1. Imipramine Inhibits Chikungunya Virus Replication in Human Skin Fibroblasts through Interference with Intracellular Cholesterol Trafficking
- Author
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Wichit, Sineewanlaya, Hamel, Rodolphe, Bernard, Eric, Talignani, Loïc, Diop, Fode, Ferraris, Pauline, Liegeois, Florian, Ekchariyawat, Peeraya, Luplertlop, Natthanej, Surasombatpattana, Pornapat, Thomas, Frédéric, Merits, Andres, Choumet, Valérie, Roques, Pierre, Yssel, Hans, Briant, Laurence, Missé, Dorothée, Maladies infectieuses et vecteurs : écologie, génétique, évolution et contrôle (MIVEGEC), Université de Montpellier (UM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD [France-Sud]), Interhuman Arbovirus Transmission (MIVEGEC-iHAT), Biologie des infections virales: Emergence, DIFfusion, Impact, Contrôle, Elimination (EDIFICE), Université de Montpellier (UM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD [France-Sud])-Université de Montpellier (UM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD [France-Sud])-Maladies infectieuses et vecteurs : écologie, génétique, évolution et contrôle (MIVEGEC), Université de Montpellier (UM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD [France-Sud])-Université de Montpellier (UM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD [France-Sud]), Institut de Recherche en Infectiologie de Montpellier (IRIM), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Montpellier (UM), Virostyle (MIVEGEC-Virostyle), Perturbations, Evolution, Virulence (PEV), Zoonoses virales et MTN (MIVEGEC-VIROZ), Mahidol University [Bangkok], Prince of Songkla University (PSU), University of Tartu, Environnement et Risques infectieux - Environment and Infectious Risks (ERI), Institut Pasteur [Paris], Institut des Maladies Emergentes et des Thérapies Innovantes (IMETI), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay, Centre de recherche en Immunologie des Infections virales et des maladies auto-immunes, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre d'Immunologie et de Maladies Infectieuses (CIMI), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC), This work was supported by grants from the Agence Nationale de la Recherche (grants ANR-12-BSV3-0004-01 and ANR-14-CE14-0029) and the European Union’s Horizon 2020 research and innovation programme under ZIKAlliance grant agreement No. 734548. Sineewanlaya Wichit was supported by a fellowship from the Infectiopôle Sud foundation, ANR-14-CE14-0029,TIMTAMDEN,Rôle des récepteurs TIM et TAM dans l'infection des cellules cibles par le virus de la dengue(2014), ANR-12-BSV3-0004,KerARBO,Rôle des facteurs salivaires d'Aedes albopictus dans la permissivité des cellules de la peau humaines aux virus de la Dengue et du Chikungunya(2012), European Project: 734548,ZIKAlliance(2016), Maladies infectieuses et vecteurs : écologie, génétique, évolution et contrôle ( MIVEGEC ), Université de Montpellier ( UM ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Institut de Recherche pour le Développement ( IRD [France-Sud] ), Institut de Recherche en Infectiologie de Montpellier ( IRIM ), Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Université de Montpellier ( UM ), Prince of Songkla University [Songkhla], Prince of Songkla University, Environnement et Risques infectieux ( ERI ), Institut des Maladies Emergentes et des Thérapies Innovantes ( IMETI ), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives ( CEA ) -Université Paris-Saclay, Centre d'Immunologie et de Maladies Infectieuses ( CIMI ), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 ( UPMC ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), ANR-14-CE14-0029,TIMTAMDEN,Rôle des récepteurs TIM et TAM dans l'infection des cellules cibles par le virus de la dengue ( 2014 ), ANR-12-BSV3-0004,KerARBO,Rôle des facteurs salivaires d'Aedes albopictus dans la permissivité des cellules de la peau humaines aux virus de la Dengue et du Chikungunya ( 2012 ), European Project : 734548,ZIKAlliance ( 2016 ), Université de Montpellier (UM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut Pasteur [Paris] (IP), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Bidault, Floran, Appel à projets générique - Rôle des récepteurs TIM et TAM dans l'infection des cellules cibles par le virus de la dengue - - TIMTAMDEN2014 - ANR-14-CE14-0029 - Appel à projets générique - VALID, BLANC - Rôle des facteurs salivaires d'Aedes albopictus dans la permissivité des cellules de la peau humaines aux virus de la Dengue et du Chikungunya - - KerARBO2012 - ANR-12-BSV3-0004 - BLANC - VALID, A global alliance for Zika virus control and prevention - ZIKAlliance - 2016-10-01 - 2019-09-30 - 734548 - VALID, Génétique et évolution des maladies infectieuses (GEMI), and Université de Montpellier (UM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD [France-Sud])-Université de Montpellier (UM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD [France-Sud])-Génétique et évolution des maladies infectieuses (GEMI)
- Subjects
Imipramine ,Science ,viruses ,[SDV]Life Sciences [q-bio] ,[SDV.BC.BC]Life Sciences [q-bio]/Cellular Biology/Subcellular Processes [q-bio.SC] ,Virus Replication ,[SDV.BBM.BM] Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Molecular biology ,[ SDV.MP.VIR ] Life Sciences [q-bio]/Microbiology and Parasitology/Virology ,Article ,[SDV.BC.BC] Life Sciences [q-bio]/Cellular Biology/Subcellular Processes [q-bio.SC] ,Humans ,Cells, Cultured ,Skin ,virus diseases ,Biological Transport ,Niemann-Pick Disease, Type C ,[SDV.BBM.BM]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Molecular biology ,Fibroblasts ,Virus Internalization ,[SDV] Life Sciences [q-bio] ,Cholesterol ,Medicine ,Androstenes ,Chikungunya virus - Abstract
International audience; Chikungunya virus (CHIKV) is an emerging arbovirus of the Togaviridae family that poses a present worldwide threat to human in the absence of any licensed vaccine or antiviral treatment to control viral infection. Here, we show that compounds interfering with intracellular cholesterol transport have the capacity to inhibit CHIKV replication in human skin fibroblasts, a major viral entry site in the human host. Pretreatment of these cells with the class II cationic amphiphilic compound U18666A, or treatment with the FDA-approved antidepressant drug imipramine resulted in a near total inhibition of viral replication and production at the highest concentration used without any cytotoxic effects. Imipramine was found to affect both the fusion and replication steps of the viral life cycle. The key contribution of cholesterol availability to the CHIKV life cycle was validated further by the use of fibroblasts from Niemann-Pick type C (NPC) patients in which the virus was unable to replicate. Interestingly, imipramine also strongly inhibited the replication of several $Flaviviridae$ family members, including Zika, West Nile and Dengue virus. Together, these data show that this compound is a potential drug candidate for anti-arboviral treatment.
- Published
- 2017
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