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Le bassin hydrographique Loire-Bretagne, qui couvre 28 % du territoire hexagonal, s’étend sur 34 départements du nord-ouest de la France (13 millions d’habitants). Ce bassin est caractérisé par un équipement rural récent, avec une forte proportion de réseaux en polychlorure de vinyle (PVC) posés entre 1970 et 1990. L’instruction DGS E4/2012/366 du 18 octobre 2012 a conduit à la réalisation de nombreuses campagnes de prélèvements diligentés par les agences régionales de santé (ARS) sur ce bassin très concerné par le risque de contamination par le chlorure de vinyle monomère (CVM). Un nombre croissant de dépassements de la valeur limite de 0,5 μg/L a été mesuré sur les antennes des réseaux en PVC posées avant 1980. Face à cette problématique, l’Agence de l’eau Loire-Bretagne (AELB) a décidé d’accompagner les collectivités rurales impactées, en finançant le remplacement des canalisations concernées par les dépassements, dans le cadre de ses dixième (2013-2018) et onzième (2019-2024) programmes d’interventions. Une doctrine d’intervention a été définie avec les ARS de manière à réaliser des études préalables homogènes et à optimiser le linéaire de conduites à remplacer. L’agence de l’eau dresse un bilan des opérations mises en œuvre sur le bassin, opérations pour l’instant les plus nombreuses menées en France, du fait du contexte exposé et de l’avancement des investigations réalisées par les ARS du bassin. L’évolution chronologique et géographique et la typicité (secteurs concernés, linéaire, diamètres et coût moyen des tronçons renouvelés) des demandes d’aides reçues par l’agence de l’eau de 2012 à 2019 sont présentées. Au regard de l’étude, il est souhaitable que chaque collectivité mène une étude patrimoniale et des prélèvements suffisamment exhaustifs.

Following the CodeBreak 100 study, since 2021 sotorasib has been available in France, with authorization for early access in treatment of non-small cell lung cancer with a KRAS G12C mutation. Our retrospective observational study was designed to determine the efficacy and safety of sotorasib under real-life conditions in patients treated at the Tours CHRU. Our study of 15 patients showed sotorasib to be effective in 47% of cases, with overall survival of 4 months and median progression-free survival of 5.5 months for responders. Tumor control was achieved in 7/8 (87%) of patients with PS of 0 or 1 and in 1/7 (14%) of patients with a PS of 2 or greater. Grade 3 acute hepatitis occurred in 3/15 patients (20%). While sotorasib is an interesting therapeutic option, with efficacy that seems better in patients in good general condition, it entails a possible risk of drug-induced hepatitis, which remains to be specified in dedicated studies.

BACKGROUND: Concurrent chemotherapy and thoracic radiotherapy followed by prophylactic cranial irradiation (PCI) is the standard treatment in limited-disease small-cell lung cancer (LD-SCLC), with 5-year overall survival (OS) of only 25% to 33%. PATIENTS AND METHODS: STIMULI is a 1:1 randomised phase II trial aiming to demonstrate superiority of consolidation combination immunotherapy versus observation after chemo-radiotherapy plus PCI (protocol amendment-1). Consolidation immunotherapy consisted of four cycles of nivolumab [1 mg/kg, every three weeks (Q3W)] plus ipilimumab (3 mg/kg, Q3W), followed by nivolumab monotherapy (240 mg, Q2W) for up to 12 months. Patient recruitment closed prematurely due to slow accrual and the statistical analyses plan was updated to address progression-free survival (PFS) as the only primary endpoint. RESULTS: Of the 222 patients enrolled, 153 were randomised (78: experimental; 75: observation). Among the randomised patients, median age was 62 years, 60% males, 34%/65% current/former smokers, 31%/66% performance status (PS) 0/1. Up to 25 May 2020 (median follow-up 22.4 months), 40 PFS events were observed in the experimental arm, with median PFS 10.7 months [95% confidence interval (CI) 7.0-not estimable (NE)] versus 42 events and median 14.5 months (8.2-NE) in the observation, hazard ratio (HR)= 1.02 (0.66-1.58), two-sided P= 0.93. With updated follow-up (03 June 2021; median: 35 months), median OS was not reached in the experimental arm, while it was 32.1 months (26.1-NE) in observation, with HR= 0.95 (0.59-1.52), P= 0.82. In the experimental arm, median time-to-treatment-discontinuation was only 1.7 months. CTCAE v4 grade =3 adverse events were experienced by 62% of patients in the experimental and 25% in the observation arm, with 4 and 1 fatal, respectively. CONCLUSIONS: The STIMULI trial did not meet its primary endpoint of improving PFS with nivolumab-ipilimumab consolidation after chemo-radiotherapy in LD-SCLC. A short period on active treatment related to toxicity and treatment discontinuation likely affected the efficacy results.

Epithelioid hemangioendothelioma (EHE) is a rare vascular tumor that develops in various organs. Primary pleural epithelioid hemangioendothelioma is an exceptional occurrence, with only forty cases reported in the literature. On account of its rarity, pleural EHE is difficult to diagnose. Differential diagnoses such as malignant pleural mesothelioma or lung carcinoma are often initially suspected.We herein describe the case of a 52-year-old man presenting with a primary pleural epithelioid hemangioendothelioma revealed by thoracic pain and having evolved for three months. Having reviewed the literature, we consider the clinical presentation and diagnosis modalities of this rare tumor.After an initial diagnosis of lung carcinoma, an ultrasound-guided biopsy was performed, confirming the diagnosis of pleural EHE in our patient. Ours is the first case of pleural EHE to be diagnosed with ultrasound-guided echography. Presentation of pleural EHE is often clinically and radiologically nonspecific. Most diagnoses are obtained by thoracoscopy, which allows for targeted biopsies and evacuation of pleural effusion.The diagnostic process for this rare tumor must be rigorous. Ultrasound-guided biopsy may be considered, provided that the lesions are accessible.

International audience; CRISPR-Cas9 technology is a very efficient functional analysis tool and has been developed in several insects to edit their genome through injection of eggs with guideRNAs targeting coding sequences of genes of interest. However, its implementation in aphids is more challenging. Aphids are major pests of crops worldwide thatalternate during their life cycle between clonality and sexual reproduction. The production of eggs after mating of sexual individuals is a single yearly event and isnecessarily triggered by a photoperiod decrease. Fertilized eggs then experience an obligate 3-month diapause period before hatching as new clonal colonies. Takinginto consideration these particularities, we developed in the pea aphid Acyrthosiphon pisum a step-by-step protocol of targeted mutagenesis based on the microinjectionwithin fertilized eggs of CRISPR-Cas9 components designed for the editing of a cuticular protein gene (stylin-01). This protocol includes the following steps:i) the photoperiod-triggered induction of sexual morphs (2 months), ii) the mating and egg collection step (2 weeks), iii) egg microinjection and melanization, iv) the3-month obligate diapause, v) the hatching of new lineages from injected eggs (2 weeks) and vi) the maintenance of stable lineages (2 weeks). Overall, this 7-monthlong procedure was applied to three different crosses in order to estimate the impact of the choice of the genetic combination on egg production dynamics by femalesas well as hatching rates after diapause. Mutation rates within eggs before diapause were estimated at 70–80%. The hatching rate of injected eggs following diapauseranged from 1 to 11% depending on the cross and finally a total of 17 stable lineages were obtained and maintained clonally. Out of these, 6 lineages were mutated atthe defined sgRNAs target sites within stylin-01 coding sequence, either at the two alleles (2 lineages) or at one allele (4 lineages). The final germline transmission rateof the mutations was thus around 35%. Our protocol of an efficient targeted mutagenesis opens the avenue for functional studies through genome editing in aphids.

Introduction Certaines mutations de l’epidermal growth factor (EGFR) sont connues pour conferer une sensibilite aux inhibiteurs de tyrosines kinases (TKI). Cependant en parallele de l’amelioration des techniques de biologie moleculaires de plus en plus de mutations rares sont decrites pour lesquelles l’efficacite des TKI reste incertaine. Methodes Nous decrivons le cas d’un patient avec un adenocarcinome pulmonaire de stade IV porteur d’une duplication p.Lys 739_Ile744dup (c.2214_2231dup), une insertion sur l’exon 19 du gene de l’EGFR presentant une reponse significative et specifique a l’erlotinib avec un recul de plus de 36 mois. Celle-ci a ete retrouvee 5 ans apres le diagnostic grâce aux nouvelles techniques de sequencage haut debit, le NGS. Resultats Les donnees concernant les mutations rares sont heterogenes et leur reponse aux TKI semblent inferieurs a celles observees pour les mutations classiques. Dans la litterature 30 cas presentant des insertions de l’exon 19 sont decrits. Nous retrouvons un taux de reponse aux TKI de 60,9 % (14/23), un taux de controle de 91,3 % (21/23), une mediane de SSP de 10,4 mois (5–18 mois) et une mediane de survie globale calculee a partir de 7 patients etait de 24 mois (11–32 mois). Ces donnees semblent comparables aux reponses observees pour les mutations classiques et superieurs aux autres mutations « rares ». Conclusion Les insertions de l’exon 19 de l’EGFR, un sous-groupe des mutations rares, semblent conferer une sensibilite aux TKI comparables a celle des mutations classiques. Toutefois les effectifs decrits restent tres limites et une discussion au cas par cas en reunion de concertation de biologie moleculaire reste necessaire.

Introduction Les immunotherapies ciblant le PD-1 ou PD-L1 sont associees a divers effets indesirables immunologiques (endocrinopathies, hepatites, pneumonies interstitielles). En revanche, les toxicites coronariennes sont rarement rapportees et peu comprises. Nous decrivons le cas d’une patiente ayant presente un syndrome coronarien aigu en cours de traitement par nivolumab pour un adenocarcinome pulmonaire. Trois cas de toxicites coronariennes issus de la litterature ou des registres de pharmacovigilance sont rapportes ainsi que les mecanismes physiopathologiques envisageables. Methodes Nous avons interroge les bases de donnees PubMed, de pharmacovigilance francaise et de l’OMS. Resultats Nous rapportons le cas d’une patiente de 60 ans, fumeuse active a 30 paquets-annees, en 2e ligne de traitement par nivolumab pour un adenocarcinome pulmonaire classe T4N3M1b, sans addiction oncogenique. Elle a presente, durant la 2e administration de nivolumab, une douleur thoracique, avec sus-decalage ST anterieur et elevation du taux de troponine. La coronarographie, realisee trois heures apres l’arret de la douleur, ne retrouvait pas de stenose significative. L’IRM myocardique, realise trois jours apres l’episode, montrait un œdeme antero-septal. L’etiologie la plus probable etait donc un vasospasme coronaire dans le territoire de l’artere coronaire interventriculaire anterieure. Trois autres cas ont donc pu etre identifies dans les bases de donnees utilisees ( Tableau 1 ). Differents mecanismes pouvant expliquer des vasospasmes coronaires sous immunotherapie peuvent etre envisages comme une toxicite directe de l’inhibition de PD-1 sur les cellules cardiaques, un mecanisme d’hypersensibilite, une modification de l’environnement cytokinique ou encore une destabilisation de plaques coronaires non detectables en coronarographie. Conclusion Meme si les toxicites coronariennes des anti-PD-1 et anti-PD-L1 sont rares, il semble important d’alerter les cliniciens sur leur existence du fait de consequences potentiellement severes. La mise en place de recommandations quant a leur detection et prise en charge parait indispensable actuellement avec la multiplication des indications de ces traitements.

Introduction Les inhibiteurs de checkpoint immunitaire (ICI) ont permis une nette amelioration du pronostic dans le cancer bronchique non a petites cellules (CBNPC). Des donnees prealables ont montre que l’expression de PD-L1 et l’infiltrat immunitaire etaient eleves dans les carcinomes sarcomatoides (CS), un type histologique rare associe a un mauvais pronostic. Cette etude vise donc a evaluer de maniere retrospective l’efficacite des ICI dans le CS. Methodes Tous les patients consecutifs avec un diagnostic confirme (relecture centralisee) de CS de stades III/IV et ayant recu au moins une dose d’ICI entre 2011 et 2017 ont ete inclus. L’expression de PD-L1 etait positive lorsqu’elle etait superieure a 1 %. Resultats Quarante-deux centres ont participe, et 27 ont inclus 39 patients. Au diagnostic, les patients etaient principalement des hommes (81 %), fumeurs actifs (41 %) ou sevres (53,8 %), d’âge median 63,2 ans [36,8–84,6]. Le PS etait de 0–1 pour 71,8 % des patients. Une analyse moleculaire a ete realisee sur 16 tumeurs (48,8 %) : 38,7 % mutees KRAS, 7,7 % mutees MET exon 14 et 2,6 % mutees EGFR. La quasi-totalite des patients (94,9 %) ont recu une chimiotherapie a base de platine avant l’ICI, qui etait administre en 1e / 2e / ≥ 3e lignes dans respectivement 5,1 %/51,3 %/43,6 %. Les patients ont recu du nivolumab (87,2 %), pembrolizumab (7,7 %) ou atezolizumab (5,1 %) (duree mediane : 4,5 mois [0,5–24]). Le taux de reponse objective (TRO) etait de 38,5 %, le taux de controle de la maladie (TCM) de 61,6 % et le taux de progression de 30,8 %. La principale raison d’arret du traitement etait la progression (69,2 %), avec une mediane de survie sans progression (SSP) de 4,6 mois [0,3–24,1] et un taux de SSP a 1 an de 10,3 % (4 / 39). Cinq patients (12,8 %) sont decedes avant la 1e evaluation (mediane : 0,6 mois [0,26–1,51]). La survie mediane etait de 20 mois [1,7–61,7]. Dix-huit patients (46,1 %) ont recu un traitement apres l’ICI (chimiotherapie (n = 15) ou ITK (n = 3)) avec 55,5 % de progressions, 27,8 % de stabilisations et pas de reponse partielle. Le statut PD-L1 a ete evalue dans 18 tumeurs (46,1 %). Les TRO et TCM etaient respectivement de 53,3 % (8 / 15) et 66,7 % (10 / 15) chez les PD-L1 + , et 33,3 % (1 / 3) pour les 2 criteres chez les PD-L1− . Il n’y avait pas de differences en termes de reponse et de survie en fonction du statut KRAS. Conclusion Les patients atteints de CS pourraient donc beneficier d’un ICI. Nous collectons actuellement les echantillons tumoraux pour evaluer la correlation entre la reponse et le statut PD-L1.

Despite recent advances in targeted therapy of non-small cell lung cancer (NSCLC), many patients do not benefit from these therapies. Inhibition of PD1/PDL1 is an interesting therapeutic target which restores the immune system against tumor cells. PD1 is located on lymphocytes and PDL1 on the antigen presenting cells. PD1 and PDL1 are co-inhibition molecules and their interaction results in immune tolerance against tumor cells. Anti-PD1 and anti-PDL1 antibodies have been developed to restore immune system in solid cancer including NSCLC. In phase I, studies assessing nivolumab, an anti-PD1 antibody, objective responses were observed in 13 to 18% of NSCLC patients failing previous treatment. The data obtained with anti-PDL1 antibodies is similar with objective responses ranging from 6 to 22%. The encouraging results of phase I/II studies must be confirmed in ongoing phase III studies. Anti-PD1 and anti-PDL1 antibodies exposed to new adverse events including auto-immune diseases whose support is not codified. Questions about treatment duration and criteria evaluation are not resolved. These treatments pave the way for immunomodulation in NSCLC treatment.

Introduction Plusieurs recommandations proposent une surveillance reguliere clinique et scanographique thoracique apres chirurgie d’un CBNPC. En l’absence de donnees issues d’essais randomises publies, ces recommandations correspondent plutot a des avis d’experts. L’etude multicentrique IFCT-0302 a compare 2 programmes de surveillance apres exerese complete d’un CBNPC de stade clinique I, II et IIIA et T4 (plusieurs nodules dans le meme lobe) N0-2 (TNM 6e edition). Methodes Dans le groupe « minimal » (G1), la surveillance etait clinique et par radiographies thoraciques (RT). Dans le groupe « scanner » (G2), elle comportait le meme suivi clinico-radiographique mais egalement un scanner thoraco-abdominal et une fibroscopie bronchique (obligatoire uniquement en cas de tumeur nonadenocarcinomateuse). La surveillance etait semestrielle pendant 2 ans puis annuelle jusqu’a 5 ans. Des examens supplementaires n’etaient autorises qu’en cas de symptomes. Le critere de jugement principal etait la survie globale (SG). Resultats Entre janvier 2005 et novembre 2012, 1775 patients ont ete randomises (G1 : 888 ; G2 ; 887). Les caracteristiques des patients ne differaient pas entre les 2 groupes : hommes 76,3 %, âge median 63 ans (34–88), epidermoides ou grandes cellules 39,5 %, stades I 68,1 %, stades II 13,7 %, stades III 18,3 %, lobectomie ou bilobectomie 86,6 %, radiotherapie pre- et/ou postoperatoire 8,7 %, et chimiotherapie pre- et/ou postoperatoire 45 %. Le suivi median etait de 8,7 ans (IC95 % : 8,5–9). Il n’y avait pas de difference de SG (HR = 0,94 ; IC95 % : 0,81–1,08 ; p = 0,37). Les survies medianes et a 3 ans etaient respectivement de 8,2 ans (IC95 % : 7,4–9,6) et 77,3 % (IC95 % : 74,5 %–80,0 %), et 10,3 ans (IC95 % : 8,4–non-atteinte) et 76,1 % (IC95 % : 73,3 %–78,9 %), dans les groupes 1 et 2. Les taux de survie a 8 ans etaient respectivement de 51,7 % (IC95 % : 47,8 %–55,5 %) et 54,6 % (IC95 % : 50,9 %–58,3 %). Les survies sans recidive medianes et a 3 ans etaient respectivement non atteinte et 63,3 % dans le groupe 1, et de 4,9 ans et 60,2 % dans le groupe 2. Conclusion L’etude IFCT-0302 est la premiere large etude randomisee de surveillance des CBNPC operes. Les resultats montrent que le recours au scanner thoraco-abdominal systematique ne prolonge pas la survie apres une chirurgie de CBNPC. Cependant, un benefice de survie a long terme est possible chez les patients avec une surveillance par scanner thoraco-abdominal.

Introduction Les effets antitumoraux/anti-metastasiant des heparines sont documentes in vitro et dans des etudes animales. Les rares essais cliniques dedies rapportent des resultats contradictoires, mais dans des populations heterogenes (divers primitifs) et chez des patients en majorite metastatiques ou porteurs de tumeurs localement avancees. Des analyses de sous-groupes suggerent que l’effet antitumoral des heparines pourrait etre limite aux stades precoces, mais aucun essai specifique n’a ete realise. L’essai de phase III Tinzaparine In Lung Tumors (TILT) a ete construit pour evaluer l’effet de la tinzaparine sur la survie des cancers bronchiques non a petites cellules (CBNPC) localises. Methodes Apres resection complete d’un CBNPC de stade I, II ou IIIA, et moins de 8 semaines apres la chirurgie, les patients inclus recevaient, apres tirage au sort, le traitement de reference seul ou avec tinzaparine 100 UI/kg/j pendant 12 semaines. Le critere principal d’evaluation etait la survie globale. Tous les evenements cliniques etaient adjudiques par un comite independant en aveugle du bras de traitement. Resultats Entre aout 2007 et juin 2013, 549 patients inclus dans 35 centres francais ont ete randomises dans le bras tinzaparine ( n = 269) ou controle ( n = 280) ; 359 patients (65,4 %) avaient un stade I, et 220 (40,1 %) ont recu une chimiotherapie adjuvante. Le suivi median etait de 5,7 ans. La survie globale n’etait pas significativement differente entre les deux bras (hazard ratio [HR] = 1,24 ; IC95 % : 0,92–1,68 ; p = 0,17), de meme que l’incidence cumulee des recidives (SHR = 0,94 ; IC :0,68–1,30 ; p = 0,70) ( Figure 1 ). Dans une analyse de sous-groupe planifiee, la survie globale des patients ayant recu une chimiotherapie adjuvante etait inferieure dans le bras tinzaparine (HR = 1,78 ; IC : 1,13–2,81 ; p = 0,013), mais il n’y avait pas de difference significative de l’incidence cumulee des recidives (SHR = 1,12 ; IC : 0,70–1,79 ; p = 0,24). Deux patients du groupe tinzaparine ont presente un saignement majeur pendant le traitement ( Figure 1 ). Conclusion En situation adjuvante apres resection complete d’un CBNPC localise, la tinzaparine a la dose de 100 UI/kg/j pendant 12 semaines n’a eu aucun impact detectable sur la survie globale et la survie sans recidive. Ces resultats pourraient mettre un terme a l’exploration clinique des effets antitumoraux des heparines (financements : PHRC nationaux AOM05185 et AOM12612 ; Leo Pharma France a fourni la tinzaparine et un soutien logistique complementaire. ClinicalTrials.gov identifier : NCT00475098 ).

Introduction Les TET sont rares avec une incidence de 0,13 a 0,32 par 100 000 personnes-annees. A ce jour, la plupart de nos connaissances sont derivees de series de cas ainsi que d’etudes retrospectives. Reseau tumeurs THYmiques et cancer (RYTHMIC) est un reseau national francais ne a l’initiative de l’institut national du cancer (INCa) afin de coordonner la prise en charge des TET par la discussion systematique en reunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) et de recueillir prospectivement les informations dans une base de donnees centralisee. Nous avons repertorie tous les nouveaux cas en 2016 afin de decrire l’incidence annuelle, les caracteristiques cliniques et la prise en charge initiale des TET. Methodes Nous avons recueilli prospectivement tous les patients avec un nouveau diagnostic de TET presentes en RCP entre janvier et decembre 2016. Les donnees epidemiologiques, cliniques, histopathologiques et chirurgicales furent enregistrees et centralisees dans la base de donnees. Nous avons calcule l’incidence en fonction des donnees demographiques de l’Institut national de la statistique et des etudes economiques (INSEE) au 1er janvier 2017. Resultats En 2016, 259 nouveaux cas ont ete repertories pour une incidence annuelle de 0,39 cas par 100 000 personnes. L’âge median au diagnostic etait de 63 ans [Q1–Q3 52–70] et 134 (52 %) etaient des hommes. Au moment du diagnostic de la TET, 26 patients (10 %) avaient un antecedent de cancer dont 8 seins, 7 melanomes, 5 prostates et 2 poumons. Au total, 55 patients (21 %) avaient une maladie auto-immune concomitante (40 myasthenie, 2 maladie de Basedow, 2 spondylite ankylosante et 2 thrombopenie auto-immune). La distribution histopathologique selon la classification de l’OMS etait en ordre de frequence ; 62 type AB (24 %), 60 type B2 (23 %), 45 carcinome thymique (17 %), 23 type B1 (9 %), 20 type A (8 %) et 17 type B3 (7 %). Les stades selon la classification Masaoka Koga avaient une distribution homogene ; 48 stade I (19 %), 33 stade IIa (13 %), 51 stade IIb (20 %), 49 stade III (19 %) et 37 stade IV (14 %). Conclusion Basee sur l’activite de RYTHMIC en 2016, l’incidence annuelle des TET est de 0,39 cas par 100 000 personnes. Bien que la declaration au reseau soit obligatoire, certaines TET ne sont toujours pas presentees et il est possible que l’on sous-estime encore l’incidence reelle. Malgre tout, l’incidence observee est superieure aux donnees de la litterature.

Introduction L’arrivee des inhibiteurs des checkpoints de l’immunite ciblant le PD1 (Programmed cell Death 1) bouleverse actuellement les algorithmes therapeutiques des cancers bronchiques non a petites cellules (CBNPC). Bien que d’efficacite reduite a compter de la 3e ligne de traitement, la chimiotherapie en monotherapie demeure le traitement de reference. La modulation du microenvironnement tumoral par l’exposition a un anti-PD1 pourrait modifier la sensibilite aux chimiotherapies usuelles, en potentialisant la part immunomediee de l’activite anti-tumorale de celles-ci. Nous posons l’hypothese d’un effet chimiosensibilisant de l’immunotherapie, lors de son administration prealable a la chimiotherapie. Nous avons etudie l’effet de l’immunotherapie par anti-PD1 sur la reponse a la chimiotherapie administree au decours, afin de confirmer les donnees recentes de la litterature et de definir les criteres predictifs de reponse dans le cadre du CBNPC. Methodes Notre etude retrospective, cas-temoins, a ete menee dans le service de pneumologie du CHRU de Tours d’octobre 2012 a novembre 2017. Cinquante patients « cas » presentant un CBNPC localement evolue ou metastatique, traites par un anti-PD1 administre en 2e ou en 3e lignes avant la reprise d’une chimiotherapie, etaient apparies en fonction de l’avancee dans le nombre de lignes therapeutiques, du sexe, de l’histologie, du statut tabagique et du performans status selon l’OMS, a 50 patients « temoins » d’une cohorte historique suivis pour un CBNPC traites exclusivement par chimiotherapie. Resultats La survie sans progression (SSP) apres reprise d’une chimiotherapie n’etait pas significativement differente, qu’elle soit immediatement precedee d’une immunotherapie ou d’une chimiotherapie (p = 0,15). L’analyse en sous-groupes selon la place de l’immunotherapie dans la sequence therapeutique montrait une SSP sous chimiotherapie post-immunotherapie significativement prolongee si l’anti-PD1 etait realise en 2e ligne (n = 25), compare aux temoins apparies (mediane de 4 mois versus 2,5 mois ; p = 0,03, OR 1,6 [1,026–2,74]). Il n’etait pas identifie de facteur predictif de survie. Conclusion L’exposition a un anti-PD1 semble ameliorer la reponse a la chimiotherapie lorsque l’immunotherapie qui la precede est realisee avant la 3e ligne, incitant a l’utilisation precoce anti-PD1 dans la prise en charge du CBNPC. Il s’agit de la 1re etude cas-temoins montrant une sensibilisation a la chimiotherapie par l’immunotherapie prealable.

Introduction L’immunotherapie anticancereuse est devenue un standard therapeutique en oncologie. Les inhibiteurs de points de controles immunitaires (ICI) sont generalement bien toleres, mais peuvent aussi generer des effets indesirables d’origine immunologique. Depuis les premiers essais, le risque de pathologie pulmonaire infiltrative diffuse (PPID) est identifie comme un evenement rare mais potentiellement mortel. Methodes Nous avons mene une etude retrospective pendant 5 mois dans des centres experimentes dans l’utilisation des ICI dans les essais cliniques ou en ATU. Nous rapportons les principales caracteristiques des PPID survenant chez des patients traites par ICI avec pour objectif la description clinique, l’analyse des patterns radiologiques (avec une double relecture par des radiologues et des pneumologues experimentes) et la description des strategies therapeutiques. Resultats Nous avons identifie 64 patients atteints de PPID, dont 48 cancers bronchiques non a petites cellules et 13 melanomes. Les patients avaient principalement recu un anti-PD1. La PPID etait diagnostiquee principalement chez des hommes tabagiques sevres ou actifs avec un âge moyen de 59 ans. Nous avons observe des PPID de grade 2/3 (n = 43, 67,2 %) mais aussi de grade 5 (n = 6, 9,4 %). Le delai median de survenue de la PPID apres l’introduction de l’immunotherapie etait de 2,2 mois [0,1 a 27,4]. La lesion la plus frequente etait le verre depoli (n = 54, 84,4 %), suivie de la condensation (n = 30, 46,9 %), des reticulations (n = 20, 31,2 %) et des bronchiectasies de traction dans (n = 13, 20,3 %) Les patterns les plus representes etaient la PO et la NSIP. Le lavage bronchoalveolaire (LBA), realise dans 53 % des cas montrait une alveolite lymphocytaire T. Les biopsies transbronchiques montraient une infiltration inflammatoire lymphocytaire. Le traitement comprenait des corticosteroides et/ou des antibiotiques. L’immunotherapie etait arretee dans 76,5 % et reintroduite pour 6,4 %. Conclusion Nos resultats montrent que les atteintes interstitielles pulmonaires liees aux ICI, surviennent generalement au cours des premiers mois de traitement sous differents patterns radiologiques. Devant l’absence de facteur de risque clairement identifie les oncologues doivent pouvoir diagnostiquer (a l’aide d’un TDM et du LBA) et traiter cet evenement indesirable. Une prise en charge precoce est generalement associee a une evolution favorable et necessite une collaboration entre pneumologues, radiologues et oncologues.

Resume Etat des connaissances Des arguments experimentaux et cliniques suggerent que les heparines de bas poids moleculaire (HBPM) pourraient augmenter la survie des patients atteints de cancer mais le niveau de preuve reste faible. Methodes Essai prospectif, multicentrique, randomise, ouvert, en groupes paralleles dont l’objectif principal est d’evaluer l’effet d’une HBPM sur la survie des patients atteints de cancer bronchique non a petites cellules (CBNPC) en situation adjuvante. Les malades atteints d’un CBNPC, de stade I, II ou IIIA (T3N1) sont inclus apres resection chirurgicale complete. Le groupe temoin recoit un traitement habituel : chimiotherapie postoperatoire quand elle est indiquee puis surveillance. Le groupe experimental recoit le traitement habituel et la tinzaparine administree une fois par jour, a la dose de 100 UI/kg, pendant 12 semaines. Les patients sont suivis trois a huit ans ; le critere principal de jugement est la mortalite quelle qu’en soit la cause. Pour demontrer un gain de survie de 10 % en valeur absolue dans le groupe experimental, un total de 550 patients sera necessaire. Resultats attendus Nous esperons demontrer qu’un traitement adjuvant par HBPM dans les CBNPC apporte un benefice en survie globale voisin de celui obtenu par la chimiotherapie.

Introduction Les inhibiteurs des check-points de l’immunite font aujourd’hui partie integrante du traitement des carcinomes bronchiques non a petites cellules (CBNPC). Alors que leurs effets indesirables dysimmunitaires sont connus, leurs complications infectieuses sont plus rarement decrites. Cas cliniques Nous rapportons les cas de trois patients suivis pour un CBNPC evolue exprimant le PD-L1 entre 0 et 75 %. Ces trois patients ont presente apres les 4e, 3e et 2e cycles de nivolumab des infections thoraciques graves caracterisees respectivement par un abces pulmonaire sans germe identifie developpe a distance de la tumeur, une pleuresie purulente droite a S. pneumoniae compliquee d’un choc septique et une recidive a 5 ans d’un abces etendu des parties molles a S. aureus meticilline-S en regard d’une cicatrice de lobectomie. En se basant sur les criteres de Naranjo, l’imputabilite du nivolumab dans la survenue de ces infections etait retenue comme possible dans un cas et probable dans les deux autres cas. L’evolution de l’infection etait toujours favorable apres suspension du nivolumab et traitement adapte mais precipitait probablement les patients vers une prise en charge palliative. Conclusion Par le blocage de l’interaction PD-1/PD-L1, l’anti-PD-1 pourrait exacerber l’immunite antibacterienne et participer a la gravite des infections observees. La banalisation des infections thoraciques au cours du CBNPC pourrait favoriser la sous-estimation de l’incrimination de l’immunotherapie dans leur survenue. La gravite et les consequences directes et indirectes de ces infections sur le pronostic des patients incitent a une declaration large de ces cas aux centres de pharmacovigilance.

IFCT study administering 7.5 mg/kg Bevacizumab plus chemotherapy after chemotherapy induction did not improve outcomes in extensive SCLC patients. Background This randomized phase II–III trial sought to evaluate the efficacy and safety of adding bevacizumab (Bev) following induction chemotherapy (CT) in extensive small-cell lung cancer (SCLC). Patients and methods Enrolled SCLC patients received two induction cycles of CT. Responders were randomly assigned 1:1 to receive four additional cycles of CT alone or CT plus Bev (7.5 mg/kg), followed by single-agent Bev until progression or unacceptable toxicity. The primary end point was the percentage of patients for whom disease remained controlled (still in response) at the fourth cycle. Results In total, 147 patients were enrolled. Partial response was observed in 103 patients, 74 of whom were eligible for Bev and randomly assigned to the CT alone group (n = 37) or the CT plus Bev group (n = 37). Response assessment at the end of the fourth cycle showed that disease control did not differ between the two groups (89.2% versus 91.9% of patients remaining responders in CT alone versus CT plus Bev, respectively; Fisher's exact test: P = 1.00). Progression-free survival (PFS) since randomization did not significantly differ, with a median PFS of 5.5 months [95% confidence interval (CI) 4.9% to 6.0%] versus 5.3 months (95% CI 4.8% to 5.8%) in the CT alone and CT plus Bev groups, respectively [hazard ratio (HR) for CT alone: 1.1; 95% CI 0.7% to 1.7%; unadjusted P = 0.82]. Grade ≥2 hypertension and grade ≥3 thrombotic events were observed in 40% and 11% of patients, respectively, in the CT plus Bev group. Serum vascular endothelial growth factor (VEGF) and soluble VEGF receptor titrations failed to identify predictive biomarkers. Conclusion Administering 7.5 mg/kg Bev after induction did not improve outcome in extensive SCLC patients.

Despite recent advances in targeted therapy of non-small cell lung cancer (NSCLC), many patients do not benefit from these therapies. Inhibition of PD1/PDL1 is an interesting therapeutic target which restores the immune system against tumor cells. PD1 is located on lymphocytes and PDL1 on the antigen presenting cells. PD1 and PDL1 are co-inhibition molecules and their interaction results in immune tolerance against tumor cells. Anti-PD1 and anti-PDL1 antibodies have been developed to restore immune system in solid cancer including NSCLC. In phase I, studies assessing nivolumab, an anti-PD1 antibody, objective responses were observed in 13 to 18% of NSCLC patients failing previous treatment. The data obtained with anti-PDL1 antibodies is similar with objective responses ranging from 6 to 22%. The encouraging results of phase I/II studies must be confirmed in ongoing phase III studies. Anti-PD1 and anti-PDL1 antibodies exposed to new adverse events including auto-immune diseases whose support is not codified. Questions about treatment duration and criteria evaluation are not resolved. These treatments pave the way for immunomodulation in NSCLC treatment.

Introduction La question du depistage precoce du cancer broncho-pulmonaire (CBP) constitue un enjeu de sante publique. Pour certains, l’emphyseme pulmonaire chez les patients BPCO pourrait etre un facteur de risque de la survenue de ces CBP. Notre objectif etait d’evaluer l’association entre emphyseme pulmonaire et CBP dans une population BPCO. Methodes Nous avons compare dans une etude retrospective cas-temoins dans le service de pneumologie du CHRU de Tours, 76 patients presentant un CBP et BPCO diagnostiques entre janvier 2013 et janvier 2014, avec 76 patients BPCO temoins sans CBP apparies sur l’âge, le sexe, le tabagisme (± 10 PA) et la gravite de la BPCO (stade GOLD). Chaque patient inclus devait avoir beneficie d’un scanner thoracique. L’emphyseme etait calcule de maniere automatisee par un logiciel de post-traitement en considerant un seuil de −950 unites Hounsfield (UI) et compare entre les deux groupes. Les caracteristiques cliniques (IMC, comorbidites, nombres d’exacerbation), biologiques (albumine, CRP), fonctionnelles (VEMS) et les traitements (de la BPCO et statines) etaient aussi compares entre les 2 groupes. Resultats Le taux d’emphyseme etait diminue de maniere significative dans le groupe BPCO-CBP par rapport au groupe BPCO seule : 6,88 % versus 12,41 % (p = 0,02). Cette difference n’etait pas retrouvee lorsque l’histologie du CBP etait un adenocarcinome. Par contre, elle etait retrouvee chez les BPCO-epidermoides par rapport a leurs apparies : 1,8 % versus 5,6 % (p = 0,01). Il existait une difference significative de prise en charge medicamenteuse de la BPCO entre les groupes, seulement 18 % des patients CPB + BPCO beneficiant d’un traitement contre 74 % dans le groupe BPCO seule (p = 0,001). Conclusion Dans notre etude, l’emphyseme pulmonaire ne semble pas etre un facteur favorisant l’apparition d’un CBP. La presence d’un emphyseme ne serait donc pas une caracteristique conduisant a la realisation d’un depistage du CBP chez un fumeur.

Experimental and clinical findings suggest that low molecular-weight heparins may improve overall survival in patients with cancer. The evidence is still limited and additional studies are needed to confirm these preliminary findings.Patients with completely resected stage I, II or IIIA (T3N1) histologically confirmed non-small-cell lung cancer will be included in a prospective, controlled, randomized, multicenter open trial. Patients in the control group will receive usual postoperative care including chemotherapy when indicated. Patients in the experimental group will receive tinzaparin given subcutaneously as a daily 100 IU/kg dose for 90 days along with usual postoperative care. Patients will be followed-up for three to eight years. Main end-point is the overall survival. Five hundred and fifty patients are needed to demonstrate a 10% absolute increase in survival in the experimental group.A 10% absolute increase in the survival rate is expected in the patients receiving tinzaparin.

Myocardial bridge is often considered to be a simple anatomical variation often observed during coronary angiography. The responsibility of this condition for myocardial ischaemia is however uncommon and the physiopathological mechanisms are not well understood. The authors report 6 cases of myocardial bridge associated with myocardial infarction of unstable angina. The main features of this condition are discussed with respect to a review of the literature. Patients are usually young and male; the left anterior descending artery is the most commonly affected vessel: factors triggering ischaemia are discussed: coronary spasm, tachycardia and thrombosis at the site of the myocardial bridge. The diagnosis can only be made by coronary angiography showing reduction of the systolic diameter of the artery which may be accentuated by certain pharmacological tests such as injection of glyceryl trinitrate as used in the series.

The article presents a cognitive approach for system design. This approach is developed at the STADE in collaboration with the LIASC. At the TrefilARBED industry, we treat a complex scheduling problem of wire drawing production. The aim of the industrial project is to design an automatic scheduling system. We use constraint logic programming (CLP) techniques to build this system (R.S. Bisdorff et al., 1995). These techniques have been already tested in complex industrial problems in previous projects at the CRP-CU (R.S. Bisdorff and S. Laurent, 1995). The design of this system is based on a cognitive study of a human agent's task. The use of cognitive artefacts raises several questions. How can we simplify the realistic model? Which aspect has to be treated with the help of a cognitive artefact? What level of detail is needed for each artefact? Who is able to define these artefacts?.

relations entre les variables ont ete evaluees avec le coefficient correlation de Pearson. Resultats.— La prevalence de la l’osteoporose est plus elevee chez les patientes BPCO (42% vs 17 %, p < 0,05). Les Z scores des patientes BPCO sont inferieurs a ceux des asthmatiques (p < 0,01). Chez les BPCO, l’indice de masse corporelle est correle positivement avec la DMO de la colonne lombaire (r = 0,52, p < 0,03) et l’ensemble du corps (r = 0,52, p < 0,01). Les autres variables biologiques ne sont pas correlees avec la DMO. Conclusion.— L’osteoporose doit faire partie integrante de la prise en charge de la BPCO chez la femme.

We report a case of acute hepatitis B after autologous stem cell transplantation (ASCT) in a patient with low-grade non-Hodgkin's lymphoma. At diagnosis of the hematological disease, the patient had the characteristic serology of a previous hepatitis B infection, being Ag HBs negative, hepatitis B virus core antibody positive (anti-HBC) and hepatitis B virus surface antibody weakly positive. He developed fatal hepatitis B after autologous stem cell transplantation, suggesting reactivation consequent to immunosuppression.

Two cases of chronic polychondritis atrophicans with very unusual manifestations are reported. In a 58-year old woman, clinical, electrical and echocardiographic pericarditis apparently was the first clinical manifestation of CPA confirmed by tracheolaryngeal disorders and immunological abnormalities. A 78-year old man with known CPA with marked inflammatory syndrome and anticollagen II antibodies developed severe L3–L4 spondylitis confirmed by radiography and CT. Both cases responded to corticosteroid therapy.