assim como pontuações superiores no Índice de Comorbilidades de Charlson (p = 0.002). A interrupção do tratamento com INH ocorreu em 17 participantes (13.1%) e foi principalmente associada ao desenvolvimento de toxicidade hepática (p < 0.01) e sintomas gastrointestinais (p = 0.022). No modelo de regressão logística, idade ≥ 65 anos, insuficiência económica e consumo excessivo de álcool estavam significativamente associados a chances superiores de desenvolver EA, enquanto os doentes com infeção por VIH tinham chances 68.4% mais baixas de ocorrência de EA (p = 0.033). No nosso estudo, os EA associados à INH foram comuns, sendo a hepatotoxicidade o mais frequente. Idade avançada, insuficiência económica e consumo excessivo de álcool aumentaram as chances de EA associados a INH, enquanto as pessoas com VIH apresentaram chances inferiores de desenvolver EA, mesmo ajustando para outras variáveis. Sugere-se realizar mais estudos para determinar se estes resultados são reprodutíveis numa população maior e em contextos diferentes. Multiple risk factors such as HIV infection and immunosuppressive therapy increase the probability of latent tuberculosis (LTB) reactivation and progression to active tuberculosis. A six-to-nine-month preventive treatment with isoniazid (INH) decreases the risk of LTB reactivation, but its effectiveness can be limited by its long duration and side effects, including liver toxicity. Due to comorbidities and polypharmacy, people living with HIV (PLHIV) may have higher risk of INH associated side effects. Our study aimed to assess the prevalence of side effects among patients receiving INH treatment for LTB, to identify risk factors for their occurrence, and to evaluate whether PLHIV have higher odds of developing INH-associated side effects. We conducted a single-center retrospective case-control study including 130 outpatients with LTB who initiated a six-to-nine-month course of isoniazid between July 2019 and March 2022. Participants who developed side effects (cases) were compared to participants who did not (controls), and a subgroup of PLHIV was compared to HIV-negative participants. Demographics, socioeconomic variables, intravenous drug usage (IDU), excessive alcohol consumption, viral hepatitis history, comorbidities, hepatotoxic medication usage and outcomes were compared between study groups. Patient data was obtained from institutional electronic medical records, and outcomes were measured at regular scheduled appointments, via history taking, physical examination and complementary laboratory studies. All eligible patients (n = 130) participated in the study, out of which 54 were PLHIV. The PLHIV subgroup was significantly younger (p = 0.01) and demonstrated a significantly higher prevalence of chronic liver disease, non-chronic viral hepatitis history, excessive alcohol consumption and IDU. One third of participants registered side effects (34.6%), with liver toxicity being the most common, present in 29 individuals (22.3%). Participants who developed side effects were significantly older (p = 0.030) and presented higher economic insufficiency (p = 0.037), as well as superior scores of the Charlson Comorbidity Index (p = 0.002). INH withdrawal occurred in 17 participants (13.1%) and was mainly associated with the development of liver toxicity (p < 0.01) and gastrointestinal symptoms (p = 0.022). In the adjusted effects model, an age ≥ 65 years, economic insufficiency, and excessive alcohol consumption were significantly associated with higher odds of developing the outcome, while HIV infection decreased the odds of INH side effects occurrence by 68.4% (p = 0.033). In our study, INH-associated side effects were common, with liver toxicity being the most frequent. Older age, economic insufficiency, and excessive alcohol consumption increased the odds of INH-associated side effects, while PLHIV had lower odds of developing INH-associated side effects, even when adjusted for other variables. Further studies should be conducted to assess if these results are replicable in a larger population and in different settings.