1. New rare genetic variants of LMF1 gene identified in severe hypertriglyceridemia
- Author
-
VALERO, RENE, Vergès, Bruno, DANCER, Marine, Di Filippo, Mathilde, Marmontel, Oriane, Piombo Rivarola, Maria Del Carmen, Peretti, Noël, CAUSSY, Cyrielle, Krempf, Michel, Verges, Bruno, Mahl, Murielle, Marcais, Christophe, Moulin, Philippe, CHARRIERE, Sybil, Service d'endocrinologie, diabète, maladies métaboliques [Hôpital de la Conception - APHM], Aix Marseille Université (AMU), Lipides - Nutrition - Cancer (U866) (LNC), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Bourgogne (UB)-Ecole Nationale Supérieure de Biologie Appliquée à la Nutrition et à l'Alimentation de Dijon (ENSBANA)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement, Cardiovasculaire, métabolisme, diabétologie et nutrition (CarMeN), Hospices Civils de Lyon (HCL)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National des Sciences Appliquées de Lyon (INSA Lyon), Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Groupement hospitalier lyon Est (Hospices Civils de Lyon), Hospices Civils de Lyon (HCL), Hôpital de la Conception [CHU - APHM] (LA CONCEPTION), Centre Hospitalier Lyon Sud [CHU - HCL] (CHLS), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM), Service d'Endocrinologie, Diabétologie et Maladies Métaboliques (CHU de Dijon), Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon), Université de Bourgogne (UB)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Ecole Nationale Supérieure de Biologie Appliquée à la Nutrition et à l'Alimentation de Dijon (ENSBANA), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées de Lyon (INSA Lyon), Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hospices Civils de Lyon (HCL), Hôpital de la Conception [CHU - APHM] (LA CONCEPTION ), Centre de Recherche en Nutrition Humaine Rhône-Alpes (CRNH-RH), Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Jean Monnet [Saint-Étienne] (UJM)-CHU Saint-Etienne-Hospices Civils de Lyon (HCL)-CHU Grenoble-Université Joseph Fourier - Grenoble 1 (UJF), Centre de Biologie pour la Gestion des Populations (UMR CBGP), Centre de Coopération Internationale en Recherche Agronomique pour le Développement (Cirad)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Centre international d'études supérieures en sciences agronomiques (Montpellier SupAgro)-Université de Montpellier (UM)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD [France-Sud])-Institut national d’études supérieures agronomiques de Montpellier (Montpellier SupAgro), Nutriments Lipidiques et Prévention des Maladies Métaboliques, Université de la Méditerranée - Aix-Marseille 2-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Service d'endocrinologie, nutrition et maladies métaboliques [Hôpital Nord - APHM], Hôpital Nord [CHU - APHM]-Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille (APHM), Service de pédiatrie et néonatalogie (CH Roanne), Centre Hospitalier de Roanne, Hôpital Femme Mère Enfant [CHU - HCL] (HFME), Service d'Endocrinologie [Nantes], Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Institut du thorax, Université de Nantes (UN)-IFR26-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Physiologie des Adaptations Nutritionnelles, Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Lipides - Nutrition - Cancer [Dijon - U1231] (LNC), Université de Bourgogne (UB)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Lyon-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Institut national d'enseignement supérieur pour l'agriculture, l'alimentation et l'environnement (Institut Agro)-Institut national d'enseignement supérieur pour l'agriculture, l'alimentation et l'environnement (Institut Agro), Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille (APHM)- Hôpital Nord [CHU - APHM], Physiopathologie des Adaptations Nutritionnelles (PhAN), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université de Nantes (UN), Université de Bourgogne (UB)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement, Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Hospices Civils de Lyon (HCL)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), and Groupement Hospitalier Lyon-Est (GHE)
- Subjects
Adult ,Male ,0301 basic medicine ,Heterozygote ,Lipolysis ,Endocrinology, Diabetes and Metabolism ,030204 cardiovascular system & hematology ,Compound heterozygosity ,Polymorphism, Single Nucleotide ,Triglyceride ,Cohort Studies ,03 medical and health sciences ,0302 clinical medicine ,Genetic ,Internal Medicine ,Humans ,Medicine ,Gene ,Hypertriglyceridemia ,[SDV.GEN]Life Sciences [q-bio]/Genetics ,Lipoprotein lipase ,Chylomicronemia syndrome ,Nutrition and Dietetics ,business.industry ,Homozygote ,GPIHBP1 ,Membrane Proteins ,Heterozygote advantage ,[SDV.MHEP.EM]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Endocrinology and metabolism ,Phenotype ,Molecular biology ,3. Good health ,HEK293 Cells ,030104 developmental biology ,Dyslipidemia ,Female ,lipids (amino acids, peptides, and proteins) ,Hepatic lipase ,Apolipoprotein C2 ,Cardiology and Cardiovascular Medicine ,business - Abstract
IF 3.58 (2017); International audience; BACKGROUND:The LMF1 (lipase maturation factor 1) gene encodes a protein involved in lipoprotein lipase and hepatic lipase maturation. Homozygous mutations in LMF1 leading to severe hypertriglyceridemia (SHTG) are rare in the literature. A few additional rare LMF1 variants have been described with poor functional studies.OBJECTIVE:The aim of this study was to assess the frequency of LMF1 variants in a cohort of 385 patients with SHTG, without homozygous or compound heterozygous deleterious mutations identified in lipoprotein lipase (LPL), apolipoprotein A5 (APOA5), apolipoprotein C2 (APOC2), glycosylphosphatidylinositol-anchored high-density lipoprotein binding protein 1 (GPIHBP1) genes, and to determine their functionality.METHODS:LMF1 coding variants were screened using denaturing high-performance liquid chromatography followed by direct sequencing. In silico studies of LMF1 variants were performed, followed by in vitro functional studies using human embryonic kidney 293T (HEK-293T) cells cotransfected with vectors encoding human LPL and LMF1 cDNA. LPL activity was measured in cell culture medium after heparin addition using human VLDL-TG as substrate.RESULTS:Nineteen nonsynonymous coding LMF1 variants were identified in 65 patients; 10 variants were newly described in SHTG. In vitro, p.Gly172Arg, p.Arg354Trp, p.Arg364Gln, and p.Arg537Trp LMF1 variants decreased LPL activity, and the p.Trp464Ter variant completely abolished LPL activity. We identified a young girl heterozygote for the p.Trp464Ter variant and a homozygote carrier of the p.Gly172Arg variant with a near 50% decreased LPL activity in vitro and in vivo.CONCLUSION:The study confirms the rarity of LMF1 variants in a large cohort of patients with SHTG. LMF1 variants are likely to be involved in multifactorial hyperchylomicronemia. Partial LMF1 defects could be associated with intermittent phenotype as described for p.Gly172Arg homozygous and p.Trp464Ter heterozygous carriers.
- Published
- 2018