1. Deglycosylated bleomycin has the antitumor activity of bleomycin without pulmonary toxicity
- Author
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Carmen Garrido, Nathalie Decologne, Françoise Goirand, Jean-François Hernandez, Guillaume Wettstein, Cindy Racoeur, Philippe Bonniaud, Philippe Camus, Abderraouf Kenani, Guillaume Beltramo, Olivier Burgy, Ali Bettaieb, Pierre Simon Bellaye, Protéines de choc thermique : mort cellulaire, différenciation cellulaire et propriétés tumorigéniques (U866, Cancer, équipe 3), Lipides - Nutrition - Cancer (U866) (LNC), Université de Bourgogne (UB)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Ecole Nationale Supérieure de Biologie Appliquée à la Nutrition et à l'Alimentation de Dijon (ENSBANA)-Université de Bourgogne (UB)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Ecole Nationale Supérieure de Biologie Appliquée à la Nutrition et à l'Alimentation de Dijon (ENSBANA), Université de Bourgogne (UB)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Ecole Nationale Supérieure de Biologie Appliquée à la Nutrition et à l'Alimentation de Dijon (ENSBANA), Laboratoire d'Excellence : Lipoprotéines et Santé : prévention et Traitement des maladies Inflammatoires et du Cancer (LabEx LipSTIC), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Montpellier 2 - Sciences et Techniques (UM2)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-École pratique des hautes études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy (CHRU Nancy)-Université de Bourgogne (UB)-Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon)-Centre Régional de Lutte contre le cancer Georges-François Leclerc [Dijon] (UNICANCER/CRLCC-CGFL), UNICANCER-UNICANCER-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Fédération Francophone de la Cancérologie Digestive, FFCD-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Etablissement français du sang [Bourgogne-Franche-Comté] (EFS [Bourgogne-Franche-Comté])-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Besançon (CHRU Besançon)-Université de Franche-Comté (UFC), Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC)-Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC)-Université de Montpellier (UM), UFR des Sciences de Santé (Université de Bourgogne), Université de Bourgogne (UB), Laboratoire d'Immunologie et Immunothérapie des Cancers (LIIC), Université de Bourgogne (UB)-École pratique des hautes études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL), Laboratoire de Pharmacologie-Toxicologie [CHU de Dijon], Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon), Service des maladies respiratoires [CHU de Dijon], Biochem Lab, Mol Mech & Dis Res Unit, Université de Monastir - University of Monastir (UM), École pratique des hautes études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL), Centre Régional de Lutte contre le cancer Georges-François Leclerc [Dijon] (UNICANCER/CRLCC-CGFL), UNICANCER, Ce travail a reçu le soutien de l'Union européenne, 7th Framework Programme, HEALTH-F2-2007-202224 European IPF Network, le fonds européen de développement économique et régional, l'Agence Nationale de la Recherche (11-BSV-011-01 meso-IPF, ANR-11-LABX-0021-01-LipSTIC LabEx), La Ligue Régionale Grand Est Contre le Cancer, Le Conseil Régional de Bourgogne, l'Institut National du Cancer (INCa), et le Fonds de Dotation 'Recherche en Santé Respiratoire.' G.W., O.B., et P.S.B. sont soutenus par le Fonds de dotation 'Recherche en Santé Respiratoire' et la société de Pneumologie de Langue Française. O.B. est soutenu par La Ligue Nationale Contre le Cancer. L'équipe C. G. a le 'label d'excellence' de La Ligue Nationale Contre le Cancer et L'Association pour la 'Recherche sur le Cancer' et fait partie du LabEx LipSTIC et GR-Ex., ANR-11-LABX-0021,Lipstic,Lipoprotéines et santé : prévention et traitement des maladies inflammatoires non vasculaires et du(2011), ANR-11-BSV1-0011,meso-IPF,Cellules mésothéliales et fibrose pulmonaire idiopathique(2011), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy (CHRU Nancy)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Besançon (CHRU Besançon)-Université de Bourgogne (UB)-Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon)-Centre Régional de Lutte contre le cancer Georges-François Leclerc [Dijon] (UNICANCER/CRLCC-CGFL), UNICANCER-UNICANCER-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Fédération Francophone de la Cancérologie Digestive, FFCD-Université de Montpellier (UM)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Etablissement français du sang [Bourgogne-Franche-Comté] (EFS [Bourgogne-Franche-Comté])-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Franche-Comté (UFC), Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC)-Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université de Bourgogne (UB), Institut des Biomolécules Max Mousseron [Pôle Chimie Balard] (IBMM), Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Montpellier (ENSCM)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Université de Montpellier (UM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), ANR-11-LABX-0021,Lipstic,Lipoprotéines et santé : prévention et traitement des maladies inflammatoires non vasculaires et du cancer(2011), Lipides - Nutrition - Cancer (U866) ( LNC ), Université de Bourgogne ( UB ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Ecole Nationale Supérieure de Biologie Appliquée à la Nutrition et à l'Alimentation de Dijon ( ENSBANA ) -Université de Bourgogne ( UB ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Ecole Nationale Supérieure de Biologie Appliquée à la Nutrition et à l'Alimentation de Dijon ( ENSBANA ), Université de Bourgogne ( UB ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Ecole Nationale Supérieure de Biologie Appliquée à la Nutrition et à l'Alimentation de Dijon ( ENSBANA ), Laboratoire d'Excellence : Lipoprotéines et Santé : prévention et Traitement des maladies Inflammatoires et du Cancer ( LabEx LipSTIC ), Institut National de la Recherche Agronomique ( INRA ) -Université Montpellier 2 - Sciences et Techniques ( UM2 ) -Université Paris-Sud - Paris 11 ( UP11 ) -École pratique des hautes études ( EPHE ) -Institut Gustave Roussy ( IGR ) -Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy ( CHRU Nancy ) -Université de Bourgogne ( UB ) -Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand ( CHU Dijon ) -Centre Régional de Lutte contre le cancer - Centre Georges-François Leclerc ( CRLCC - CGFL ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Fédération Francophone de la Cancérologie Digestive, FFCD-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Etablissement français du sang [Bourgogne-France-Comté] ( EFS [Bourgogne-France-Comté] ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Centre Hospitalier Régional Universitaire [Besançon] ( CHRU Besançon ) -Université de Franche-Comté ( UFC ), Université de Bourgogne ( UB ), Laboratoire d'Immunologie et Immunothérapie des Cancers ( LIIC ), Université de Bourgogne ( UB ) -École pratique des hautes études ( EPHE ), Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand ( CHU Dijon ), Centre de Morphologie Mathématique ( CMM ), MINES ParisTech - École nationale supérieure des mines de Paris-PSL Research University ( PSL ), Université de Monastir ( UM ), École pratique des hautes études ( EPHE ), Centre Régional de Lutte contre le cancer - Centre Georges-François Leclerc ( CRLCC - CGFL ), ANR : Labex,LipSTIC,ANR-11-LABX-0021-01-LipSTIC, ANR-11-BSV1-0011,meso-IPF,Cellules mésothéliales et fibrose pulmonaire idiopathique ( 2011 ), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Montpellier 2 - Sciences et Techniques (UM2)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-École pratique des hautes études (EPHE)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy (CHRU Nancy)-Université de Bourgogne (UB)-Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon)-Centre Régional de Lutte contre le cancer - Centre Georges-François Leclerc (CRLCC - CGFL)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Fédération Francophone de la Cancérologie Digestive, FFCD-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Etablissement français du sang [Bourgogne-France-Comté] (EFS [Bourgogne-France-Comté])-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Besançon] (CHRU Besançon)-Université de Franche-Comté (UFC)-Université de Montpellier (UM), École pratique des hautes études (EPHE)-Université de Bourgogne (UB), Centre de Morphologie Mathématique (CMM), MINES ParisTech - École nationale supérieure des mines de Paris-PSL Research University (PSL), Centre Régional de Lutte contre le cancer - Centre Georges-François Leclerc (CRLCC - CGFL), and ANR: 11-LABX-0021,Lipstic,Lipoprotéines et santé : prévention et traitement des maladies inflammatoires non vasculaires et du(2011)
- Subjects
0301 basic medicine ,Pulmonary toxicity ,Pulmonary Fibrosis ,Apoptosis ,Inflammasome ,Acetylcysteine ,chemistry.chemical_compound ,Laryngeal carcinoma-cells ,Pulmonary fibrosis ,Disease ,Lung ,Melanoma ,Caspase 1 ,General Medicine ,Lung injury ,3. Good health ,medicine.anatomical_structure ,Cytokines ,medicine.drug ,congenital, hereditary, and neonatal diseases and abnormalities ,Activation ,Antineoplastic Agents ,[SDV.BC]Life Sciences [q-bio]/Cellular Biology ,Biology ,Bleomycin ,Alveolar cells ,03 medical and health sciences ,Cell Line, Tumor ,medicine ,Animals ,Humans ,Inflammation ,[ SDV.BC ] Life Sciences [q-bio]/Cellular Biology ,urogenital system ,nutritional and metabolic diseases ,Growth-factor-beta ,medicine.disease ,Caspase ,Fibrosis ,Enzyme Activation ,Mice, Inbred C57BL ,030104 developmental biology ,chemistry ,Immunology ,Cancer research ,Reactive Oxygen Species - Abstract
International audience; Bleomycin (BLM) is a potent anticancer drug used to treat different malignancies, mainly lymphomas, germ cell tumors, and melanomas. Unfortunately, BLM has major, dose-dependent, pulmonary toxicity that affects 20% of treated individuals. The most severe form of BLM-induced pulmonary toxicity is lung fibrosis. Deglyco-BLM is a molecule derived from BLM in which the sugar residue D-mannosyl-L-glucose disaccharide has been deleted. The objective of this study was to assess the anticancer activity and lung toxicity of deglyco-BLM. We compared the antitumor activity and pulmonary toxicity of intraperitoneally administrated deglyco-BLM and BLM in three rodent models. Pulmonary toxicity was examined in depth after intratracheal administration of both chemotherapeutic agents. The effect of both drugs was further studied in epithelial alveolar cells in vitro. We demonstrated in rodent cancer models, including a human Hodgkin's lymphoma xenograft and a syngeneic melanoma model, that intraperitoneal deglyco-BLM is as effective as BLM in inducing tumor regression. Whereas the antitumor effect of BLM was accompanied by a loss of body weight and the development of pulmonary toxicity, deglyco-BLM did not affect body weight and did not engender lung injury. Both molecules induced lung epithelial cell apoptosis after intratracheal administration, but deglyco-BLM lost the ability to induce caspase-1 activation and the production of ROS (reactive oxygen species), transforming growth factor-beta 1, and other profibrotic and inflammatory cytokines in the lungs of mice and in vitro. Deglyco-BLM should be considered for clinical testing as a less toxic alternative to BLM in cancer therapy.
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- 2016
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