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Objetivo: Relatar uma complicação neurológica paraneoplásica atípica em Linfoma Não-Hodgkin. Material e métodos: As informações deste trabalho foram obtidas por meio de revisão de prontuário e da literatura. Relato de caso: Paciente do sexo feminino, 29 anos, com antecedente de lúpus eritematoso sistêmico, em seguimento prévio com infectologia para investigação de linfonodomegalia cervical com crescimento há 3 meses associado a sintomas B, foi encaminhada ao serviço de hematologia devido biópsia excisional de linfonodo cervical à direita com resultado anatomopatológico e imunohistoquímico confirmatório para Linfoma Difuso de Grandes Células B (LDGCB). Em primeira consulta no ambulatório de hematologia, paciente apresentava quadro progressivo de fraqueza em ambos os membros inferiores, com evolução em 4 dias, acompanhada de parestesia em membros superiores. Ao exame físico, apresentava arreflexia global e força grau 3 em membros inferiores e grau 4 em membros superiores, de forma bilateral e simétrica, com hipoestesia em mãos e pés. Optou-se por internação para investigação diagnóstica. Realizou coleta de líquor, que evidenciou dissociação proteino-citológica (Celularidade: 4/mm3 e Proteína: 84 mg/dL), além de eletroneuromiografia com achados sugestivos de Síndrome de Guillain-Barré em padrão de polirradiculoneuropatia inflamatória desmielinizante aguda (PIDA). Realizada exclusão de causas infecciosas secundárias. Com a confirmação de Síndrome de Guillain-Barré, a paciente foi imediatamente tratada com Imunoglobulina Endovenosa por 5 dias, com melhora discreta de grau de força em membros inferiores. Após conclusão de terapia direcionada para quadro neurológico, optou-se por prosseguir com tratamento hematológico com protocolo R-CH(O)P (Rituximabe, Ciclofosfamida, Doxorrubicina e Prednisona) sem Vincristina no primeiro ciclo, com reavaliação do grau de neuropatia nos ciclos seguintes. Após dois ciclos, paciente evoluiu com melhora expressiva de neuropatia periférica em membros superiores e inferiores, com introdução de Vincristina a partir do terceiro ciclo. Segue em recuperação atualmente. Discussão: O linfoma não-Hodgkin pode acometer o sistema nervoso central e periférico através dos seguintes mecanismos: infiltração nervosa direta, metástase parenquimatosa ou meníngea, isquemia neural ou dano neural induzido por quimioterapia ou radioterapia. As síndromes neurológicas paraneoplásicas não são uma manifestação comum associada ao Linfoma Não-Hodgkin, sendo a síndrome de Guillain-Barré mais comumente associada ao Linfoma de Hodgkin. Acredita-se que o principal mecanismo fisiopatológico envolvido é o autoimune, sendo desencadeado pela presença de antígenos que estão normalmente expressos no sistema nervoso central e que se encontram presentes de forma ectópica no tumor. Sua apresentação inicial pode ser fatal e ainda não há correlação precisa quanto ao prognóstico desses pacientes em relação ao linfoma. Conclusão: O presente relato tem como objetivo descrever o caso de uma complicação paraneoplásica rara em linfoma não-Hodgkin. Paciente com diagnóstico recente de LDGCB que evoluiu com tetraparesia flácida ascendente, com confirmação de Síndrome de Guillain-Barré, sem outro fator causal relacionado e com melhora progressiva de déficit motor e sensitivo após início de tratamento quimioterápico.

Objetivo: Relatar caso de LLC com alteração molecular atípica e transformação de Richter pós uso de acalabrutinibe. Relato de caso: J.C.B, masculino, 64 anos, hipertenso, sem outras comorbidades, apresentou quadro de adenomegalias disseminadas associada a linfocitose relevante (>100.000) em maio de 2018, obtendo diagnóstico de leucemia linfocítica crônica (Escore RAI II / BINET B), porém sem sintomas B. No entanto, em outubro de 2019, paciente evoluiu com progressão da linfocitose e surgimento de anemia e plaquetopenia. Optado por iniciar protocolo FCR em dose reduzida, porém tratamento foi suspenso por paciente ter apresentado toxicidade hematológica (neutropenia grave) após 1 ciclo. Substituído terapia vigente pelo esquema R-Clorambucil. Realizado 4 ciclos no período de fevereiro a maio de 2020. No entanto, apesar de melhora da anemia e plaquetopenia, paciente persistiu com aumento progressivo de linfonodos e sintomas B. Em agosto de 2020, paciente foi incluído no ASSURE TRIAL, o qual foi randomizado para o braço do acalabrutinibe. Durante screening, realizou análise genética que evidenciou IGVH não mutado, ausência de deleção ou mutação do TP53, mas foi detectada presença de rearranjo atípico de IGH/BCL2 - t(14;18)(q32;q21). Permaneceu com doença em remissão até abril de 2023 quando voltou a apresentar sintomas B e pancitopenia, sendo então excluído da pesquisa clínica após biópsia de medula óssea ter confirmado recaída da doença. PET de reestadiamento evidenciou linfonodo ilíaco externo hipermetabólico sugestivo de doença de alto grau (SUV 15,3). A análise imunohistoquímica deste linfonodo em questão demonstrou linfócitos grandes e atípicos com expressão de BCL6, BCL2 e c-MYC, compatível com linfoma difuso de grandes células B não germinativo, confirmando assim a suspeita de síndrome de Richter. Discussão: A síndrome de Richter (RT) ocorre quando há transformação da leucemia linfocítica crônica em linfoma, sendo mais comumente em linfoma difuso de grandes células B, configurando maior morbimortalidade nos pacientes portadores de LLC. Mesmo na era de terapias alvo, como inibidores de brontoquinase, aproximadamente 3% a 25% dos pacientes tratados com tais medicamentos progridem para RT. Alguns fatores prognósticos já estabelecidos na literatura atual para maior risco de transformação envolvem alterações moleculares adversas, como deleção ou mutação do TP53 e cariótipo complexo. Conclusão: O rearranjo do IGH/BCL2 é encontrado em cerca de 8% dos pacientes portadores de LLC. Análises retrospectivas demonstraram papel incerto deste achado no prognóstico da doença. O paciente em questão, apesar de não possuir alterações citogenéticas de alto risco, era portador de tal mutação e apresentou progressão da LLC para linfoma B de alto grau. É possível que a translocação tenha sido o gatilho para acúmulo de demais mutações e respectiva perda de eficácia do inibidor de brontoquinase.

Introdução: A leucemia mieloide crônica (LMC) é uma neoplasia mieloproliferativa que aumenta o número de granulócitos maduros na circulação. A patogênese inclui a presença do cromossomo Philadelphia, que expressa uma tirosinoquinase. Para o tratamento da doença, utilizam-se drogas inibidoras da tirosnoquinase (TKI), como nilotinibe. Traz-se um relato de caso de uma paciente feminina com farmacodermia grave pelo uso dos TKI. Relato de caso: Paciente feminina, 59 anos, diagnosticou em 2014 mielofibrose devido quadro inicial de leucocitose - no momento, com PCR para BCR-ABL negativo. Iniciou tratamento com hidroureia e após perda de resposta, com aumento de contagens celulares no hemograma, no final do ano de 2020, realizou novos exames de investigação que diagnosticaram a LMC em fase crônica, com positividade, então, para o PCR da mutação. Em Janeiro de 2021 iniciou terapia com Imatinibe. Após trinta dias do uso da medicação, apresentou vômitos em demasia, causando baixa aderência e piora dos exames hematimétricos. Houve refratariedade aos sintomáticos adotados e também surgimento de diarreia e neutropenia grave, motivo pelo qual contraindicou-se sequência da medicação até resolução dos sintomas. Apresentou nova piora com a reintrodução. Solicitou-se Nilotinibe. Com a troca da medicação, cessaram os sintomas grastrointestinais. Em novembro de 2021, com boa aderência à medicação, houve aparecimento de lesões cutâneas tipo “rash” por todo o corpo, para as quais recebeu tratamento sintomático, com boa resposta. Na sequência do tratamento, após um ano de uso houve reaparecimento de lesões cutâneas difusas, puriginosas, bem como sintomas gastrointestinais e febre de 38°C. Encaminhada nesse momento para equipe de Dermatologia. Em março, a paciente procurou o serviço de emergência, com piora importante das lesões. Realizada biópsia das lesões com resultado de “moderada espongiose e infiltrado inflamatório perivascular em derme superficial constituído de linfócitos e numerosos eosinófilos”, que correlacionado com a clínica da paciente e a temporalidade estabelecida, firmou-se o diagnóstico de farmacodermia secundária ao nilotinibe. Tratada com altas doses de corticoide. Após melhora do quadro cutâneo, tentou-se utilização de Dasatinibe. Apresentando nova piora das lesões, e novamente, foi suspensa a medicação. Optou-se por reintrodução do dasatinibe em doses reduzidas, associada à terapia imunossupressora/corticoterapia, com revisões semanais da paciente para observar resposta e desmame paulatino de corticoide. No retorno que ocorreu no final de maio de 2023, a paciente tem tido boa tolerância à medicação, mas ainda com doses subterapêuticas associadas a corticoterapia. Conclusão: Tendo em vista que o tratamento da LMC se faz com TKI, deve-se ter muita atenção ao aparecimento de sinais e sintomas adversos decorrentes da aderência medicamentosa. Como proposta terapêutica inicial de efeitos colaterais, tenta-se a suspensão com reintrodução da droga com doses menores e aumento consecutivo. No caso de recidiva dos colaterais, pode-se tentar troca da medicação ou associação com outros medicamentos para tratamento sintomático. Como no caso clínico, à intolerância gastrointestinal foi manejada com procinéticose antieméticos e a farmacodermia necessitou de uso de corticoterápico em doses elevadas com tentativa de desmame gradual. A alternativa à refratariedade à essas medidas ainda é o transplante de medula óssea alogênico.

Introdução: O linfoma de Burkitt é uma proliferação clonal dos linfócitos B altamente agressiva. A apresentação clínica típica é o aparecimento de uma massa sintomática com crescimento rápido em pouco tempo de evolução. Há poucos casos descritos na literatura de linfoma com apresentação principal o acometimento ósseo. Traz-se nesse relato um caso clínico de uma paciente jovem com múltiplas fraturas patológicas devido ao linfoma de Burkitt. Resultados: Paciente de 23 anos com histórico de queda de própria altura após tropeço com contusão de joelho esquerdo no solo. Procurou emergência médica por dor local em progressiva piora, com evolução para dor em região de quadril e até imobilidade, ficando restrita ao leito. Solicitado radiografia e evidência de tumor ósseo em serviço de pronto atendimento. Encaminhada para ortopedia da instituição para diagnóstico, sendo realizada biópsia de tíbia esquerda proximal. Resultados de biópsia compatível com linfoma de Burkitt. Tinham positivos os seguintes marcadores: CD45, CD20, PAX5, BCL6, CMYC, CD10; negativos: BCL2, CD3, CD138, NKX2.2, CKM, DESMINA, CD99, SOX10, MUM1, TDT. Ki-67: 95%. Dentre exames de estadiamento, destaca-se amplo acometimento no PET-CT principalmente em regiões ósseas, associados a diversas fraturas patológicas. Dentre os ossos fraturados, estavam úmero, fêmur e tíbia esquerdas e alguns arcos costais. Também acometidos esterno, escapula direita, T12, quadril, e ossos longos contralaterais. O maior SUV captado era em lesão de ísquio esquerdo (45,8). Estavam também acometidos linfonodos cervicais, axilares, pélvicos e inguinais, regiões musculares, estômago e pâncreas. A paciente necessitou de avaliação de acometimento de sistema nervoso central, porém, devido a fratura desalinhada de fêmur, não tolerou posições em decúbito lateral ou sedestação, sendo procedida então punção suboccipital lateral para coleta de material e infusão de quimioterapia intratecal. Após conclusão de estadiamento, iniciou-se esquema quimioterápico HyperCVAD, até o presente momento bem tolerado. Conclusão: Por ser um linfoma altamente agressivo, o diagnóstico e estadiamento do linfoma de burkitt deve ser rápido, incluindo exame imunoistoquímico e exames de imagem, para que se possa iniciar um tratamento a princípio curativo. As propostas de tratamento incluem principalmente quimioterapias intensificadas, por exemplo CODOX-M/IVAC ou então Hyper-CVAD, como no caso clínico. Como regra, também se avalia a invasão do sistema nervoso central com tratamento específico. Os prognósticos desses pacientes varia muito do momento diagnóstico, sendo o atraso letal. A sobrevida em 5 anos após tratamento varia entre 75 e 85%.

Introdução: O Linfoma Difuso de Grandes Células B é o tipo mais comum dos Linfomas Não Hodgkin, podendo assumir apresentação extremamente agressiva e com alta letalidade. Grande parcela dos pacientes diagnosticados com a patalogia apresentam-se com linfonodomegalias/conglomerados linfonodais e têm seu diagnóstico firmado por biópsia excisional do linfonodo. Objetivo: Relatar caso de linfoma intra-atrial em paciente com imagem sugestiva, inicialmente, de mixoma atrial. Relato de caso: E.C.M, 70 anos, história prévia de HAS e FA. Atendida em março de 2023 na Irmandade Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre por quadro de astenia, piora do estado geral, perda ponderal de 7 kg em 30 dias e alteração do hábito intestinal com dor abdominal. Realizada TC de abdome com alterações sugestivas de intussuscepção intestinal. Foi abordada pela Cirurgia Geral, com realização de Enterectomia Segmentar. No POI da abordagem cirúrgica, evoluiu com episódio de FAARV e posterior dessaturação, sendo solicitada Angio TC de Tórax para investigação de TEP. Além de confirmado o tromboembolismo, foi evidenciada massa intracardíaca (em AD) de aproximadamente 3 cm. Solicitado Eco TE com resultado ainda inconclusivo, podendo corresponder a tumor ou trombo intracavitário. Optado, então, pela realização de RNM Cardíaca para melhor avaliação da massa. Na ressonância, evidenciada lesão nodular no átrio direito, com base de contato com a parede lateral direita da câmara, apresentando hipersinal em T2, isossinal em T1 e leve realce pelo meio de contraste, medindo aproximadamente 3,6 x 3,3 x 3,2 cm, sendo considerada a hipótese diagnóstica de Mixoma Atrial. Paciente avaliada pela cirurgia cardíaca, com plano de acompanhamento da lesão, sem necessidade de abordagem num primeiro momento considerando a principal hipótese diagnóstica. Após essa extensa investigação, liberado resultado de AP + IHQ da peça da enterectomia compatíveis com LDGB não centro germinativo CMYC positivo em < 2%, BCL2 positivo em > 90% das células neoplásicas, BCL6 positivo em cerca de 5% e Ki-67 de 98%. Durante estadiamento com PET CT para o linfoma, identificado SUV de 37,2 na lesão intra-atrial. Iniciada QT com R-CHOP. Após C1, realizada nova RNM cardíaca, com regressão completa da lesão intra-atrial. Paciente segue em tratamento para o linfoma, realizando agora o C6 de R-CHOP e com plano de realizar novo PET CT após conclusão. Discussão: Massas cardíacas são de etiologia benigna em aproximadamente 75% dos casos e o mixoma atrial é a mais prevalente delas. O linfoma é a terceira causa de metastatização para o coração e pode apresentar-se desde a forma assintomática do ponto de vista cardíaco até ICC franca. Apresentações puramente extranodais de linfomas são menos frequentes e o acometimento do TGI é a mais comum delas. Esse caso surpreende pela raridade da patologia e forma como o diagnóstico aconteceu de maneira retrospectiva, demonstrando como mesmo com a evolução atual dos métodos de imagem o diagnóstico diferencial das massas intracardíacas ainda pode apresentar dificuldades e imprecisões sem a análise direta do material. Conclusão: Lesões intracardíacas são formas de apresentação incomum em casos de doenças linfoproliferativas, porém devem ser aventadas como diagnóstico diferencial nas lesões identificadas em exames de imagem e o prosseguimento da investigação com PET CT pode ser fundamental nesta diferenciação.

Objetivo: Relatar caso de Linfoma da Zona do Manto com acometimento e recidiva em sistema nervoso central e respectivas terapias implementadas. Relato de caso: F.N. 47 anos, masculino, agricultor e sem comorbidades prévias, foi encaminhado ao serviço de hematologia da Santa Casa de Porto Alegre em abril de 2019 por quadro de linfonodomegalia submandibular direita associada à cefaleia temporal esquerda e parestesia de face na mesma região. Biópsia de linfonodo axilar esquerdo confirmou doença com Ki-67 de 30% e P53 negativo (MIPI/score intermediário-alto). PET-CT de estadiamento demonstrou estágio IV com linfonodomegalias supra e infradifragmáticas e RNM complementar identificou alteração de sinal na medula óssea envolvendo base do crânio e calota craniana em região occiptal esquerda com espessamento paquimeníngeo difuso. Imunofenotipagem de liquor confirmou presença de células B clonais. Optado pelo esquema R-HyperCVAD pela penetrância no SNC. PET interino pós C4 em janeiro de 2020 demonstrou remissão completa (Escore 1). Optado pelo seguimento da quimioterapia, em razão da indisponibilidade do TMO autólogo causada pela pandemia COVID-19. PET pós-tratamento demonstrou ausência de neoplasia, assim como a Imunofenotipagem de liquor pós último ciclo. Iniciado terapia de manutenção com rituximabe em setembro de 2021. No entanto, em abril de 2023 paciente comparece em consulta de seguimento com confusão mental e alteração de campo visual do olho esquerdo. RNM encéfalo identificou lesão temporal E medindo 4,8x3x5 cm, lesão temporal D medindo 3,7x2 cm, causando efeito de massa sobre estruturas adjacentes com respectivo desvio de linha média. Biópsia de lesão em lobo temporal E confirmou recidiva de linfoma com expressão de 20% do P53 via IHQ. Realizado radioterapia holocraniana total 23,4 Gy com reforço de dose em lesões maiores chegando a 36 Gy durante o mês de junho de 2023. Iniciado Ibrutinibe 560 mg/dia via judicial em 22/06/23. Tomografia de crânio de controle de 20/07/23 demonstrou importante redução nas lesões expansivas junto aos polos temporais, identificando-se apenas discreto foco irregular no polo temporal E como lesão residual. Discussão: O envolvimento do sistema nervoso central pelo linfoma do manto é uma complicação rara (< 5%) e com prognóstico reservado, apesar da utilização de esquemas quimioterápicos de alta intensidade. Em casos de recidiva em SNC, as opções de tratamento são extremamente limitadas. Estudos de farmacocinética demonstram a capacidade do ibrutinibe atravessar a barreira hematoencefálica e se concentrar no liquido cefalorraquidiano. Conclusão: No caso em questão é possível observar que o inibidor de brontoquinase induziu uma resposta rápida e dramática na regressão das massas intracranianas, em concordância com dados de literatura. Em razão disso, O ibrutinibe é uma alternativa altamente eficaz para pacientes com recaída em SNC previamente expostos a quimioterapia.

Objetivo: Relatar caso clínico de hemofilia A adquirida quadro clínico, exames laboratoriais de investigação e tratamento. Relato: Paciente masculino, 80 anos, previamente diabético e com insuficiência cardíaca de etiologia isquêmica.Encaminhado do ambulatório da cardiologia para internação em abril de 2023 devido aparecimento espontâneo de hematomas em todos os membros superiores e inferiores, além de hematoma ocular esquerdo em março de 2023. Paciente em uso de prévio de AAS 100 mg. Negava uso de outros anticoagulantes, paciente apresentava sangramento importante por óstio de catéter venoso central em jugular interna direita. Nos exames de triagem realizados apresentava tempo de protrombina de 13,4 segundos, RNI de 1,15 e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) de 90 segundos, exames prévios do paciente de setembro de 2022 normais. Sendo assim, exames foram repetidos e confirmada alteração de TTPA. Realizado teste de mistura de TTPA com 62,3 segundos. Prosseguimos com investigação e realizado fator 8 com resultado menor do que 1%, inibidor do fato 8 de 248 e anticoagulante lúpico positivo. Devido sangramento por catéter venoso central, foi realizado fator 7 ativado com melhora do sangramento e corticoterapia com Prednisona 60 mg por dia. Além disso, realizadas tomografias de tórax e abdome, imunofenotipagem de sangue periférico sem evidência de neoplasia e investigação para doenças autoimunes, também negativa. Discussão: A hemofilia A adquirida é uma doença autoimune que gera distúrbio hemorrágico devido a produção de autoanticorpos neutralizantes de imunoglobulina G contra o fator 8. A doença é mais comum em idosos e tem como maior manifestação hematomas e hemorragias subcutâneas, tendo os sangramentos mais graves como em sistema nervoso central comprometimentos mais raros. Na investigação é importante descartar causas secundárias como neoplasias e tem como tratamento a imunossupressão com corticoide e ciclofosfamida. Além disso, em caso de sangramentos, necessitamos da realização de fator 7 atividade para controle dos mesmos. Conclusão: Este relato de caso exemplifica um distúrbio hemorrágico grave e raro, além de mostrar que esses pacientes não podem ser submetidos a procedimentos invasivos visto desfecho de sangramento e necessidade de transfusão de fator.

Introdução: A Purpúra Trombocitopênica Trombótica (PTT) é um tipo de Microangiopatia Trombótica caracterizada por oclusão microvascular generalizada. O mecanismo fisiopatológico principal envolvido é a redução da atividade da enzima ADAMTS13. O quadro clínico típico esperado é de um paciente com a pêntade: Trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática, febre, disfunção neurológica e renal. Objetivo: Relatar o caso de uma paciente com PTT refratária às terapias padrões atualmente disponíveis e com recidiva da doença. Relato do caso: A. Z. S., 41 anos, moradora da cidade de Porto Alegre ‒ RS. Previamente hipertensa e sem outras comorbidades associadas. Nega tabagismo. Interna em janeiro de 2019 na Irmandade Santa Casa de Misericordia de Porto Alegre por quadro de turvação visual, Lesão Renal Aguda e Plaquetopenia severa (< 5000 plaquetas). Exame para hemólise positivos: Haptogobina 2 mg/dL, presença de hemácias fragmentadas, LDH 1402 U/L e Coombs direto negativo. Marcadores reumatológicos negativos. Durante investigação, identificada causa de turvação visual como descolamento seroso de retina bilateral por coriorretinopatia hipertensiva relacionada à hemólise. Portanto, paciente com quadro pouco característico para PTT apesar de PLASMIC score de 6 pontos. Solicitada dosagem de ADAMTS 13, porém com previsão de liberação do resultado em 14 dias. Realizada corticoterapia com Prednisona inicialmente (1 mg/Kg/dia) e, após, Dexametasona (40 mg/dia), com melhora clínica e laboratorial. Dentro de duas semanas, resultado do ADAMTS 13 liberado pelo laboratório com baixa atividade, confirmando o diagnóstico de PTT. Recebe alta hospitalar para seguimento ambulatorial. Em Setembro de 2022, apresenta novo episódio de sangramentos e plaquetopenia (Plaquetas 3000). Interna em UTI por hemólise franca: Hb: 6,7 mg/dL, Haptoglobina 1 mg/dL, BT 5,6 mg/dL (BD: 2 mg/dL), LDH 2068 U/L e Coombs direto negativo. ADAMTS 13 < 0,4%. Realizada plasmaférese (10 sessões) + Pulsoterapia com Metilprednisolona, porém sem resposta satisfatória. Optado então por Ciclosporina em dose terapêutica, porém ainda sem resposta, com persistência de esquizócitos em sangue periférico e ascensão de LDH. Iniciado tratamento com Rituximabe (375 mg/m²), tendo apresentado melhora da hemólise inicialmente, porém mantendo plaquetopenia após o C1 (60.000). Realizados 5 ciclos de Rituximabe, com resposta completa após o término do tratamento, recuperando contagem de plaquetas (212.000) e ADDAMTS 13 44%. Segue acompanhamento ambulatorial. Discussão: O uso de plasmaférese tornou-se a terapia padrão para a PTT, reduzindo as taxas de mortalidade de 90% para 10%‒30%. Porém, alguns pacientes podem se apresentar com casos refratários e recidivas, que pioram o prognóstico e podem necessitar de terapias adicionais, como no caso da paciente em questão, que respondendeu apenas após o uso de Rituximabe. Além disso, evidencia-se a forma mais agressiva da doença em um caso de recaída e aponta para a importância do acompanhamento a longo prazo dos níveis de ADAMTS 13 como preditor de novas recaídas e pior prognóstico para o paciente. Conclusão: Este relato exemplifica como doenças raras muitas vezes demandam tratamentos alternativos e como o acesso às essas terapias não padronizadas como primeira linha em serviços públicos pode dificultar e retardar o manejo da enfermidade e um melhor prognóstico para o paciente.