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Vascular endothelial dysfunction, the hallmark of early atherosclerosis, results from an impairment of the synthesis and/or bioavailability of nitric oxide (NO), the precursor of which is arginine. Endothelial dysfunction is also known to be induced transiently by a high-fat meal. In subject with cardiometabolic risk factors, oral arginine supplementation has a beneficial effect on NO-related physiological functions. However, no data relates the availability of arginine to the synthesis of NO in normal or cardiometabolic risk condition. In addition, few studies only have investigated the effect of arginine supplementation in a nutritional context (low dose and slow release) in subjects with cardiometabolic risk factors. This work aims to evaluate the effect of a nutritional arginine supplementation, on the arginine metabolism and endothelial function in healthy subjects with cardiometabolic risk factors. In a first clinical study, we have compared the bioavailability of oral arginine and its utilization for NO synthesis, as a function of the presence of cardiometabolic risk factors, and as a function of the form of release (immediate release, IR, as free arginine, or sustained release, SR, which mimics the slow release of dietary arginine). Then, in a second clinical study, we studied the effect of SR-arginine supplementation on fasting endothelial function and its postprandial alteration in healthy subjects with cardiometabolic factors. A further aim was to investigate whether this effect may vary according to the baseline arginine status of subjects. This thesis work has demonstrated a higher utilization of oral arginine for NO synthesis in subjects with cardiometabolic risk factors, and a higher utilization with the SR form, particularly in these subjects at risk. As to the second study, it showed that the SRarginine supplementation effects largely varied with baseline fasting arginine concentration of subjects with cardiometabolic risk factors. In subjects with a relatively lower baseline arginine concentration, SR-arginine attenuated the decrease in postprandial endothelial function and led to a significantly higher endothelial function at the end of the postprandial period.; La dysfonction endothéliale vasculaire, processus majeur initiant l’athérosclérose, est étroitement liée à l’altération de la synthèse et/ou biodisponibilité du monoxyde d’azote (NO), dont l’arginine est le précurseur. Elle apparait aussi dès la phase postprandiale après un repas gras et sucré. Chez des sujets avec des facteurs de risque cardiométabolique, une supplémentation orale en arginine a un effet bénéfique sur des fonctions associées au NO. Aucune donnée ne permet cependant de lier la mise à disposition de l’arginine et la synthèse de NO, en situation normale ou de risque cardiométabolique. De plus, peu d’études ont étudié l’effet d’une supplémentation en arginine, dans un contexte nutritionnel (faible dose et libération lente) chez des sujets avec des facteurs de risque cardiométabolique. Ce travail vise donc à évaluer l’effet d’une supplémentation nutritionnelle en arginine, sur le métabolisme de l’arginine et la fonction endothéliale (FE), chez des sujets sains présentant des facteurs de risque cardiométabolique. Dans une première étude clinique, nous avons ainsi comparé la biodisponibilité de l’arginine ingérée et son utilisation pour la synthèse de NO, selon la présence de facteurs de risque cardiométabolique, et selon qu’elle était consommée sous une forme à libération immédiate (LI) ou sous une forme à libération prolongée (LP), mimant la mise à disposition naturelle de l’arginine alimentaire. Puis, dans une deuxième étude clinique, nous avons étudié l’effet de la supplémentation en arginine LP sur la FE à jeun et sur son altération postprandiale, chez des sujets sains présentant des facteurs de risque cardiométabolique; et si cet effet pourrait varier selon leur argininémie basale. Ce travail de thèse a ainsi mis en évidence une utilisation de l’arginine ingérée plus élevée pour la synthèse de NO chez les sujets avec des facteurs de risque cardiométabolique, et plus élevée avec la forme LP qu’avec la forme LI, en particulier chez ces sujets à risque. La deuxième étude, quant à elle, a révélé que les effets de la supplémentation en arginine-LP variaient selon l’argininémie basale des sujets présentant des facteurs de risque cardiométabolique. Chez les sujets avec une argininémie basale relativement plus faible, l’arginine-LP a atténué la diminution postprandiale de la FE et a conduit à une FE significativement meilleure à la fin de la période postprandiale.

International audience; Introduction et but de l'étude: La supplémentation orale en arginine a un effet bénéfique sur des fonctions associées au monoxyde d'azote (NO) chez des sujets avec des facteurs de risque cardiovasculaires. Cet effet semble dépendre de la dose et de l'augmentation de l'arginine plasmatique qui en résulte, mais aussi de la situation physiopathologique. Aucune donnée ne permet cependant de lier la mise à disposition de l'arginine et la synthèse de NO, en situation normale ou de risque cardiométabolique. L'objectif de cette étude était de comparer la biodisponibilité de l'arginine ingérée et son utilisation pour la synthèse de NO (1) selon qu'elle est consommée sous une forme à libération immédiate (LI) ou sous une forme à libération prolongée (LP) mimant la mise à disposition naturellement lente de l'arginine alimentaire, et (2) selon la présence de facteurs de risque du syndrome métabolique. Matériel et méthodes: Dans une étude avec répartition au hasard, selon un protocole croisé, nous avons comparé la biodisponibilité et l'utilisation pour la synthèse de NO d'arginine LP et LI (1,5g, 3 fois par jour) consommée pendant une semaine chez 15 sujets sains témoins et 12 sujets sains présentant un « tour de taille hypertriglycéridémique » (TTH). Nous avons pour cela utilisé de l'arginine marquée ([ 15 N 2-(guanido)]-arginine) et des dosages isotopiques plasmatiques et urinaires pour suivre l'apparition de l'arginine ingérée dans la circulation systémique et sa conversion spécifique en NO. Résultats et Analyse statistique: Au niveau cinétique, comme attendu, les augmentations des concentrations plasmatiques en arginine ingérée, en arginine totale et en ornithine totale étaient moins brutales et plus étalées après arginine-LP que LI. Au bilan, concernant les aires sous courbe (AUCs) plasmatiques sur 24h, l'AUC de l'arginine ingérée était moins importante après la supplémentation en arginine-LP que LI, tandis que les AUCs de l'arginine et ornithine totales étaient peu variables selon la forme (LP ou LI) et la durée (premier ou dernier jour) de la supplémentation. Par ailleurs, l'utilisation de l'arginine ingérée pour la synthèse de NO était plus élevée chez les sujets TTH que chez les témoins, et elle était plus élevée avec la forme LP qu'avec la forme LI, en particulier chez les sujets TTH (Ps