Search

As a post-translational modification that has pivotal roles in protein degradation, ubiquitination ensures that intracellular proteins act in a precise spatial and temporal manner to regulate diversified cellular processes. Perturbation of the ubiquitin system contributes directly to the onset and progression of a wide variety of diseases, including various subtypes of cancer. This highly regulated system has been for years an active research area for drug discovery that is exemplified by several approved drugs. In this review, we will provide an update of the main breakthrough scientific discoveries that have been leading the clinical development of ubiquitin-targeting therapies in the last decade, with a special focus on E1 and E3 modulators. We will further discuss the unique challenges of identifying new potential therapeutic targets within this ubiquitous and highly complex machinery, based on available crystallographic structures, and explore chemical approaches by which these challenges might be met.

Constitutive activation of the chemokine receptor CXCR4 has be en associated with tumor progression, invasion, and chemotherapy resistance in different cancer subtypes. Although the CXCR4 pathway has recently been suggested as an adverse prognostic marker in diffuse large B-cell lymphoma, its biological relevance in this disease remains underexplored. In a homogeneous set of 52 biopsies from patients, an antibody-based cytokine array showed that tissue levels of CXCL12 correlated with high microvessel density and bone marrow involvement at diagnosis, supporting a role for the CXCL12-CXCR4 axis in disease progression. We then identified the tetra-amine IQS-01.01RS as a potent inverse agonist of the receptor, preventing CXCL12-mediated chemotaxis and triggering apoptosis in a panel of 18 cell lines and primary cultures, with superior mobilizing properties in vivo than those of the standard agent. IQS-01.01RS activity was associated with downregulation of p-AKT, p-ERK1/2 and destabilization of MYC, allowing a synergistic interaction with the bromodomain and extra-terminal domain inhibitor, CPI203. In a xenotransplant model of diffuse large B-cell lymphoma, the combination of IQS-01.01RS and CPI203 decreased tumor burden through MYC and p-AKT downregulation, and enhanced the induction of apoptosis. Thus, our results point out an emerging role of CXCL12-CXCR4 in the pathogenesis of diffuse large B-cell lymphoma and support the simultaneous targeting of CXCR4 and bromodomain proteins as a promising, rationale-based strategy for the treatment of this disease.

The Nobel Prize in Chemistry 2013 was awarded jointly to Martin Karplus, Michael Levitt and Arieh Warshel for the development of multiscale models for complex chemical systems. From the simplest approximation of molecular mechanics (MM) to quantum mechanics (QM), computational techniques allow simulating a great variety of chemical systems. Combined QM/MM methodologies, however, are the best consensus for treating complex biological systems. Herein we review the theoretical basis of QM/MM methods and their applications during the last twenty years. Martin Karplus, Michael Levitt y Arieh Warshel recibieron conjuntamente el Premio Nobel de Química 2013 por sus desarrollos de modelos multiescala aplicados a sistemas químicos complejos. Desde la aproximación más simple de la mecánica molecular (MM) hasta la mecánica cuántica (QM), diferentes técnicas computacionales permiten la simulación de una gran variedad de sistemas químicos. Los métodos combinados QM/MM, sin embargo, resultan el mejor consenso para el tratamiento de los sistemas biológicos complejos. Este artículo repasa la base teórica de los métodos QM/MM y sus aplicaciones durante los últimos veinte años. Martin Karplus, Michael Levitt i Arieh Warshel van rebre conjuntament el Premi Nobel de Química 2013 pels seus desenvolupaments de models multiescala aplicats a sistemes químics complexos. Des de l’aproximació més simple de la mecànica molecular (MM) fins a la mecànica quàntica (QM), diferents tècniques computacionals permeten la simulació d’una gran varietat de sistemes químics. Els mètodes combinats QM/MM, emperò, són el millor consens per al tractament dels sistemes biològics complexos. Aquest article repassa la base teòrica dels mètodes QM/MM i les seves aplicacions durant els últims vint anys.

Photodynamic therapy is a novel treatment for solid tumors based on the selective induction of cell death by the generation of cytotoxic reactive oxygen species within neoplastic tissues. Oxygen photosensitization is promoted as a consequence of the activation (using light) of a photosensitizer, which must reach the desired tissue by cellular transport. Hydrophobicity (expressed as the logarithm of octanol/water partition coefficient, logP), becomes a key factor in these processes. Unfortunately, there is no computational method to unambiguously predict the logP value for high hydrophobic photosensitizers. In this study, a total of 12 computational methods have been tested for predicting the logP value of tetrapyrrolic derivatives. Furthermore, in the attempt to correlate logP with experimental HPLC measurements (log(k’)), validation of the results leads to the proposal of a sigmoidal regression for the two parameters (log(k’) and logP). La terapia fotodinámica se propone como un nuevo tratamiento para tumores sólidos, basado en la inducción de la muerte celular de manera selectiva por medio de la formación de sustancias reactivas del oxígeno (citotóxicas) en los tejidos neoplásicos. La fotosensibilización del oxígeno se promueve como consecuencia de la activación (mediante luz) de un fotosensibilizador, el cual se distribuye preferentemente en el tejido de interés mediante el transporte celular. La hidrofobicidad (expresada como el logaritmo de partición octanol/agua, logP), es un factor clave en estos procesos. Aun así, no se dispone de un método computacional que permita predecir de manera inequívoca el valor de logP para fotosensibilizadores altamente hidrofóbicos. En el presente estudio se compara el uso de 12 metodologías para la predicción del valor de logP de derivados tetrapirrólicos. Además, la correlación del valor de logP con medidas experimentales de HPLC (log(k’)), pone de manifiesto la posibilidad que estos dos parámetros (log(k’) y logP) presenten un modelo de regresión sigmoidea. La teràpia fotodinàmica ha esdevingut un nou tractament per a tumors sòlids, basat en la inducció de la mort cel·lular de manera selectiva per mitjà de la formació de substàncies reactives de l’oxigen (citotòxiques) en els teixits neoplàsics. La fotosensibilització de l’oxigen es promou com a conseqüència de l’activació (mitjançant llum) d’un fotosensibilitzador, el qual es distribueix referentment en el teixit d’interès mitjançant el transport cel·lular. La hidrofobicitat (expressada com el logaritme de partició octanol/aigua, logP), esdevé un factor clau en aquests processos. Malauradament, no es disposa d’un mètode computacional que permeti predir de manera inequívoca el valor de logP per a fotosensibilitzadors altament hidrofòbics. En el present estudi es compara l’ús de 12 metodologies per a la predicció del valor de logP de derivats tetrapirròlics. A més, la correlació del valor de logP amb mesures experimentals d’HPLC (log(k’)), posa de manifest la possibilitat que aquests dos paràmetres (log(k’) i logP) presentin un model de regressió sigmoïdal.

El disseny molecular de sistemes d’interès per a la química mèdica i per al disseny de fàrmacs sempre s’ha trobat molt lligat a la disponibilitat sintètica dels resultats. Des del moment que la química combinatòria s’incorpora dins de l’esquema sintètic, canvia el paper que ha de jugar la química computacional: la diversitat d’estructures possibles a sintetitzar fa necessària la introducció de mètodes, com el cribratge virtual, que permetin avaluar la viabilitat de grans quimioteques virtuals amb un temps raonable. Els mètodes quimioinformàtics responen a la necessitat anterior, posant a l’abast de l’usuari mètodes eficaços per a la predicció teòrica d’activitats biològiques o propietats d’interès. Dins d’aquests destaquen els mètodes basats en la relació quantitativa d’estructura-activitat (QSAR). Aquests han demostrat ser eficaços per l’establiment de models de predicció en l’àmbit farmacològic i biomèdic. S’ha avaluat la utilització de mètodes QSAR no lineals en la teràpia fotodinàmica del càncer, donat que és una de les línies de recerca d’interès del Grup d’Enginyeria Molecular (GEM) de l’IQS. El disseny de fotosensibilitzadors es pot realitzar a partir de la predicció de propietats fisicoquímiques (com l’espectre d’absorció i la hidrofobicitat del sistema molecular), i de l’estudi de la seva localització subcel•lular preferent, la qual ha demostrat recentment jugar un paper molt important en l’eficàcia del procés global. Per altra banda, les xarxes neuronals artificials són actualment un dels mètodes més ben valorats per a l’establiment de models QSAR no lineals. Donat l’interès de disposar d’un programari capaç d’aplicar aquests mètodes i que, a més, sigui prou versàtil i adaptable com per poder-se aplicar a diferents problemes, s’ha desenvolupat el programari ArIS. Aquest inclou els principals mètodes de xarxes neuronals artificials, per realitzar tasques de classificació i predicció quantitativa, necessaris per a l’estudi de problemes d’interès, com és la predicció de l’activitat anti-VIH d’anàlegs de l’AZT, l’optimització de formulacions químiques o el reconeixement estructural de grans sistemes moleculars, El diseño molecular de sistemas de interés para la química médica y para el diseño de fármacos siempre ha estado condicionado por la disponibilidad sintética de los resultados. Desde el momento en que la química combinatoria se incorpora en el esquema sintético, cambia el papel de la química computacional: la diversidad de estructuras que pueden sintetizarse hace necesaria la introducción de métodos, como el cribado virtual, que permitan evaluar la viabilidad de grandes quimiotecas virtuales en un tiempo razonable. Los métodos quimioinformáticos responden a la necesidad anterior, ofreciendo al usuario métodos eficaces para la predicción teórica de actividades biológicas o propiedades de interés. Entre ellos destacan los métodos basados en la relación cuantitativa de estructura-actividad (QSAR), que han demostrado ser eficaces para establecer modelos de predicción en el ámbito farmacológico y biomédico. Se ha evaluado la utilización de métodos QSAR no lineales en terapia fotodinámica del cáncer, dado que es una de las líneas de investigación de interés del Grup d’Enginyeria Molecular (GEM) del IQS. El diseño de fotosensibilizadores se puede realizar a partir de la predicción de propiedades fisicoquímicas (como su espectro de absorción o su hidrofobicidad) y del estudio de su localización subcelular preferente, la cual ha demostrado recientemente jugar un papel muy importante en la eficacia del proceso global. Por otro lado, las redes neuronales artificiales son actualmente uno de los métodos mejor valorados para establecer modelos QSAR no lineales. Es por ello que resulta muy interesante disponer de un programa capaz de aplicar estos métodos y que, además, sea lo suficientemente versátil y adaptable como para poder aplicarse a distintos problemas, según las necesidades del usuario. Por este motivo se ha desarrollado el programa ArIS, el cual incluye los principales métodos de redes neuronales artificiales para realizar tareas de clasificación y predicción cuantitativa, necesarios para el estudio de problemas de interés como la predicción de la actividad anti-VIH de análogos del AZT, la optimización de formulaciones químicas o el reconocimiento estructural de grandes sistemas moleculares., Molecular modelling of interesting systems for medicinal chemistry and drug design highly depends on availability of synthetic results. Since combinatorial chemistry was incorporated into the synthetic scheme, the role of computational chemistry has changed: the structural diversity of candidates to be synthesized requires the introduction of computational methods which are able to screen large virtual libraries. Answering to this requirement, chemoinformatics offers many kinds of different methods for predicting biological activities and molecular properties. One of the most relevant techniques among them is Quantitative Structure-Activity Relationships (QSAR), which can be used to establish prediction models for both, pharmacological and biomedical sectors. The use of non- linear QSAR methods has been evaluated in photodynamic therapy of cancer, one of the research areas of the Grup d’Enginyeria Molecular (GEM) at IQS. Molecular design of photosensitizers can be performed by computational studies of their physicochemical properties (absorption spectra or hydrophobicity, for example) and subcellular localization, which becomes a key factor in the efficacy of the overall process. Furthermore, artificial neural networks are nowadays rated as one of the very best methods for establishing non-linear QSAR models. Developing software that includes all these methods would be certainly interesting. Implemented algorithms should be versatile and easily adaptable for their use in any problems. We have developed ArIS software, which includes the most important methods of artificial neural networks for classification and quantitative prediction. ArIS has been used to predict anti-HIV activity of AZT-analogues, for optimization of chemical formulations and for structural recognition in large molecular systems, among others.

La desregulació de la síntesi de proteïnes és comuna en càncer. Un factor clau en el control de la traducció de proteïnes és el factor d'inici de la traducció 4E (eIF4E) que es troba regulat per les cinases MNK1/2 (MAP kinase interacting kinases 1 i 2) mitjançant fosforilació. En els últims anys, l’eIF4E s'ha descrit com un factor de pronòstic independent associat amb la progressió maligna i el desenvolupament de resistència. A més, l’eIF4E es troba sobreexpressat en càncer d'ovari, mama, pulmó, bufeta i pròstata. La fosforilació de l'eIF4E és necessària per a la transformació tumoral però és prescindible per al desenvolupament normal. Per tant, la inhibició farmacològica de les MNKs pot proporcionar una estratègia no tòxica i eficaç per al tractament del càncer, especialment en combinació amb els tractaments aprovats. En aquest projecte, es proposen els sistemes pirazolo[3,4-b]piridínics com a possibles candidats a inhibidors de MNK degut a la seva similitud amb inhibidors coneguts. S'han estudiat les possibilitats sintètiques que ofereixen aquestes estructures, definint metodologies generals per introduir substitucions selectives i controlades en 6 punts diferents de la molècula. A més, s'han descrit els mecanismes de reacció. S'han estudiat 5 famílies de compostos basades en les pirazolo[3,4-b]piridines i una de les famílies ha mostrat una activitat interessant en els assajos preliminars. S'han identificat tres compostos (EB1-3), amb valors micromolars de IC50 (0.7-4 μM), que inhibeixen de forma completa i selectiva les MNKs (entre 2.5 i 5 μM) i sense presentar citotoxicitat en cèl·lules de càncer de mama triple negatiu (MDA-MB-231). A més, el co tractament amb EB1 augmenta la sensibilitat de les cèl·lules MDA-MB-231 a la doxorubicina, millorant la seva eficàcia d'inhibir el creixement cel·lular. S'ha fet servir una estratègia de disseny basada en estructura per estudiar el mecanisme d'interacció dels diferents candidats. S'han creat models de les formes actives i inactives de MNK1 que s'han fet servir per predir la manera d'unió dels candidats. EB1 s'ha definit com un inhibidor de tipus II que s'uneix selectivament la forma inactiva de MNK1 i interacciona amb el motiu DFD (Asp-Phe-Asp), característic de les MNKs. La desregulación de la síntesis de proteínas es común en cáncer. Un factor clave en el control de la traducción de proteínas es el factor de inicio de la traducción 4E (eIF4E) cuya función está modulada por las quinasas MNK1/2 (MAP kinase interacting kinases 1 y 2) mediante fosforilación. En los últimos años, el eIF4E se ha descrito como un factor de pronóstico independiente asociado con la progresión maligna y el desarrollo de resistencia. Además, el eIF4E se encuentra sobreexpresado en cáncer de ovario, mama, pulmón, vejiga y próstata. La fosforilación del eIF4E es necesaria para la transformación tumoral pero es prescindible para el desarrollo normal. Por lo tanto, la inhibición farmacológica de las MNKs puede proporcionar una estrategia no tóxica y eficaz para el tratamiento del cáncer, especialmente en combinación con los tratamientos aprobados. En este proyecto, se proponen los sistemas pirazolo[3,4-b]piridínicos como posibles candidatos a inhibidores de MNK debido a su similitud con inhibidores conocidos. Se han estudiado las posibilidades sintéticas que ofrecen estas estructuras, definiendo metodologías generales para introducir sustituciones selectivas y controladas en 6 puntos diferentes de la molécula. Además, se han descrito los mecanismos de reacción. Se han estudiado 5 familias de compuestos basados en los compuestos pirazolo[3,4-b]piridínicos y una de las familias ha mostrado una actividad interesante en los ensayos preliminares. Se han identificado tres compuestos (EB1-3), con valores micromolares de IC50 (0.7 a 4 μM), que inhiben de forma completa y selectiva las MNKs (entre 2.5 y 5 μM) y sin presentar citotoxicidad en células de cáncer de mama triple negativo (MDA-MB-231). Además, el co-tratamiento con EB1 aumenta la sensibilidad de las células MDA-MB-231 a la doxorrubicina, mejorando su eficacia de inhibir el crecimiento celular. Se ha usado una estrategia de diseño basada en estructura para estudiar el mecanismo de interacción de los diferentes candidatos. Se han creado modelos de las formas activas e inactivas de MNK1 que se han usado para predecir el modo de unión de los hits. EB1 se ha definido como un inhibidor de tipo II que se une selectivamente la forma inactiva de MNK1 e interacciona con el motivo DFD (Asp-Phe-Asp), característico de las MNKs. Deregulation of protein synthesis is a common event in cancer. A key player in translational control is eIF4E whose function is modulated by the MAP kinase interacting kinases 1 and 2 (MNK1/2) through phosphorylation of a conserved serine (Ser209). In the recent years, eIF4E has been described as an independent prognostic factor associated with malignant progression and development of resistance. Moreover, eIF4E is found to be overexpressed in ovarian, breast, lung, colon, bladder and prostate cancer. eIF4E phosphorylation is necessary for oncogenic transformation while dispensable for normal development. Hence, pharmacologic MNK inhibitors may provide a non-toxic and effective anti-cancer strategy, especially in combination with approved treatments. In this project, the pyrazolo[3,4-b]pyridinic systems have been proposed as potential candidates as MNK inhibitors due to their similarity with known effective inhibitors. During this project, the synthetic possibilities offered by these scaffolds have been deeply studied defining general methodologies to achieve selective and controlled substitutions in 6 different points of the central core. Moreover, the reaction mechanisms have been described. Up to 5 families of compounds based on the pyrazolo[3,4-b]pyridine scaffold were studied and one of the families showed interesting activity on the preliminary assays. Three compounds (EB1-3), with IC50 values in the low μM range (0.7 to 4 μM), showed a complete and selective inhibition of MNKs (between 2.5 and 5 μM) and no significant cell toxicity in the triple negative breast cancer cell line MDA-MB-231. Moreover, co-treatment with EB1 clearly increased the sensitivity of MDA-MB 231 cells to doxorubicin improving the efficacy of the drug in inhibiting cell growth. A structure-based drug design strategy was applied to understand the mechanism of interaction of the different candidates. Models of the active/inactive forms of MNK1 were created and used to predict the binding mode of the hits. EB1 seems to be a type II inhibitor which selectively binds to the inactive form of MNK1 and interacts with the DFD (Asp-Phe-Asp) motif, a unique feature of MNKs.

Tradicionalment, el disseny de fàrmacs s’ha basat en utilitzar molècules per tractar dianes biològiques clau o en una via metabòlica concreta, típicament proteïnes. No obstant, aquest paradigma està evolucionant de forma que el problema a resoldre no es troba només en entendre l’activació o inactivació de proteïnes sinó en controlar la maquinària interna que utilitza la cèl·lula per produir aquestes proteïnes. De la mateixa manera, les malalties conegudes com a minoritàries tenen els seus orígens en la genètica, i la utilització de proteïnes com a diana terapèutica ha esdevingut insuficient. L’ARN presenta una importància fonamental en els éssers vius degut al seu paper en multitud d’esdeveniments de regulació i control. La unió de molècules a l’ARN pot permetre el silenciament gènic o sobrexpressió d’un gen en concret. Fins la data, pocs fàrmacs amb la capacitat d’unir-se a l’ARN han tingut un impacte clínic significatiu pel que és imperatiu identificar nous esquelets químics que superin les dificultats associades al reconeixement d’aquesta macromolècula. Tanmateix, s’ha observat que el tractament per inhibir l’expressió gènica de determinats patògens és una estratègia prometedora ja que universalitza la seva activitat virucida. El factor limitant actual es troba en la manca de metodologies que permetin identificar de forma ràpida i efectiva potencials fàrmacs per tractar aquest tipus de patologies. Per aquest motiu, la present tesi es basa en la recerca de noves metodologies computacionals per al reconeixement de potencials fàrmacs per al tractament de dues malalties ARN-dependents com són la distròfia miotònica de tipus 1 (DM1) i el virus de la immunodeficiència humana (VIH-1). Gran part d’aquestes metodologies es basen en l’estructura del receptor pel que és fonamental una millor comprensió de les particularitats estructurals de l’ARN en un entorn dinàmic. Per aquest motiu, en el present treball s’han aplicat protocols de dinàmica molecular i models de xarxes elàstiques a fi d’investigar la promiscuïtat estructural d’aquests ARNs. Aquestes tècniques han permès obtenir informació per a refinar la modelització de noves famílies de compostos amb activitat biològica en models in cellulo. De la mateixa manera, s’ha realitzat una racionalització de l’activitat biològica de pèptids i peptoids actius en front de DM1 i VIH-1 per a poder-ne millorar la seva activitat en futures modificacions. Finalment, s’ha estudiat la dinàmica d’una proteïna essencial per al desenvolupament muscular, la desregulació de la qual està involucrada en múltiples malalties minoritàries, i especialment en DM1. Aquesta proteïna (MBNL1) està involucrada en múltiples processos de regulació i l’estudi realitzat en aquesta tesi proposa que el seu comportament dinàmic condiciona les seves propietats d’unió a certs transcrits d’ARN per a expressar o silenciar determinats gens., Tradicionalmente, el diseño de fármacos se ha basado en usar moléculas para tratar dianas biológicas clave o una vía metabólica concreta, típicamente proteínas. No obstante, este paradigma está evolucionando de forma que el problema a resolver no se encuentra sólo en la activación o inactivación de proteínas sino en controlar la maquinara interna que usa la célula para producir estas proteínas. Del mismo modo, las enfermedades conocidas como minoritarias tienen sus orígenes en la genética, i la utilización de proteínas como diana terapéutica es, a día de hoy, insuficiente. El ARN presenta una importancia fundamental en los seres vivos debido a su papel en multitud de procesos de regulación y control. La unión de moléculas al ARN potencialmente permite el silenciamiento o sobreexpresión de un gen en concreto. Hasta la fecha, pocos fármacos con capacidad de unirse al ARN han tenido un impacto clínico significativo por lo que es imperativo identificar nuevos esqueletos químicos que superen las dificultares asociadas al reconocimiento de esta macromolécula. Igualmente, se ha observado que el tratamiento para inhibir la expresión génica de determinados patógenos es una estrategia prometedora ya que universaliza su actividad virucida. El factor limitante actual se encuentra en la falta de nuevas metodologías que permitan identificar de forma rápida y efectiva potenciales fármacos para tratar este tipo de patologías. Por este motivo, la presente tesis se basa en la prospección de nuevas metodologías computacionales para el reconocimiento de potenciales fármacos para el tratamiento de dos enfermedades ARN-dependientes como son la distrofia miotónica de tipo 1 (DM1) i el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1). La mayor parte de estas metodologías se basan en la estructura del receptor por lo que es fundamental una mejor comprensión de las particularidades estructurales del ARN en un entorno dinámico. Por este motivo, en el presente trabajo se han aplicado protocolos de dinámica molecular y modelos de redes elásticas con el fin de investigar la promiscuidad estructural de estas estructuras. Estas técnicas han permitido obtener información para refinar la modelización de nuevas familias de compuestos con actividad biológica en modelos in cellulo. Del mismo modo, se ha realizado una racionalización de la actividad bilógica de péptidos y peptodies activos frente a DM1 i VIH-1 para poder mejorar su actividad en futuras modificaciones. Finalmente, se ha estudiado la dinámica de una proteína esencial para el desarrollo muscular, cuya desregulación está involucrada en múltiples enfermedades minoritarias, especialmente en DM1. Esta proteína (MBNL1) está involucrada en múltiples procesos de regulación i el estudio realizado en esta tesis propone que su comportamiento dinámico condiciona las propiedades de unión a ciertos transcritos de ARN para expresar o silenciar determinados genes., Traditionally, drug design has focused on using molecules for treating biological targets or a specific metabolic pathway, typically proteins. However, this model is changing in such a way that the problem to be resolved is not only to be found in the activation or inactivation of proteins but also in controlling the internal cellular machinery that regulates these proteins. Similarly, the new generation of diseases known as genetic or ‘rare’ diseases is rooted in genetics, and the use of proteins as a therapeutic target is, today, insufficient. RNA has a fundamental importance in life and it plays a role in multiple processes of regulation and control. Small molecules that bind RNA can potentially silence or promote gene expression. To date, few drugs that potentially bind RNA had a significant clinical impact so it is essential to identify new chemical scaffolds that are able to overcome the inherent difficulties of this macromolecule recognition. Equally important, it the observation that inhibition of gene expression of certain pathogens is a promising strategy due to their universal virucidal activity. The current limiting factor is the lack of alternative methodologies to quickly and effectively identify potential drugs to treat such diseases. Therefore, this thesis is based on the exploration of new computational methodologies for identifying potential drugs for the treatment of two RNA-dependent diseases such as myotonic dystrophy type 1 (DM1) and the human immunodeficiency virus (HIV-1). Most of these methods are based on the receptor’s structure which is why a better understanding of the structural characteristics of RNA in a dynamic environment is essential. Therefore, in this thesis in order to investigate the structural promiscuity of these targets molecular dynamics and elastic network model protocols have been applied. These techniques have provided important information to refine the modeling of new families of compounds with biological activity on in cellulo models of DM1. Similarly, a rationalization of the biological activity of peptides and peptoids active against DM1 and HIV-1 based on structure has been conducted to improve their potency in future modifications. Finally, the dynamics of an essential protein for muscle development, whose deregulation is involved in many rare diseases, especially in DM1, has been studied. This protein (MBNL1) is involved in many regulatory processes and the study in this thesis proposes that its dynamic behavior determines its binding properties in order to bind specific RNA transcripts to enhance or silence gene expression.