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Additional file 1: Table S1: Clinical and demographic findings in 35 patients with LOPD

Additional file 4: Table S4: Morphometric analysis of skin biopsies from twenty healthy controls

Additional file 2: Table S2: Self-reported data on pain, anxiety and depression symptoms in 35 patients with LOPD

Additional file 3: Table S3: Morphometric analysis of skin biopsies from 35 patients with LOPD

Eine pathologische Veränderung der kleinen somatosensorischen und autonomen Nervenfasern (engl.: small fiber , SF) kann zu neuropathisch-sensorischen Krankheitszeichen (brennende Schmerzen, Parästhesien, u.a.), autonomen Symptomen (Hyperhidrose, Schwindel, Verstopfung u.a.) und weiteren unspezifischen Beschwerden (Fatigue u.a.) führen. Dies bringt häufig eine deutliche Einschränkung der Lebensqualität betroffener Personen vom Kindes- bis zum Erwachsenenalter mit sich. Bei vielen Patient*innen ist die Diagnose oft schwierig und damit eine gute Therapie meist nicht möglich. Im Erwachsenenalter ist die Analyse der epidermalen Nervenfasern an einer Hautbiospie eine etablierte Methode zur Diagnose einer Pathologie der SF und es gibt etablierte Normwerte für Proband*innen > 20 Jahre. Für Kinder und Jugendliche dagegen liegen nur wenige Studien bezüglich einer histopathologischen Analyse der SF in Zusammenschau mit der klinischen Symptomatik sowie einer möglichen Ätiologie vor. Normwerte sind bislang nicht publiziert.Ziel dieser Arbeit war es zu untersuchen, ob in Hautbiopsien von 26 Kindern und Jugendlichen mit ungeklärter Schmerzsymptomatik (7 - 20 Jahre) die epidermale Nervenfaserdichte (END) und die Schweißdrüseninnervationsdichte (SND) pathologisch verän-dert waren und eine Korrelation der Ergebnisse mit den klinischen Daten bestand. Nach unserem Wissen ist dies die bisher größte untersuchte Kohorte mit dieser Fragestellung. Darüber hinaus wurden bei 15 Proband*innen ohne Schmerzsymptomatik (7 Monate - 19 Jahre) die END und SND hinsichtlich einer altersabhängigen Verminderung analysiert. Ferner wurde bei einem 7,5 Jahre alten Kind mit der Diagnose einer angeborenen Muskelerkrankung (Juveniler Morbus Pompe, IOPD) die Fragestellung untersucht, ob das periphere Nervensystem - also die SF - bei dieser Erkrankung mitbetroffen ist.Bei 50% der Patient*innen mit Schmerzsymptomatik zeigte sich eine reduzierte END, sowie bei 55% eine reduzierte SND, wobei keine Korrelation mit der Schmerzlokalisation oder der Krankheitsdauer vorlag. Eine Ätiologie der SF-Schädigung wurde bei 50% gefunden. Dazu zählten hereditäre, metabolische und größtenteils autoimmune Erkrankungen. Die Analyse der END bei den Proband*innen ohne Schmerzsymptomatik zeigte eine signifikante Abnahme der END mit zunehmendem Alter. Bei dem Kind mit IOPD konnte eine Beteiligung der SF und somit des peripheren Nervensystems nachgewiesen werden. Unsere Daten verdeutlichen zusammenfassend einen diagnostischen Nutzen der Hautstanzbiopsie bei Kindern und Jugendlichen mit unklaren Schmerzbeschwerden sowie Symptomen, die das autonome Nervensystem betreffen, und eine Notwendigkeit von Normwerten für die hier untersuchten Parameter in dieser Altersgruppe., A damage of the small somatosensory and autonomic nerve fibers (SF) can lead to neuropathic (e.g. burning/prickling pain, paraesthesia, allodynia), autonomic (e.g. hyperhidrosis, dizziness, constipation, diarrhoea), and other unspecific symptoms (e.g. fatigue, restless-leg syndrome). This often results in an impaired daily life of infant and adult patients. Diagnosing an SF impairment and to treat the symptoms and the underlying disease is often difficult. In adults, the analysis of epidermal nerve fibers from a skin punch biopsy provides an established method to diagnose an SF pathology. Normative values are available in patients >20 years of age, but not for younger patients. However, there is only a small number of studies undergoing a histopathologic analysis in correlation with clinical presentation and possible aetiologies of the SF damage in children. Aim of this study was to examine the epidermal nerve fiber density (END) and sudomotor nerve fiber density (SND) from skin biopsies of 26 children and adolescents (aging 7 to 20 years) with pain of unknown origin. The results were compared with clinical data. To the best of our knowledge, this is the largest cohort of young patients where skin biopsies were performed. Above, skin biopsies of 15 subjects without a history of pain aging 7 months to 19 years were analysed considering an age-dependency of END and SND. Additional, in a 7.5-year old child with an innate muscle disease (infantile-onset Pompe disease, IOPD), we examined, if the peripheral nervous system, hence the SF, was also affected. In our patients, END was reduced in 50% and SND in 55%. No correlation was found between morphometric data and localisation or duration of pain. An underlying aetiology of the SF damage was found in 50% of the patients mostly with autoimmune diseases, but also hereditary or metabolic causes were found. There was a significant reduction of END with increasing age in young subjects without pain. Considering the child with IOPD, lowered values for END and SND were found, which highlights an involvement of the peripheral nervous system in the pathogenesis of the disease.Our data emphasize a diagnostic benefit of skin biopsies in children and adolescents with pain of unknown origin and symptoms affecting the autonomic nervous system. Reference values for healthy controls younger than 20 years of age are needed.