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Trypanothione synthetase (TryS) produces N1,N8-bis(glutathionyl)spermidine (or trypanothione) at the expense of ATP. Trypanothione is a metabolite unique and essential for survival and drug-resistance of trypanosomatid parasites. In this study, we report the mechanistic and biological characterisation of optimised N5-substituted paullone analogues with anti-TryS activity. Several of the new derivatives retained submicromolar IC50 against leishmanial TryS. The binding mode to TryS of the most potent paullones has been revealed by means of kinetic, biophysical and molecular modelling approaches. A subset of analogues showed an improved potency (EC50 0.5–10 µM) and selectivity (20–35) against the clinically relevant stage of Leishmania braziliensis (mucocutaneous leishmaniasis) and L. infantum (visceral leishmaniasis). For a selected derivative, the mode of action involved intracellular depletion of trypanothione. Our findings shed light on the molecular interaction of TryS with rationally designed inhibitors and disclose a new set of compounds with on-target activity against different Leishmania species.

URL del artículo en la web de la Revista: https://www.upo.es/revistas/index.php/IJERI/article/view/2899, Los cursos abiertos masivos online (MOOC) se han entendido como una evolución del aprendizaje en red y, desde su aparición en el 2008, numerosas universidades los han incorporado a su oferta académica. Si bien la propuesta es prometedora, los resultados obtenidos a partir de las experiencias de cursado han sido frecuentemente objetados. En algunos casos se carece de estándares que garanticen, en cierta medida, los niveles mínimos de calidad. Es por ello que actualmente la medición de los resultados de aprendizaje de los MOOC merece especial atención. El presente trabajo tiene como objetivo analizar comparativamente las principales plataformas MOOC disponibles bajo licencias abiertas, contribuyendo a la toma de decisiones de quienes pretenden desarrollar sus propios cursos masivos online, y proveer una escala de medición de la calidad de MOOC, a modo de pauta orientadora que refleje lo que se espera de este tipo de curso. El trabajo de investigación incluye (a) un análisis comparativo de las principales plataformas MOOC y (b) la construcción y validación de un instrumento de medición de la percepción de calidad de MOOC. A partir del estudio se arriba a las conclusiones que permitan brindar información pertinente a quienes manifiesten interés en la construcción de MOOC., Massive Open Online Courses (MOOC) had proliferated as an evolution of network learning and, since its inception in 2008, many universities and colleges have incorporated them to their academic offerings. Even though the proposal is promising enough, outcomes from actual experiences have been frequently objected. In some cases, there is a lack of standards that could guarantee minimum quality levels at least to a certain degree. Thus, measurement of MOOC's learning results deserve special consideration. The present work aims to analyze comparatively the main available MOOC open license platforms with the intent to contribute to the decision making process of prospective developers of their own massive open online courses, and to provide a measurement scale for MOOC quality, as a guide of what is expected from this kind of courses. This research includes (a) a comparative analysis of the main MOOC platforms, and (b) the construction and validation of a measurement instrument of the perceived quality of MOOC. This research findings are intended to give relevant information to anyone interested in creating and designing a MOOC., Universidad Pablo de Olavide

URL del artículo en la web de la Revista: https://www.upo.es/revistas/index.php/IJERI/article/view/2899 Los cursos abiertos masivos online (MOOC) se han entendido como una evolución del aprendizaje en red y, desde su aparición en el 2008, numerosas universidades los han incorporado a su oferta académica. Si bien la propuesta es prometedora, los resultados obtenidos a partir de las experiencias de cursado han sido frecuentemente objetados. En algunos casos se carece de estándares que garanticen, en cierta medida, los niveles mínimos de calidad. Es por ello que actualmente la medición de los resultados de aprendizaje de los MOOC merece especial atención. El presente trabajo tiene como objetivo analizar comparativamente las principales plataformas MOOC disponibles bajo licencias abiertas, contribuyendo a la toma de decisiones de quienes pretenden desarrollar sus propios cursos masivos online, y proveer una escala de medición de la calidad de MOOC, a modo de pauta orientadora que refleje lo que se espera de este tipo de curso. El trabajo de investigación incluye (a) un análisis comparativo de las principales plataformas MOOC y (b) la construcción y validación de un instrumento de medición de la percepción de calidad de MOOC. A partir del estudio se arriba a las conclusiones que permitan brindar información pertinente a quienes manifiesten interés en la construcción de MOOC. Massive Open Online Courses (MOOC) had proliferated as an evolution of network learning and, since its inception in 2008, many universities and colleges have incorporated them to their academic offerings. Even though the proposal is promising enough, outcomes from actual experiences have been frequently objected. In some cases, there is a lack of standards that could guarantee minimum quality levels at least to a certain degree. Thus, measurement of MOOC's learning results deserve special consideration. The present work aims to analyze comparatively the main available MOOC open license platforms with the intent to contribute to the decision making process of prospective developers of their own massive open online courses, and to provide a measurement scale for MOOC quality, as a guide of what is expected from this kind of courses. This research includes (a) a comparative analysis of the main MOOC platforms, and (b) the construction and validation of a measurement instrument of the perceived quality of MOOC. This research findings are intended to give relevant information to anyone interested in creating and designing a MOOC. Universidad Pablo de Olavide

En la lucha por la vida, interesa al hombre conocer el poder de la muerte. La incidencia de la mortalidad tiene repercusiones en casi todos los ámbitos de la sociedad, incluyendo el Sistema Sanitario, el Sistema Educativo, el Ejército, los seguros de vida o el Sistema de Pensiones. El enfoque de este trabajo se centra en un estudio integral de la mortalidad constituido por cuatro elementos: la medición, el análisis, el modelo de proyección y su validación. El capítulo 2 revisa los principios de la medición de la incidencia de la mortalidad. Se presenta el diagrama de Lexis y la tabla de mortalidad como herramientas fundamentales para la medición de la incidencia de la mortalidad. A lo largo de la Historia, los investigadores se han preocupado por establecer una metodología de contabilidad integrada en un marco sistemático y completo que facilite la comparación temporal y geográfica de la mortalidad. En los apartados 2.3, 2.4 y 2.5 se realiza una revisión histórica que describe la evolución de la medición de la mortalidad que culmina con el protocolo metodológico del Human Mortality Database (HMD). En el apartado 2.6 se detalla el actual protocolo metodológico utilizado en España y en el apartado 2.7 se incluyen las conclusiones y se proponen alternativas metodológicas para mejorar la medición de la incidencia de la mortalidad en España. Además se aborda el tema de cuál debería ser el tamaño mínimo de una población para que la estimación de la incidencia de la mortalidad sea consistente. El capítulo 3 utiliza la metodología del INE (2009) para elaborar las tablas de mortalidad de España desde 1981 hasta 2008 y sus provincias desde 1991 hasta 2008, obteniendo 1.480.064 datos sobre la incidencia de la mortalidad. El apartado 3.2 incluye un análisis descriptivo de la mortalidad en España, a lo largo del tiempo y por edad, completo, exhaustivo y detallado. El análisis de la mortalidad provincial se trata en el apartado 3.3. La primera parte de este epígrafe se centra en el riesgo de muerte, presentando distintos gráficos explicativos sobre la elevada fluctuación de las series temporales así como destacando la correlación de la fluctuación con el tamaño de la variable. Se completa con un conjunto de mapas en los que se puede apreciar la distribución geográfica del riesgo de muerte. A continuación sigue un análisis descriptivo de la esperanza de vida provincial, en el apartado 3.3.2, con gráficos de las series y mapas en los que se muestra la distribución geográfica de la esperanza de vida. La comparación entre los dos indicadores de la intensidad de la mortalidad permite apreciar la mayor estabilidad temporal y la contigüidad geográfica de la esperanza de vida. En el apartado 3.4, aprovechando la mayor estabilidad de la esperanza de vida, se aborda una clasificación de las provincias. Se utiliza un análisis de componentes principales con dos enfoques: Año por año, que se aborda en el apartado 3.4.1, y un segundo enfoque con un particular énfasis en el análisis combinado que resume la evolución de las provincias a lo largo del tiempo en un mismo plano. Un dendrograma de clasificación completa la discriminación provincial. El resultado del capítulo es una interesante clasificación de las provincias en España atendiendo a su mortalidad. De acuerdo con el análisis descriptivo realizado, el capítulo 4 propone dos novedosos modelos para la proyección de la mortalidad provincial. Los modelos se basan en una metodología relacional y, además de una estimación puntual, proporcionan una estimación por intervalos que sirve como medida de la bondad de la predicción. En el apartado 4.4 se especifica el modelo para el riesgo de muerte que resuelve el problema de la inclusión del cero en el soporte de la variable con un modelo probabilístico mixto. En el apartado 4.5 se especifica un modelo para la proyección de la esperanza de vida provincial con resultados altamente satisfactorios. El capítulo 5 se ocupa de evaluar el modelo de proyección propuesto para la esperanza de vida provincial. En el apartado 5.2 se presentan y analizan los resultados de las tablas de mortalidad observadas en los años 2009 a 2011. En el apartado 5.3 se valida el modelo de proyección propuesto frente a los datos observados y en el apartado 5.4 se comparan sus resultados con las proyecciones de mortalidad a corto plazo que elabora el INE (2008). El capítulo 6 reúne la difusión de las investigaciones previas hasta la fecha, así como las conclusiones y resultados de esta Tesis y las líneas abiertas de investigación que se proponen para continuar en el futuro junto con los investigadores que estén interesados. Como conclusión, esta Tesis ha demostrado la importancia de la dimensión geográfica en la incidencia de la mortalidad. Se han propuesto dos novedosos modelos para la proyección de la mortalidad provincial. Un modelo para el riesgo de muerte que salva el problema del aumento de la frecuencia observada de ceros y otro modelo que proporciona, además de una estimación puntual, una estimación por intervalos eficaz, eficiente y útil. Ambos modelos se pueden aplicar a cualquier subpoblación incluida en una población de referencia con la única condición de que la forma de medir la incidencia de la mortalidad sea la misma.

Material complementario: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fviro.2021.756559/full#supplementary-material Bovine leukemia virus (BLV) is an oncogenic deltaretrovirus that infects cattle worldwide. In Uruguay, it is estimated that more than 70% of dairy cattle are infected, causing serious economic losses due to decreased milk production, increased calving interval, and livestock losses due to lymphosarcoma. Several attempts to develop vaccine candidates that activate protective immune responses against BLV were performed, but up to date, there is no vaccine that ensures efficient protection and/or decreased viral transmission. The development and application of new vaccines that effectively control BLV infection represent amajor challenge for countries with a high prevalence of infection. In this study, we generated two Drosophila melanogaster S2 stable cell lines capable of producing BLV virus-like particles (BLV-VLPs). One of them, BLV-VLP1, expressed both Gag and Env wild-type (Envwt) full-length proteins, whereas BLV-VLP2 contain Gag together with a mutant form of Env non-susceptible to proteolytic maturation by cellular furin type enzymes (EnvFm).We showed that Envwt is properly cleaved by cellular furin, whereas EnvFm is produced as a full-length gp72 precursor, which undergoes some partial cleavage. We observed that said mutation does not drastically affect its expression or its entry into the secretory pathway of S2 insect cells. In addition, it is expressed on the membrane and retains significant structural motifs when expressed in S2 insect cells. Morphology and size of purified BLV-VLPs were analyzed by transmission electron microscopy and dynamic light scattering, showing numerous non-aggregated and approximately spherical particles of variable diameter (70–200 nm) as previously reported for retroviral VLPs produced using different expression systems. Furthermore, we identified two N-glycosylation patterns rich in mannose in EnvFm protein displayed on VLP2. Our results suggest that the VLPs produced in Drosophila S2 cells could be a potential immunogen to be used in the development of BLV vaccines that might contribute, in conjunction with other control strategies, to reduce the transmission of the virus. CSIC I+D 2014 ANII: ALI_1_2016_2_129851; POS_NAC_2015_1_109471 PEDECIBA-FOCEM: COF 03/11 CAP: BFPD_2020_1#28143834