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Background: We carried out a case–control study in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) to evaluate the association between seven single nucleotide polymorphisms (SNPs) previously described to be linked to diabetic kidney disease (DKD) in type 1 diabetes mellitus (T1DM). Additionally, we evaluated gene and protein expression related to the polymorphism associated with DKD. Methods: The association study included 1098 T2DM patients (718 with DKD and 380 without DKD). Out of the 13 polymorphisms associated with DKD in a previous study with T1DM, seven were chosen for evaluation in this sample: rs1888747, rs9521445, rs39075, rs451041, rs1041466, rs1411766 and rs6492208. The expression study included 91 patients who underwent nephrectomy. Gene expression was assessed by RT-qPCR and protein expression in kidney samples was quantified by western blot and it localization by immunohistochemistry. Results: The C/C genotype of rs1888747 SNP was associated with protection for DKD (OR = 0.6, 95 % CI 0.3–0.9; P = 0.022). None of the other SNPs were associated with DKD. rs1888747 is located near FRMD3 gene. Therefore, FRMD3 gene and protein expression were evaluated in human kidney tissue according to rs1888747 genotypes. Gene and protein expression were similar in subjects homozygous for the C allele and in those carrying the G allele. Conclusions: Replication of the association between rs1888747 SNP and DKD in a different population suggests that this link is not the result of chance. rs1888747 SNP is located at the FRMD3 gene, which is expressed in human kidney. Therefore, this gene is a candidate gene for DKD. However, in this study, no rs1888747 genotype or specific allele effect on gene and/or protein expression of the FRMD3 gene was demonstrated.

A retrospective study was conducted from a review of the medical records of patients with early-stage, invasive breast cancer who underwent surgical treatment and sentinel node biopsy with a radiotracer from January 2008 to August 2012 at a single institution (221 patients included). The patients were grouped according to the time of 99mTc Dextran-500 injection, which was preoperatively (with lymphoscintigraphy) (81 patients) or intraoperatively (140 patients). The purpose of the report is to compare the results of sentinel node biopsy of early-stage breast cancer patients who were subjected to intraoperative 99mTc Dextran-500 injections with the patients who received preoperative injections. The following parameters were analyzed: clinical tumor staging, histological and pathological results, size and number of tumor foci, peritumoral vascular invasion, number of lymph nodes removed, size of lymph node metastasis and hormone receptor expression.There were no differences in sentinel lymph node localization whether 99mTc Dextran-500 was injected preoperatively or intraoperatively.

Background Over the past ten years laparoscopy has become an increasingly common approach for the surgical removal of early stage ovarian tumours. There remains uncertainty about the value of this intervention. This review has been undertaken to assess the available evidence of the benefits and harms of laparoscopic surgery for the management of early stage ovarian cancer compared to laparotomy. Objectives To evaluate the benefits and harms of laparoscopy in the surgical treatment of FIGO stage I ovarian cancer (stages Ia, Ib and Ic) when compared with laparotomy. Search methods Trials were identified by searching the Cochrane Gynaecological Cancer Group Trials Register, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL),TheCochrane Library Issue 2, 2007,MEDLINE (January 1990 toNovember 2007), EMBASE (1990 toNovember 2007), LILACS (1990 toNovember 2007), BIOLOGICALABSTRACTS (1990 toNovember 2007) andCancerlit (1990 toNovember 2007). We also searched our own publication archives, based on prospective handsearching of relevant journals from November 2007. Reference lists of identified studies, gynaecological cancer handbooks and conference abstract were also scanned. Selection criteria Studies including patients with histologically proven stage I ovarian cancer according to the International Federation of Gynaecology and Obstetrics (FIGO). Studies comparing laparoscopic surgery with laparotomy for early stage ovarian cancer were only available from1990. It was anticipated that a very small number of randomised controlled trials (RCTs) were conducted studying themanagement of early stage ovarian cancer. Therefore, non-randomised comparative studies, cohort studies and case-controls studies, but not studies with historical controls, were also considered. Data collection and analysis Data extraction was performed independently by five review authors (LRM, DDR, MIR, MCB and MIE) who assessed study quality and quality of extracted data. Extracted data included trial characteristics, characteristics of the study participants, interventions and outcomes. The quality of non RCTs was assessed using appropriate quality evaluations tools from the Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) and from the Newcastle-Ottawa tool for observational studies (NOS). Main results No RCTs were identified. Three observational studies were identified. Authors’ conclusions This review has found no evidence to help quantify the value of laparoscopy for the management of early stage ovarian cancer as routine clinical practice.

INTRODUÇÃO: O adenocarcinoma de esôfago apresenta aumento de frequência nas últimas décadas, particularmente em países desenvolvidos. O esôfago de Barrett é reconhecido como a principal lesão precursora e o estudo da sequência metaplasia-displasia-adenocarcinoma mostra a ocorrência de alterações genéticas desde suas fases mais incipientes. As alterações no p16INK4a são relatadas como frequentes no esôfago de Barrett e no carcinoma de esôfago. OBJETIVO: Verificar a prevalência da expressão imunoistoquímica da proteína p16INK4a em exames anatomopatológicos de pacientes com adenocarcinoma de esôfago. MÉTODO: A população do estudo foi constituída de 37 pacientes com adenocarcinoma de esôfago. A expressão da proteína p16 foi detectada por meio de análise imunoistoquímica, com anticorpo primário p16INK4aAb-7, clone 16P07, NeoMarkers e avaliada de acordo com o Sistema de Escore de Imunorreatividade (Immunoreactive scoring system - IRS) modificado. RESULTADOS: No grupo houve predominância de pacientes do sexo masculino (86,5%) e a maioria dos casos correspondia a estádios avançados (III e IV = 67,5%). Em 12 casos (32,4%) foi identificada expressão imunoistoquímica da proteína p16INK4a. Não foi observada relação significativa entre a perda da expressão da proteína p16INK4a e o grau de diferenciação histológica (p=0,81) nem com o estadiamento da doença (p=0,485). CONCLUSÃO: Ocorre perda da expressão imunoistoquímica da proteína p16INK4a, corroborando as informações de que a inativação do gene p16 é um evento frequente e que pode exercer papel importante na carcinogênese do adenocarcinoma de esôfago. BACKGROUND: The esophageal adenocarcinoma shows an increasing frequence in the last decades, specially in the developed countries. The Barrett´s esophagus is accepted as the major premalignant lesion and the metaplasia-dysplasia-adenocarcinoma sequence presents a lot of genetic changes since its early events. The alterations in p16INK4a are frequent in Barrett´s esophagus and esophageal carcinoma. AIM: To verify the prevalence of the immunohistochemical expression of the p16INK4a protein in patients with esophageal adenocarcinoma. METHODS: The study population consisted of 37 patients with resected esophageal adenocarcinoma. The p16INK4a protein expression was determined by immunohistochemistry using primary antibody p16INK4aAb-7, clone 16P07 NeoMarkers and assessed according to the Immunoreactive scoring system (IRS). RESULTS: Of 37 analyzed patients, the most were male (86,5%) and the advanced disease was predominant (stages III and IV = 67,5%). In 12 (32,4%) the immunohistochemistry was positive for p16INK4a.There was no significative relation between the protein expression and the degrees of histological differentiation of the biopsies and surgical especimens (p=0,81) neither with the staging (p=0,485). CONCLUSION: The lost of the immunohistochemical expression of the p16INK4a protein in this study suggests that p16 is enroled in the carcinogenesis of the adenocarcinoma of esophagus.

Objetivo: Desenvolver, experimentalmente, malácia e estenose traqueal para testar novos modelos de órteses traqueais. Métodos: Ressecamos três anéis cartilaginosos da traqueia cervical de cães no grupo A (n=5) e seis anéis no grupo B (n=4) para produzir malácia. Logo após, a mucosa da região com malácia recebeu aplicações de uma solução de hidróxido de sódio (NaOH) a 23%, e os animais eram acompanhados com exames broncoscópicos para observar o desenvolvimento de estreitamento da luz da via aérea. Quando a estenose era de mais de 50% da luz, ou havia sinais mínimos de insuficiência ventilatória, os animais eram sacrificados. O segmento de via aérea estreitada foi então coletado para análise histológica e era calculada a área de luz residual do segmento traqueal com estenose e malácia. Resultados: Na análise histológica, foi constatada fibrose na submucosa e adventícia, associada a granulomas na mucosa. A luz residual média dos segmentos com estenose foi de 9% e 12% nos grupos A e B, respectivamente, (p>0,05). Conclusão: A combinação da ressecção de anéis cartilaginosos e da aplicação de NaOH 23% na mucosa respiratória promoveu uma estenose traqueal intensa, porém esteve associada à perda de animais. Novos estudos são necessários para verificar se o emprego isolado de uma das técnicas seria mais seguro e eficaz para desenvolver estenose traqueal. Objective: To experimentally develop tracheal stenosis and malacia to test new models of tracheal stents. Methods: We resected three cartilaginous rings from the cervical trachea of dogs in group A (n = 5) and six rings in group B (n = 4) to produce malacia. The mucosa of the region with malacia then received applications of a solution of sodium hydroxide (NaOH) at 23%, and the animals were accompanied with bronchoscopic examinations to observe the development of luminal narrowing of the airway. When the stenosis was of more than 50% or there were minimal signs of ventilatory failure, the animals were sacrificed. The segment of narrowed airway was then collected for histological analysis and calculation of the area of residual lumen in the tracheal segment with stenosis and malacia. Results: In histological analysis, fibrosis was found in the submucosa and adventitia, associated with granulomas in the mucosa. The average residual lumen of the segments with stenosis was 9% and 12% in groups A and B, respectively (p> 0.05). Conclusion: The combination of resection of the cartilaginous rings and the application of 23% NaOH in the respiratory mucosa promoted severe tracheal stenosis, but was associated with loss of animals. Further studies are needed to verify that the isolated use of one of the techniques would be safer and more effective to develop tracheal stenosis.

OBJECTIVES: To correlate the expression of p53 protein and VEGF with the prognosis of patients submitted to curative resection to treat esophageal adenocarcinoma. METHODS: Forty-six patients with esophageal adenocarcinoma, submitted to curative resection, were studied. The expressions of p53 protein and VEGF were assessed by immunohistochemistry in 52.2% and 47.8% of tumors, respectively. RESULTS: P53 protein and VEGF expressions coincided in 26% of the cases, and no correlation between these expressions was observed. None of the clinicopathological factors showed a significant correlation with p53 protein or VEGF expressions. There was no significant association between p53 protein and VEGF expressions and long-term survival. CONCLUSION: The expression of p53 protein and VEGF did not correlate with prognosis in esophageal adenocarcinoma patients submitted to curative resection. OBJETIVO: Correlacionar a expressão do p53 e VEGF com o prognóstico de pacientes submetidos à operação curativa para tratar adenocarcinoma do esôfago. MÉTODO: Foram estudados 46 pacientes com adenocarcinoma de esôfago, submetidos à ressecções curativas. As expressões do p53 e VEGF foram assessadas por imunoistoquímica em 52.2% e 47.8% dos tumors, respectivamente . RESULTADOS: As expressões de ambos coincidiram em 26% dos casos sem correlação entre elas. Os fatores clinicopatológicos estudados não mostraram correlação significante. Não houve associação significante entre as expresses do p53 e VEGF na sobrevida a longo prazo. CONCLUSÃO: As expressões do p53 e VEGF não se correlacionaram com o prognóstico do adenocarcinoma do esôfago nos pacientes operados com ressecções curativas.

O transplante renal alcançou expressivos e crescentes índices de sucesso desde sua implantação, constituindo atualmente uma terapia substitutiva de larga escala. É cada vez mais freqüente o encontro de biópsias de enxerto renal na rotina dos laboratórios de patologia, cujos achados são os mais variados. Este artigo resulta da experiência dos membros do Clube do Rim (da Sociedade Brasileira de Patologia) e apresenta um panorama geral da patologia do transplante renal, enfatizando a atual classificação de Banff, com suas principais categorias e entidades de diagnóstico problemático. Renal transplant has reached remarkable and growing rates of success since its introduction; nowadays it is a widely used replacement therapy. Renal allograft biopsies are increasingly more frequent in the routine of pathology laboratories, whose histological findings are varied. This paper results from the expertise of the members of the Kidney Club of Sociedade Brasileira de Patologia, and presents a general overview of renal allograft pathology, focusing on the current Banff classification, its main categories and cases of difficult diagnosis.

Racional - A alta incidência de câncer esofagiano no norte do Irã foi associada ao consumo de ópio e exposição às nitrosaminas. A dietilnitrosamina possui potencial estabelecido de produzir câncer experimental em esôfago e fígado. Objetivo - Avaliar por histopatologia o efeito da administração oral de morfina e de dietilnitrosamina na carcinogênese esofágica e hepática em ratos. Métodos - Durante 23 semanas, 176 ratos ingeriram diferentes soluções, sendo divididos em grupos: Morf: morfina; Den: dietilnitrosamina; Den+morf: dietilnitrosamina e morfina numa mesma solução; Den/morf: dietilnitrosamina e morfina em diferentes soluções e dias. Resultados - Morf não promoveu neoplasias. Encontraram-se maiores incidências neoplásicas: a) no esôfago, Den em relação à Den/morf e Den+morf (71,1%, 55,8% e 50,0%); b) no fígado, Den e Den/morf em relação à Den+morf (73,8%, 81,4% e 40,9%); c) maior incidência de neoplasia hepática do que esofágica em Den/morf (81,4% e 55,8%). Diferentes doses de dietilnitrosamina foram ingeridas entre os grupos Den, Den/morf e Den+morf, respectivamente 2,9, 2,8 e 2,3 mg/kg/dia. Conclusões - A morfina não promoveu a carcinogênese esofágica e pode ter estimulado o metabolismo hepático de primeira passagem do carcinógeno. Background - The high incidence of esophageal cancer in the north of Iran has been associated to the consumption of opium and exposure to nitrosamines. Diethylnitrosamine has an established potential of producing experimental cancer in the esophagus and liver. Aim - To evaluate by histopathology the effect of oral administration of morphine and diethylnitrosamine during 23 weeks on the hepatic and esophageal carcinogenesis on 176 rats. Methods - We divided the rats into the following groups: Morph: morphine; Den: diethylnitrosamine; Den+morph: Den and morphine in the same solution; Den/morph: Den and morphine in different solutions and days. Results - Morphine did not promote neoplasias. The highest neoplastic incidents were found: a) in the esophagus, Den in relation to Den/morph and Den+morph (71.1%, 55.8%, and 50.0%); b) in the liver, Den and Den/morph in relation to Den+morph (73.8%, 81.4%, and 40.9%); c) higher incident of hepatic neoplasia than esophageal in Den/morph (81.4% and 55.8%). Different doses of diethylnitrosamine were ingested among the groups Den, Den/morph, and Den+morph, respectively 2.9, 2.8, and 2.3 mg/kg/day. Conclusions - These results show that the morphine did not promote esophageal carcinogenesis and may have stimulated the hepatic metabolism of the first pass of the carcinogen.

Background: ATP is an important signalling molecule in the peripheral and central nervous system. Both glioma growth and tumor resection induces cell death, thus liberating nucleotides to the extracellular medium. Nucleotides are hydrolyzed very slowly by gliomas when compared with astrocytes and induce neuronal cell death and glioma proliferation. The objective of the present study was to test the involvement of extracellular ATP in glioblastoma growth in a rat glioma model. Methods: To deplete the extracellular ATP, the enzyme apyrase was tested on the treatment of gliomas implanted in the rats CNS. One million glioma C6 cells in 3 microliters of DMEM/FCS were injected in the right striata of male Wistar rats, 250–270 g. After 20 days, the rats were decapitated and the brain sectioning and stained with hematoxylin and eosine. We performed immunohistochemical experiments with Ki67, CD31 and VEGF. Total RNA was isolated from cultured glioma C6 cells and the cDNA was analyzed by Real Time-PCR with primers for the NTPDase family. Results: C6 glioma cells effectively have a low expression of all NTPDases investigated, in comparison with normal astrocytes. The implanted glioma co-injected with apyrase had a significant reduction in the tumor size (p < 0.05) when compared with the rats injected only with gliomas or with gliomas plus inactivated apyrase. According to the pathological analysis, the malignant gliomas induced by C6 injection and co-injected with apyrase presented a significant reduction in the mitotic index and other histological characteristics that indicate a less invasive/proliferative tumor. Reduction of proliferation induced by apyrase co-injection was confirmed by counting the percentage of Ki67 positive glioma cell nuclei. According to counts with CD31, vessel density and neoformation was higher in the C6 group 20 days after implantation. Confirming this observation, rats treated with apyrase presented less VEGF staining in comparison to the control group. Conclusion: These results indicate that the participation of extracellular ATP and the ecto-nucleotidases may be associated with the development of this type of brain tumor in an in vivo glioma model.

O objetivo deste estudo foi avaliar qual a freqüência dos túbulos seminíferos nos diferentes estádios do ciclo espermatogênico em touros de duas raças sintéticas, sendo 12 Braford e 8 Brangus-Ibagé, classificados em aptos (grupo A) e inaptos (grupo B) à reprodução, de acordo com o exame andrológico. Os estádios avaliados foram representativos das fases proliferativa (estádio I), meiótica (estádio II) e de maturação (estádio III) da espermatogênese. Os touros Braford apresentaram freqüências diferentes entre os grupos A e B nos estádios II e III. Os touros Brangus-Ibagé apresentaram diferenças entre os grupos apenas para o estádio II. Os resultados indicam que nas fases iniciais do ciclo espermatogênico (estádio I), os touros de raças sintéticas, classificados quanto à qualidade seminal, apresentam gametogênese semelhante. Nas fases em que ocorrem as divisões meióticas (estádio II) e a maturação das espermátides (estádio III), manifestam-se as alterações na espermatogênese que respondem pela classificação diferencial dos touros. O uso do presente agrupamento de estádios do ciclo espermatogênico proporciona uma prática maneira de avaliar a cinética do epitélio germinativo em touros aptos e inaptos à reprodução. This study investigates the frequency of different stages of spermatogenic cycle in synthetic bulls, being 12 from Braford and 8 from Brangus-Ibagé breed with normal and altered semen quality, classified as sound (Group A) and unsound (Group B) animals by andrological examination.The staging criteria includes the proliferative (stage I), meiotic (stage II) and the maturation (stage III) periods of the spermatogenesis. The Braford bulls present different frequencies between groups within stages II and III. Among Brangus-Ibagé bulls there are different frequencies between groups just for stage II. The results indicate that spermatogenesis progress adequately in the stage I on synthetic bulls with different semen quality. During the period in which meiotic divisions (stage II) and spermatid maturation (stage III) occur there are disturbs in the spermatogenesis of the unsound bulls. The present proposition to cluster the stages of the spermatogenic cycle, forgives a practical method to evaluate the dynamic of germinative epithelium in bulls with different breeding soundness classification.

Introdução e objetivos: O diagnóstico da idade fetal humana é usualmente estimado com base em medidas de tamanho e peso do feto. No entanto, esta estimativa não é totalmente acurada, e muitas vezes é necessário combinar outros dados para determinar a idade fetal. A análise do desenvolvimento embriológico normal do rim pode auxiliar nesta determinação. A histologia deste processo, apesar de bem descrita, apresenta uma documentação fotográfica escassa. Pretende-se preencher esta lacuna fornecendo a histologistas e patologistas, especialmente aos inexperientes, informações sobre o desenvolvimento renal no período pré-natal através de microfotografias. O objetivo do presente estudo foi conceder maior acurácia ao diagnóstico da idade fetal humana através da classificação proposta e da documentação apresentada. Material e métodos: Necropsias de fetos humanos de 6 a 40 semanas de gestação foram estudadas através de microscopia óptica. O tecido renal foi analisado segundo a ocorrência de glomérulos e túbulos rudimentares, em diferenciação e maduros; distribuição espacial dos glomérulos no parênquima; presença de tecido nefrogênico; e diferenciação corticomedular. Foram analisados no mínimo cinco exames diferentes para cada semana de desenvolvimento, perfazendo um total de 204 exames. As características foram quantificadas e o processo documentado através de microfotografias. Resultados e considerações finais: O desenvolvimento fetal do rim humano foi dividido em oito estágios com base nas características histológicas e a quantificação realizada. Os estágios foram documentados através de microfotografias. A neoformação de néfrons ocorreu até a 34ª semana. A partir da 35ª semana, os túbulos e glomérulos continuam a amadurecer, não ocorrendo, no entanto, a formação de novos néfrons. A classificação proposta pretende conceder maior acurácia ao diagnóstico da idade fetal humana. Background and aims: The diagnosis of human fetal age is usually estimated based on the measurement of crown-rump length or crown-heel length and the weight of the fetus. However, this estimate is not totally accurate and sometimes is necessary to combine other data to determine the fetal age. An analysis of the normal embryological development of the kidney may assist in this determination. The histology of this process, although well described, lacks photographic documentation. We intend to fill this gap by providing histologists and pathologists, especially inexperienced ones, with information about the staging of the renal development through microphotography. The objective of the present study was to achieve greater accuracy for the diagnosis of human fetal age through the proposed classification and the photographic documentation presented. Material and methods: Normal embryological development of the human kidney was studied by light microscopy. The fetal period from 6 to 40 weeks of gestation was observed according the stage of maturity of glomeruli and tubules; localization of glomeruli, occurrence of nephrogenic tissue and cortico-medullary differentiation. At least 5 different exams were observed from each week of development. Two hundred four exams were analyzed in the whole study. The histological characteristics were quantified and the process was documented by microphotography. Results and final considerations: The fetal development of the kidney was divided into 8 stages, which was documented through microphotography. Nephron structural formation occurred until the 34th week of prenatal development. From the 35th week on, tubules and glomeruli continued to mature without the formation of new nephrons. The proposed classification intends to improve the accuracy of the fetal age diagnosis.

Racional — A doença hepática alcoólica é enfermidade grave e freqüente e o seu diagnóstico nem sempre é fácil. Objetivo — Avaliar a contribuição de depósitos de imunoglobulina A (IgA) nos sinusóides hepáticos para o diagnóstico da hepatopatia alcoólica. Casuística e Método — Foi estudada a presença de imunoglobulina A por imunofluorescência direta em 59 pacientes submetidos a punção biopsia hepática, indicada por alterações clínicas ou laboratoriais sugestivas de hepatopatia crônica. Resultados — Constatou-se deposição significativa de imunoglobulina A hepática em alcoolistas, em comparação com os não-alcoolistas, com sensibilidade de 76% (IC95%: 54,5-89,8) e especificidade de 73,5% (IC95%: 55,3-86,5). Em indivíduos que apresentavam só o álcool como agente etiológico da hepatopatia, comparados com o grupo de portadores dos vírus B e C, os resultados foram ainda mais significativos, com sensibilidade de 85,7% (IC95%: 56,2-97,5) e especificidade de 89,5% (IC95%: 65,5%-98,2%). Conclusão — A deposição de imunoglobulina A nos sinusóides hepáticos apresenta sensibilidade e especificidade para o diagnóstico da lesão hepática induzida pelo álcool. Esse recurso pode ser particularmente útil quando a histologia convencional não consegue definir a causa específica da alteração encontrada. Background — Alcoholic hepatic disease is a severe and frequent disease and its diagnosis is not always an easy task. Aim — To assess the contribution of immunoglobulin A (IgA) in the hepatic sinusoids for diagnosis of alcoholic hepatopathy. Patients and method — The presence of IgA was studied through direct immunofluorescence in 59 patients submitted to hepatic needle biopsy, indicated by clinical or in vitro changes suggestive of chronic hepatopathy. Results — A significant deposition of IgA was found in alcoholic patients as compared to non-alcoholic patients, with 76% sensitivity (95%CI: 54.5-89.8) and 73.5% specificity (95%CI: 55.3-86.5). In individuals who present only alcohol as the etiological agent of hepatopathy, compared with the subgroup of B or C virus carriers, the results were even more significant, with 85.7% sensitivity (95%CI: 56.2-97.5) and 89.5% specificity (95%CI: 65.5-98.2). Conclusion — The deposition of IgA in the hepatic sinusoids presents sensitivity and specificity for the diagnosis of an alcohol-induced hepatic lesion. This resource can be particularly useful when conventional histology can not be define a specific cause for the change found.

INTRODUÇÃO: A correção de hérnias na virilha através de um método videolaparoscópico transperitoneal está se tornando cada vez mais comum. Contudo, este método poderia levar a um aumento na incidência de formação de aderências. MATERIAIS E MÉTODOS: A incidência de aderências induzidas pela colocação de retícula e pela reperitonização foram observadas em 40 ratos Wistar adultos, machos, divididos aleatoriamente em quatro grupos com 10 ratos cada um (Grupo A = sem retícula, sem reperitonização; B = sem retícula, com reperitonização; C = com retícula, sem reperitonização; D = retícula e reperitonização). Após a abertura da cavidade abdominal, a fossa ilíaca foi identificada e fez-se uma abertura de aproximadamente 2 x 2 cm na parede parietal. Nos ratos em que uma prótese de polipropileno foi utilizada, uma retícula Marlex com 1,5 x 1,5 cm foi colocada sobre a abertura peritoneal. Nos outros animais, a reperitonização foi feita com sutura simples, utilizando-se fio de polipropileno monofilamentar 5.0 com uma agulha cardiovascular (atraumática). Os animais foram sacrificados 15 dias depois da operação. A análise macroscópica foi realizada por um investigador cego quanto ao grupo de origem dos animais. A análise estatística utilizou o teste exato de Fisher e o c2. Um P < 0,05 foi considerado significativo. RESULTADOS: As aderências foram significativamente mais comuns nos grupos nos quais a prótese foi utilizada (59% vs. 95%; P = 0,01), assim como nos grupos nos quais foi feita a reperitonização (58% vs. 100%; P = 0,03). CONCLUSÕES: Os resultados sugerem que a retícula de polipropileno e a reperitonização são fatores independentes entre si quanto à indução de formação de aderências. INTRODUCTION: The correction of groin hernias using a transperitoneal videolaparoscopic method with a polypropylene mesh is becoming increasingly common. This could lead to an increased incidence of adhesion formation. MATERIALS AND METHODS: The incidence of adhesions induced by mesh placement and by reperitonization was observed in 40 male adult Wistar rats, randomly allocated to four groups of 10 rats (Group A = no mesh, no reperitonization; B = no mesh, reperitonization; C = mesh, no reperitonization; D = mesh and reperitonization). After opening the abdominal cavity, the iliac fossa was identified and a peritoneal opening, measuring about 2 by 2 cm, was done on the parietal wall. In the rats in which a polypropylene prosthesis was used, a piece of Marlex mesh, measuring about 1.5 by 1.5 cm was placed on the peritoneal opening. A simple suture was performed in the animals submitted to reperitonization, using a 5.0 monofilamentar polypropylene thread on a cardiovascular (atraumatic) needle. The animals were killed 15 days after the operation. Macroscopic analysis was done by an investigator blinded to intervention group. Fisher’s exact test and the c2 test were used for statistical analysis of the results. A P < 0.05 was considered as significant. RESULTS: Adhesions were significantly more common in the groups in which the prosthesis was placed (59% vs. 95%; P = 0.01), as well as in the groups in which reperitonization was performed (58% vs. 100%; P = 0.03). CONCLUSIONS: The results suggest that polypropylene mesh placement and reperitonization are each independent factors that have a role in inducing the formation of adhesions.

Resumo não disponível

Introdução: O diagnóstico precoce do câncer de mama tem tornado a biópsia do linfonodo sentinela (BLS) um método cada vez mais preconizado. Radiofármacos são usados para pesquisa e posterior BLS, porém ainda não existe um método padronizado. Uma das divergências refere-se ao tempo ideal da realização da injeção do material radioativo, que pode ser realizado no intra ou no pré-operatório. Objetivos: Comparar os resultados da BLS dos pacientes com câncer de mama submetidos à injeção intraoperatória de 99mTc-Dextran-500 em relação aos pacientes que realizaram injeção pré-operatória deste mesmo radiofármaco. Métodos: Estudo retrospectivo por meio da revisão dos prontuários de pacientes com câncer de mama invasivo que realizaram BLS com uso de 99mTc-Dextran-500, de janeiro de 2008 a agosto de 2012, em uma única instituição. Os pacientes foram divididos segundo o momento de injeção do radiofármaco na mama acometida em grupo pré-operatório (PO) e grupo intraoperatório (IO). Os pacientes que recebiam injeção pré-operatória realizavam o mapeamento linfático por linfocintilografia. Nos dois grupos, era realizada análise da axila com auxílio do gamma probe durante o ato cirúrgico. Os grupos foram analisados quanto ao estadiamento tumoral clínico, número de focos do tumor primário, invasão vascular peritumoral, presença de receptores hormonais, resultado histológico e anatomopatológico e quantidade de linfonodos (LFs) retirados. Resultados: Foram incluídos 221 pacientes (PO=81 e IO=140). O estadiamento e a histologia tumorais, o número de focos, a invasão vascular peritumoral, bem como a idade dos pacientes eram semelhantes nos dois grupos. A média de LFs retirados foi 2,07 (+-1,33) no PO e 2,20 (+-1,13) no IO. O sucesso de identificação do LS no ato cirúrgico ocorreu em 92,59% dos casos PO e 96,42% dos casos IO. A taxa de falso negativo foi 11,1% no PO e foi 7,2% no grupo IO. A comparação destes dados não mostrou diferença significativa (considerando um nível de significância de 5%). Conclusão: Não há diferença nos resultados da BLS com uso de 99mTc-Dextran-500 no tempo pré-operatório em relação ao intraoperatório. Os dois métodos apresentaram-se eficazes e seguros. A utilização das imagens linfocintilográficas não parece ter influenciado o resultado final do exame. A injeção intraoperatória apresenta melhor logística, custo financeiro menor e extingue a dor e ansiedade do paciente. Logo, esta técnica deve ser preconizada. Background: Early diagnosis of breast cancer has turned the sentinel node biopsy (SNB) into an increasingly advocated method. Radiopharmaceuticals are used for research and subsequent SNB, but there is still no standardized method. The time of injection, for example, can be intraoperative or preoperative. Objective: Compare the results of SNB of patients with breast cancer undergone intraoperative injection of 99mTc-Dextran-500 with patients underwent preoperative injection of the same radiopharmaceutical. Methods: Retrospective study through reviewing the medical records of patients with invasive breast cancer undergone SNB using 99mTc-Dextran-500, from January 2008 to August 2012, in a single institution. Patients were divided by the type of radiopharmaceutical injection: preoperative with lymphoscintigraphy (PO) or intraoperative (IO). All were subjected to analysis of the axilla with the aid of gamma probe during surgery. We analyzed clinical tumor staging, number of foci, peritumoral vascular invasion, pathological and histological results, number of lymph nodes removed and the presence of hormone receptors. Results: 221 patients included (IO group = 140; PO group = 81). The two groups had similar pathophysiological and etiological characteristics. The average number of lymph nodes removed was IO 2.20 (+ -1.13) and PO 2.07 (+ -1.33). The sentinel limph node (SLN) was positive for metastasis in 36% of IO and 35.8% of the PO. The successful identification of SLN during surgery was 96.42% in IO and 92.59% in PO. The false negative rate was 7.2% in the IO group and 11.1% in the PO. There was no significant difference between the two groups. Conclusion: There is no difference in results between SNB using 99mTc-Dextran-500 intraoperative and preoperative. The use of intraoperative injection is effective and safe, and extinguishes the patient's pain and anxiety, improves logistics issue and costs less. Therefore, this technique can be envisaged.

Introdução: a superexpressão de HER-2 tem correlação com maior agressividade em carcinomas de mama e estômago, e a sua detecção já foi incorporada como rotina na análise destas neoplasias. Critérios ideais para avaliação do HER-2 em câncer de pâncreas permanecem incertos. Objetivos: avaliar o status do HER-2 e o seu valor preditivo em adenocarcinoma pancreático. Materiais e métodos: análise clinicopatológica e imuno-histoquímica de 112 pacientes com diagnóstico de câncer de pâncreas com base nos critérios propostos para câncer de mama (HercepTest™) e de estômago (ToGA Trial). Resultados: pelo HercepTest™ 5 (4.5%) casos apresentaram escore 3+, 3 (2.7%) escore 2+ e 104 (92.9%) escores 0/1+. Na análise pelo ToGA Trial, 9 (8.0%) obtiveram escore 3+, 32 (28.6%) escore 2+ e 71 (63.4%) escores 0/1+. Todos os casos positivos pelo HercepTest™ também o foram para o ToGA Trial. Pacientes com hiperexpressão (3+) apresentaram sobrevida média maior que aqueles sem (0 a 2+) tanto pelo HercepTest™ quanto pelo ToGa Trial (43.88 vs. 10.3 meses, p = 0.029 e 40.7 vs. 10.1 meses, p = 0.013, respectivamente). Os demais parâmetros não mostraram correlação com a expressão de HER-2. Conclusão: diferenças na incidência e no significado prognóstico da superexpressão podem ser decorrentes do pequeno tamanho amostral e do uso de dois critérios diferentes de positividade para HER-2. Estes resultados servem com impulso para novas investigações de superexpressão e amplificação do HER-2 utilizando, além da imuno-histoquímica, métodos como FISH e SISH, a fim de se obter mais opções terapêuticas para oferecer aos pacientes, como agentes anti-HER-2. Introduction: HER-2 overexpression is correlated with aggressiveness in breast and gastric cancers, and its detection has been incorporated as routine in the analysis of these neoplasms. Ideal criteria for evaluation of HER-2 in pancreatic cancer remain unclear. Objectives: to assess the HER-2 status and its predictive value in pancreatic adenocarcinoma. Material and methods: clinicopathologic and immunohistochemical analysis were undertaken in 112 patients with pancreatic cancer using the criteria proposed for breast (HercepTest™) and stomach cancer (ToGA Trial). Results: using HercepTest™ 5 (4.5%) cases had a score of 3+, 3 (2.7%) had a score of 2+ and 104 (92.9%) had scores of 0/1 +. By ToGA Trial, 9 (8.0%) obtained score of 3+, 32 (28.6%) had a score of 2+ score and 71 (63.4%) had scores of 0/1 +. All positive cases by HercepTest™ also went to the ToGA Trial. Patients with overexpression (3 +) showed greater survival than those without (0 to 2 +) by both HercepTest™ and ToGa Trial (43.88 vs. 10.3 months, p = 0.029 and 40.7 vs. 10.1 months, p = 0.013, respectively). Other parameters did not show correlation with the expression of HER-2. Conclusion: differences in incidence and prognostic significance of overexpression may be explained from small sample size and the use of two different criteria of positivity for HER-2. These results serve as an impulse for new investigations of overexpression/amplification of the HER-2 using, besides immunohistochemistry, FISH and SISH methods, in order to get more treatment options to provide patients, as agents anti-HER-2.

INTRODUÇÃO: o câncer de mama é uma doença heterogênea. Há necessidade de critérios diagnósticos e prognósticos mais refinados. O emprego da imunohistoquímica, através do painel prognóstico, fez despontar a figura do carcinoma triplonegativo e, da mesma forma, a histogenética trouxe à evidência o carcinoma basal. Paralelamente, o conhecimento sobre a origem biológica das neoplasias e da sua heterogeneidade vem sendo acentuadamente debatido através do tema das células-tronco tumorais. OBJETIVOS: investigar a prevalência de carcinomas basais e pentanegativos, numa amostra de carcinomas triplonegativos, e estabelecer associações com a expressão de células-tronco tumorais nestes tumores. Verificar diferenças entre estes subtipos com as variáveis clinicopatológicas. MÉTODOS: 94 carcinomas mamários triplonegativos foram testados para CK5/6, HER1, CD44 e CD24. As expressões desses marcadores por imuno-histoquímica automatizada foram avaliadas através de escore simples de positividade (porcentagem de células) e correlacionadas com os dados clínico-patológicos e análise de sobrevivência. RESULTADOS: carcinomas basais apresentam maior grau tumoral que carcinomas pentanegativos (p=0,004). A negatividade para CD44 (p=0,007) e o perfil CD44- CD24+ (p=0,013) foram associados com maior invasão vascular entre carcinomas triplonegativos. A expressão de CD44 foi associada aos carcinomas basais (p=0,007). O perfil CD44-CD24-/low foi associado aos carcinomas pentanegativos (p=0,04). Nenhuma das variáveis em estudo foi associada com os desfechos clínicos. CONCLUSÃO: Carcinomas mamários basais e pentanegativos são subtipos tumorais bastante próximos. Nosso estudo é o primeiro desenhado especificamente para avaliar a presença células tronco-tumorais mamárias entre carcinomas basais e pentanegativos, onde o perfil CD44-CD24-/low foi associado ao subtipo pentanegativo, e o perfil CD44-CD24+ à invasão vascular, resultados que merecem confirmação por histogenética em estudos de maior porte. INTRODUCTION: Breast cancer is a heterogeneous disease, and there is a need for more refined diagnostic and prognostic criteria. Immunohistochemistry, as a breast prognostic panel, has given rise to triple-negative carcinoma, as well as histogenetics highlighted basal carcinoma. Concomitantly, the understanding of the biological origins of neoplasia and its heterogeneity has been strongly debated through the theme of cancer stem cells. OBJECTIVES: To investigate the prevalence of basal and penta-negative carcinomas in a sample of triple-negative carcinomas and to establish associations with cancer stem cells (CD44/CD24 expression profiles) and the clinicopathological variables within these tumors. METHODS: Ninety-four triplenegative breast carcinomas were tested for CK5/6, HER1, CD44 and CD24. The expression of these markers was evaluated by automated immunohistochemistry using a simple positivity score (percentage of cells) and was correlated with the clinicopathological and survival analysis data. RESULTS: Basal carcinomas had higher tumor grades than penta-negative carcinomas (p=0.004). CD44 negativity (p=0.007) and the CD44-CD24+ phenotype (p=0.013) were associated with increased vascular invasion amongst the triple-negative carcinomas. CD44 expression was associated with basal carcinomas (p=0.007). The CD44-CD24-/low phenotype was associated with penta-negative carcinomas. None of the variables in the study were associated with clinical outcome. CONCLUSION: Basal and penta-negative breast carcinomas are closely related tumor subtypes. Our study is the first to be specifically designed to assess the presence of breast cancer stem cells in basal and pentanegative carcinomas. The CD44-CD24-/low phenotype was associated with the pentanegative subtype, and the CD44-CD24+ phenotype was associated with vascular invasion. These results require histogenetic confirmation in larger studies.

A manutenção de altas taxas de morbimortalidade devidas ao câncer cervical está relacionada à dificuldade dos programas de rastreio em “alcançar” todas as portadoras de lesões cervicais precursoras. A necessidade de organização do sistema de saúde, evitando o rastreio oportunístico e a necessária exposição do genital, vêm sendo apontadas como limitadores para o rastreio. O objetivo desta Tese foi testar a performance do dispositivo de Fournier® para o diagnóstico citológico das lesões cervicais precursoras ou neoplásicas a partir da coleta às cegas do fundo vaginal, realizada pelo examinador, e utilizando, como padrão-ouro, a colposcopia com biópsia cervical. Além disto, comparar os resultados das citologias obtidas com o dispositivo proposto em relação àquelas obtidas de forma tradicional, com o exame especular. Para tanto, foi desenvolvido estudo de casos e controles ambientado em ambulatório de Patologia Cervical no período de janeiro de 2008 a outubro de 2009. Lâminas de citologia de meio líquido, obtidas com o dispositivo proposto e coradas com a técnica de Papanicolaou e pela imunocitoquímica com anti-p16ink4a foram lidas por dois patologistas cegados quanto aos diagnósticos histológicos e colposcópicos. A sensibilidade para o diagnóstico de lesões intraepiteliais de baixo grau, a partir da técnica de Papanicolaou e com o dispositivo de Fournier®, variou entre 41,1% e 55,9% e, quando avaliados casos de lesões de alto grau e câncer cervical, a sensibilidade atingiu 68,7% e 75,0%. Com a utilização da imunocitoquímica com anti-p16ink4a a sensibilidade para o diagnóstico das lesões intraepiteliais de baixo grau, atingiu valores de 57,1% e 48,8% e, entre os casos de lesão de alto grau e câncer, 87,5% e 93,7%. Quanto à especificidade do método diagnóstico, verificam-se valores de 91,0% e 89,5% quando da utilização da técnica Papanicolaou além de 75,0% e 55,9% quando utilizada a imunocitoquímica com anti-p16ink4a. Os resultados mostram que, em ambiente ambulatorial e com coletas de citologias realizadas “às cegas” pelo próprio examinador, o dispositivo de Fournier® obteve sensibilidade e especificidade comparáveis àquelas obtidas pela citologia Papanicolaou coletadas da forma tradicional, mediante exame especular.

Foi realizada uma análise quantitativa sistemática da literatura para verificar a acurácia do biomarcador ProEx C em pacientes com ASC-US, ASCH e SIL. Metodologia: A pesquisa foi realizada no MEDLINE (PubMed e OVID), EMBASE, LILACS, IBECS, BIOSIS, Web of Science, SCOPUS, desde 1966 até Novembro de 2011. Esta revisão esteve centrada em estudos que cumpriram as três condições para a seleção do estudo, que incluem teste de Papanicolaou, teste de triagem ProEx C e histopatologia como o teste de referência. Resultados: Cinco estudos, incluindo 713 mulheres, foram analisados. Das biopsias positivas, 83% (355/429) foram positivas para ProEx C, enquanto 14% (41/284) das biópsias negativas foram positivas para ProEx C. A sensibilidade combinada foi de 83% (95% IC, 79-87) e especificidade foi de 85% (95% IC, 80-89) usando o soaftware Meta-Disc. Para lesão cervical vs biópsia positiva ou negativa, a área sob a curva (AUC) foi de 0,90 com valor do ponto Q * de 0,84. Conclusão: nossos dados concordam com a hipótese de que ProEx C representa um evento precoce na carcinogênese cervical e que poderiam estar associados com a iniciação e progressão de lesões cervicais e, se expressados nos exames estudados podem revelar maior acurácia diagnóstica destes exames. Undertook a quantitative systematic review of the literature to ascertain the accuracy of the biomarker ProEx C in patients with ASC-US, ASC-H and SIL. Methods: A comprehensive search of the MEDLINE (PubMed and OVID interface), EMBASE, LILACS, IBECS, BIOSIS, Web of Science, SCOPUS, index from 1966 to November 2011. This review focused on studies that fulfill the three mandatory conditions for study selection that include Pap Test, triage testing ProEx C and histopathology like the reference test. Results: Five studies, including 713 women, were analyzed. 83% (355/429) of positive biopsy were positive for ProEx C activity, while 14% (41/284) of the negative biopsy were positive for ProEx C activity. Pooled sensitivity was 83% (95% IC, 79 to 87) and specificity was 85% (95% IC, 80-89) using software Meta-Disc. For cervical lesion vs positive or negative biopsy, the area under the curve (AUC) was 0.90 with Q* point value of 0.84. Conclusion: our data agree with the hypothesis that ProEx C represents an early event in cervical carcinogenesis that could be associated with the initiation and progression of cervical lesions and is expressed in the studied tests may reveal greater diagnostic accuracy of these tests.

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Introdução: Nefrectomia radical tem sido o tratamento mais utilizado para o carcinoma de células renais. Atualmente, a preservação da função renal do paciente após a cirurgia tem sido um fator de preocupação, já que a sobrevida desses pacientes vem aumentando, assim como a detecção de lesões pequenas, incidentais e assintomáticas. Vários estudos tentam identificar fatores preditores da função renal pós-operatória, no entanto poucos avaliam os achados não-neoplásicos do parênquima renal. Objetivos: O estudo tem como objetivos: 1) descrever as alterações nãoneoplásicas do parênquima renal encontradas nos espécimes de nefrectomia; 2) correlacionar os achados com a função renal pós-operatória dos pacientes e 3) correlacionar essas alterações com o laudo anatomopatológico original. Materiais e métodos: Foram revisados 262 exames anatomopatológicos de espécimes de nefrectomias realizadas em pacientes adultos por neoplasias primárias renais no Hospital de Clínicas de Porto Alegre durante o período de 2005 a 2009. O laudo anatomopatológico e o prontuário eletrônico desses pacientes foram revisados de forma cegada. Um patologista renal realizou a revisão de todas lâminas histopatológicas do estudo. Posteriormente, nos pacientes com dados clínicos e laboratoriais disponíveis, foram correlacionadas as alterações encontradas com a variação da função renal dos mesmos (creatinina sérica e o cálculo da fórmula de Cockroft-Gault, antes e cerca de seis meses após a cirurgia). Resultados: Na amostra inicial, houve uma predominância de pacientes masculinos (57,6%), de raça branca (88%), com uma idade média de 60 anos. Cerca de 76% foram submetidos a nefrectomias radicais e 70% dos pacientes apresentavam estágio tumoral T1 e T2, sendo o tamanho tumoral médio de 6,0 cm e o tipo histológico mais frequente o de células claras (67%). Hipertensão, tabagismo, diabetes melitus e obesidade foram encontrados em, respectivamente, 53%, 32%, 19% e 9% dos pacientes. Apenas 10% dos casos cujas lâminas foram revisadas não apresentavam alterações parenquimatosas. As alterações vasculares foram as mais frequentes, e destas a aterosclerose a mais comum. Esclerose diabética estava presente em quatro pacientes. As variações das estimativas da função renal entre o período pré e pós-operatório não apresentaram diferença significativa entre os grupos de pacientes com e sem alterações parenquimatosas. Foi encontrada diferença significativa entre os valores da creatinina pré e pós-operatória em ambos os grupos e dos valores da fórmula de Cockroft-Gault no grupo com alterações (p

Introdução: Mulheres portadoras de mutações germinativas BRCA1 ou BRCA2 apresentam um risco aumentado de câncer de mama e de ovário em comparação com a população geral, enquanto a salpingo-ooforectomia redutora de risco (SORR) reduz significativamente a incidência desses cânceres. O objetivo deste estudo foi analisar as características clínicas e patológicas de uma população franco-canadense que realizou a SORR. A morbidade cirúrgica também foi avaliada. Materiais e Métodos: Entre dezembro de 1999 e dezembro de 2009, todas as pacientes submetidas à SORR foram identificadas. Os prontuários médicos foram revisados. Estatística descritiva, teste exato de Fischer, e teste t de Student foram utilizados para análise. Resultados: Durante o período de estudo, a SORR foi realizada em 119 mulheres. A média de idade no momento da cirurgia foi de 49 anos (35-72 anos); e 63 pacientes (53%) estavam na pré-menopausa. Sessenta e duas mulheres (52%) tinham uma história de câncer de mama in situ ou invasor. Mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 estavam presentes em 34 pacientes (29%) e 42 pacientes (35%), respectivamente. Desse modo, 43 pacientes (36%) foram consideradas como tendo um risco aumentado de câncer de mama e de ovário, apesar de um teste negativo para ambos os genes (n = 23) ou desconhecido, porque o paciente recusou teste genético (n = 20). A maioria das pacientes com útero foi submetida a uma histerectomia complementar (65%). Seis complicações ocorreram (3 hematomas, 2 arritmias cardíacas e uma cistostomia). Em uma paciente (0,8%), um carcinoma ovariano de alto grau estadio II foi descoberto no momento da cirurgia. Atipias de tubas de falópio foram identificadas na patologia final em 8 casos (6,7%). Após um acompanhamento médio de 22 meses, 4 mulheres (3,4%) desenvolveram câncer de mama e uma paciente (0,8%) desenvolveu câncer peritoneal. Conclusões: a SORR é altamente eficaz na prevenção de câncer de ovário, tuba de falópio, e de carcinomas de mama em uma população franco-canadense de alto risco, sendo que a morbidade cirúrgica é baixa. Background: Women with germ line BRCA1 or BRCA2 mutations have a marked increased risk of breast and ovarian cancer compared with the general population, whereas risk-reducing salpingo-oophorectomy (RRSO) significantly lowers the incidence of these cancers. The objective of this study was to review the clinical and pathological characteristics of a French Canadian population undergoing RRSO. Surgical morbidity was also evaluated. Materials and Methods: From December 1999 to December 2009, all women who underwent RRSO at our institution were identified. Medical records were retrospectively reviewed. Descriptive statistics, the Fischer exact test, and the Student t test were used for analysis. Results: During the study period, RRSO was performed on 119 women. Mean age at surgery was 49 years (35-72 years), and 63 patients (53%) were premenopausal. Sixty two women (52%) had a history of in situ or invasive breast cancer. BRCA1 and BRCA2 mutations were present in 34 patients (29%) and 42 patients (35%), respectively, whereas 43 patients (36%) were considered to have an increased risk of breast and ovarian cancer, despite a personal genetic test, which was either negative (n = 23) or unknown because the patient declined genetic testing (n = 20). Most patients with an uterus in place had a complementary hysterectomy (65%). Six complications occurred (3 hematomas, 2 cardiac arrhythmias, and 1 cystotomy). In one patient (0.8%), a high-grade stage II ovarian cancer was discovered at the time of surgery. Fallopian tube atypias were identified on final pathology in 8 cases (6.7%). After a median follow-up of 22 months, 4 women (3.4%) developed breast cancer and one woman (0.8%) developed peritoneal cancer. Conclusions: Risk-reducing salpingo-oophorectomy is highly effective in preventing ovarian, fallopian tube, and breast cancers in a high-risk French Canadian population; and the surgical morbidity is low.