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9 results on '"GICC EA 7501, IMT (Innovation moléculaire et thérapeutique) (IMT)"'

1. Synthesis and In Vitro Comparison of DOTA, NODAGA and 15-5 Macrocycles as Chelators for the 64Cu-Labelling of Immunoconjugates

Author

Aurélie Maisonial-Besset, Tiffany Witkowski, Mercedes Quintana, Sophie Besse, Vincent Gaumet, Axel Cordonnier, Cyrille Alliot, Aurélien Vidal, Caroline Denevault-Sabourin, Sébastien Tarrit, Sophie Levesque, Elisabeth Miot-Noirault, Jean-Michel Chezal, Imagerie Moléculaire et Stratégies Théranostiques (IMoST), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Clermont Auvergne (UCA), GIP ARRONAX [Nantes], Université de Nantes (UN), GICC EA 7501, IMT (Innovation moléculaire et thérapeutique) (IMT), Groupe innovation et ciblage cellulaire (GICC), EA 7501 [2018-...] (GICC EA 7501), Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT), Centre Jean Perrin [Clermont-Ferrand] (UNICANCER/CJP), UNICANCER, and Ligue contre le Cancer, Comité du Puy de Dôme

Subjects
copper-64, copper-64 chelating macrocycles NODAGA DOTA 15-5 trastuzumab, [CHIM.ORGA]Chemical Sciences/Organic chemistry, chelating macrocycles, NODAGA, DOTA, 15-5, trastuzumab, Organic Chemistry, Pharmaceutical Science, [SDV.IB.MN]Life Sciences [q-bio]/Bioengineering/Nuclear medicine, Analytical Chemistry, Chemistry (miscellaneous), Drug Discovery, Molecular Medicine, Physical and Theoretical Chemistry, [CHIM.RADIO]Chemical Sciences/Radiochemistry
Abstract

International audience; The development of 64 Cu-based immuno-PET radiotracers requires the use of copperspecific bifunctional chelators (BFCs) that contain functional groups allowing both convenient bioconjugation and stable copper complexes to limit in vivo bioreduction, transmetallation and/or transchelation. The excellent in vivo kinetic inertness of the pentaazamacrocyclic [ 64 Cu]Cu-15-5 complex prompted us to investigate its potential for the 64 Cu-labelling of monoclonal antibodies (mAbs), compared with the well-known NODAGA and DOTA chelators. To this end, three NODAGA, DOTA and 15-5-derived BFCs, containing a pendant azadibenzocyclooctyne moiety, were synthesised and a robust methodology was determined to form covalent bonds between them and azide-functionalised trastuzumab, an anti-HER2 mAb, using strain-promoted azide-alkyne cycloaddition. Unlike the DOTA derivative, the NODAGA-and 15-5-mAb conjugates were radiolabelled with 64 Cu, obtaining excellent radiochemical yields, under mild conditions. Although all the radioimmunoconjugates showed excellent stability in PBS or mouse serum, [ 64 Cu]Cu-15-5-and [ 64 Cu]Cu-NODAGA-trastuzumab presented higher resistance to transchelation when challenged by EDTA. Finally, the immunoreactive fraction of the radioimmunoconjugates (88-94%) was determined in HER-2 positive BT474 human breast cancer cells, confirming that the bioconjugation and radiolabelling processes implemented had no significant impact on antigen recognition.

Published
2022
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2. Intra-Domain Cysteines (IDC), a New Strategy for the Development of Original Antibody Fragment-Drug Conjugates (FDCs)

Author

Jolivet, Louis, Ait Mohamed Amar, Imène, Horiot, Catherine, Boursin, Fanny, Colas, Cyril, Letast, Stéphanie, Denevault-Sabourin, Caroline, Allard-Vannier, Emilie, Joubert, Nicolas, Aubrey, Nicolas, Infectiologie et Santé Publique (UMR ISP), Université de Tours (UT)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), GICC EA 7501, IMT (Innovation moléculaire et thérapeutique) (IMT), Groupe innovation et ciblage cellulaire (GICC), EA 7501 [2018-...] (GICC EA 7501), Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT), Institut de Chimie Organique et Analytique (ICOA), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université d'Orléans (UO)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre de biophysique moléculaire (CBM), Université d'Orléans (UO)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Nanomédicaments et Nanosondes, EA 6295 (NMNS), Université de Tours (UT), La Ligue contre le Cancer (Comites 18, 35, 37, 41, 44, 53, 72, 79, 85), Région Centre Val de Loire (projects ARD 2020 Biomedicament MabChem and BIOS, ARD CVL SelMat and project APR IR Bastet), ANR-10-LABX-0053,MAbImprove,Optimization of therapeutic monoclonal antibodies development Better antibodies, better developed AND better used(2010), Chanteloup, Nathalie Katy, and Laboratoires d'excellence - Optimization of therapeutic monoclonal antibodies development Better antibodies, better developed AND better used - - MAbImprove2010 - ANR-10-LABX-0053 - LABX - VALID

Subjects
[SDV] Life Sciences [q-bio], [CHIM.THER] Chemical Sciences/Medicinal Chemistry, [SDV]Life Sciences [q-bio], drug delivery, antibody-drug conjugate (ADC), conjugation motif, molecular engineering, bioconjugation, cancer, [CHIM.THER]Chemical Sciences/Medicinal Chemistry, fragment-drug conjugate (FDC)
Abstract

International audience; Antibody–drug conjugates (ADCs) derived from a full immunoglobulin-G (IgG) are associated with suboptimal solid-tumor penetration and Fc-mediated toxicities. Antibody fragment–drug conjugates (FDCs) could be an alternative. Nevertheless, innovative solutions are needed to implant cysteines as conjugation sites in the single-chain fragment variable (scFv) format, which is the backbone from which many other antibody formats are built. In addition, the bioconjugation site has the utmost importance to optimize the safety and efficacy of bioconjugates. Our previous intra-tag cysteine (ITC) strategy consisted of introducing a bioconjugation motif at the C-terminal position of the 4D5.2 scFv, but this motif was subjected to proteolysis when the scFv was produced in CHO cells. Considering these data, using three intra-domain cysteine (IDC) strategies, several parameters were studied to assess the impact of different locations of a site-specific bioconjugation motif in the variable domains of an anti-HER2 scFv. In comparison to the ITC strategy, our new IDC strategy allowed us to identify new fragment–drug conjugates (FDCs) devoid of proteolysis and exhibiting enhanced stability profiles, better affinity, and better ability to kill selectively HER2-positive SK-BR-3 cells in vitro at picomolar concentrations. Thus, this work represents an important optimization step in the design of more complex and effective conjugates.

Published
2022
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3. Internalization of Foldamer-Based DNA Mimics through a Site-Specific Antibody Conjugate to Target HER2-Positive Cancer Cells

Author

Ivan Huc, Maguy Del Rio, Céline Gongora, Philippe Pourquier, Caroline Denevault-Sabourin, Véronique Garambois, Valentina Corvaglia, Nicolas Joubert, Aurélie Garcin, Stéphanie Letast, Imène Ait Mohamed Amar, Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier (IRCM - U1194 Inserm - UM), CRLCC Val d'Aurelle - Paul Lamarque-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Montpellier (UM), Groupe innovation et ciblage cellulaire (GICC), EA 7501 [2018-...] (GICC EA 7501), Université de Tours (UT), Center for Integrated Protein Science (CIPSM), Technische Universität Munchen - Université Technique de Munich [Munich, Allemagne] (TUM)-Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU)-Helmholtz Zentrum München = German Research Center for Environmental Health, GICC EA 7501, IMT (Innovation moléculaire et thérapeutique) (IMT), Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT), Gongora, Céline, and Université de Tours

Subjects
Antibody-drug conjugate, media_common.quotation_subject, [SDV]Life Sciences [q-bio], Pharmaceutical Science, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, Article, antibody-drug conjugate, 03 medical and health sciences, chemistry.chemical_compound, 0302 clinical medicine, Pharmacy and materia medica, [SDV.CAN] Life Sciences [q-bio]/Cancer, foldamer, HER2, Drug Discovery, Cytotoxic T cell, Internalization, 030304 developmental biology, media_common, 0303 health sciences, Chemistry, Foldamer, Transfection, In vitro, 3. Good health, Cell biology, [SDV] Life Sciences [q-bio], RS1-441, trastuzumab, 030220 oncology & carcinogenesis, Cancer cell, Molecular Medicine, Medicine, DNA mimics, DNA
Abstract

International audience; Inhibition of protein–DNA interactions represents an attractive strategy to modulate essential cellular functions. We reported the synthesis of unique oligoamide-based foldamers that adopt single helical conformations and mimic the negatively charged phosphate moieties of B-DNA. These mimics alter the activity of DNA interacting enzymes used as targets for cancer treatment, such as DNA topoisomerase I, and they are cytotoxic only in the presence of a transfection agent. The aim of our study was to improve internalization and selective delivery of these highly charged molecules to cancer cells. For this purpose, we synthesized an antibody-drug conjugate (ADC) using a DNA mimic as a payload to specifically target cancer cells overexpressing HER2. We report the bioconjugation of a 16-mer DNA mimic with trastuzumab and its functional validation in breast and ovarian cancer cells expressing various levels of HER2. Binding of the ADC to HER2 increased with the expression of the receptor. The ADC was internalized into cells and was more efficient than trastuzumab at inhibiting their growth in vitro. These results provide proof of concept that it is possible to site-specifically graft high molecular weight payloads such as DNA mimics onto monoclonal antibodies to improve their selective internalization and delivery in cancer cells.

Published
2021
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4. Adcitmer ® , a new CD56‐targeting monomethyl auristatin E‐conjugated antibody, is a potential therapeutic approach in Merkel cell carcinoma

Author

Serge Guyétant, Y Feng, C. Esnault, Thibault Kervarrec, J Schrama, A. Desgranges, Anne Le Touze, D Dimitrov, Louis Lantier, Sonja Hesbacher, David Schrama, B Sarma, Valérie Leblond, C B Baltus, Mahtab Samimi, Valérie Gouilleux-Gruart, Laurie Lajoie, Patricia Berthon, Béatrice Clémenceau, Nicolas Aubrey, Marie-Claude Viaud-Massuard, C. Martin, Zineb Lakhrif, Roland Houben, Infectiologie et Santé Publique (UMR ISP), Université de Tours (UT)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Department of Dermatology, Venerology and Allergology, Universitätsklinikum Würzburg, GICC EA 7501, FRAME (Fc récepteur, anticorps et micro-environnement) (FRAME), Groupe innovation et ciblage cellulaire (GICC), EA 7501 [2018-...] (GICC EA 7501), Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT), PPF Analyse des Systèmes Biologiques (ASB), Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours)-Plate-Forme des Microscopies, Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Nantes-Angers (CRCINA), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université d'Angers (UA), LabEX IGO Immunothérapie Grand Ouest, Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Mouse Cancer Genetics Program [Frederick, MD, USA] (Center for Cancer Research), National Cancer Institute [Bethesda] (NCI-NIH), National Institutes of Health [Bethesda] (NIH)-National Institutes of Health [Bethesda] (NIH)-Center for Cancer Research [Frederick, MD, USA], Cancer Inflammation Program, Center for Cancer Research, Service de Pathologie [CHRU Tours], Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours), GICC EA 7501, IMT (Innovation moléculaire et thérapeutique) (IMT), Service de dermatologie (CHRU de Tours), Bourse de recherche de la Societe Francaise de Dermatologie, the ARD-CVL Region centre Val de Loire, Canceropole Grand Ouest (DIACAN project), ANR-10-LABX-0053,MAbImprove,Optimization of therapeutic monoclonal antibodies development Better antibodies, better developed AND better used(2010), Université de Tours-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Université de Tours-Université de Tours, Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU TOURS), McSAF, and Université d'Angers (UA)-Université de Nantes (UN)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)

Subjects
[SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, Dermatology, 03 medical and health sciences, chemistry.chemical_compound, 0302 clinical medicine, Merkel cell carcinoma, Therapeutic Antibody, medicine, Cytotoxicity, 030304 developmental biology, 0303 health sciences, Tissue microarray, biology, Chemistry, food and beverages, medicine.disease, 3. Good health, Monomethyl auristatin E, Cell culture, 030220 oncology & carcinogenesis, Cancer research, biology.protein, Immunohistochemistry, Skin cancer, Antibody, Polyomavirus, [SDV.MHEP.DERM]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Dermatology
Abstract

International audience; Background: Merkel cell carcinoma (MCC) is an aggressive skin cancer, whose tumour cells often express CD56. While immune checkpoint inhibitors constitute a major advance for treating patients with MCC with advanced disease, new therapeutic options are still urgently required.Objectives: To produce and evaluate the therapeutic performance of a new antibody-drug conjugate (Adcitmer® ) targeting CD56 in preclinical models of MCC.Methods: CD56 expression was evaluated in a MCC cohort (immunohistochemistry on a tissue microarray of 90 tumour samples) and MCC cell lines. Interaction of an unconjugated CD56-targeting antibody with CD56+ MCC cell lines was investigated by immunohistochemistry and imaging flow cytometry. Adcitmer® product was generated by the bioconjugation of CD56-targeting antibody to a cytotoxic drug (monomethyl auristatin E) using the McSAF Inside® bioconjugation process. The chemical properties and homogeneity of Adcitmer® were characterized by hydrophobic interaction chromatography. Adcitmer® cytotoxicity was evaluated in vitro and in an MCC xenograft mice model.Results: Similar to previous reports, CD56 was expressed by 66% of MCC tumours in our cohort, confirming its relevance as a therapeutic target. Specific binding and internalization of the unconjugated CD56-targeting antibody was validated in MCC cell lines. The high homogeneity of the newly generated Adcitmer® was confirmed by hydrophobic interaction chromatography. The CD56-mediated cytotoxicity of Adcitmer® was demonstrated in vitro in MCC cell lines. Moreover, Adcitmer® significantly reduced tumour growth in a MCC mouse model.Conclusions: Our study suggests that Adcitmer® should be further assessed as a therapeutic option in patients with MCC, as an alternative therapy or combined with immune checkpoint inhibitors.

Published
2021
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5. New Quinoxaline Derivatives as Dual Pim-1/2 Kinase Inhibitors: Design, Synthesis and Biological Evaluation

Author

Cécile Croix, Pascal Berthelot, Bruno Oyallon, Jean Guillon, Cédric Logé, Stéphane Bach, Marie-Claude Viaud-Massuard, Caroline Denevault-Sabourin, Fabrice Gouilleux, Marie Brachet-Botineau, Thomas Robert, Sajida Ibrahim, William Raoul, Noël Pinaud, Groupe innovation et ciblage cellulaire (GICC), EA 7501 [2018-...] (GICC EA 7501), Université de Tours (UT), GICC EA 7501, IMT (Innovation moléculaire et thérapeutique) (IMT), Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT), ERL 7001 LNOx (Leukemic Niche & redOx metabolism / Niche leucémique et métabolisme redOx) (LNOx), Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Microenvironnement des niches tumorales (CNRS GDR 3697 Micronit ), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Groupe innovation et ciblage cellulaire (GICC), EA 7501 [2018-...] (GICC EA 7501), Cibles et médicaments de l'infection, de l'immunité et du cancer (IICiMed), Université de Nantes - UFR des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques, Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN), Laboratoire de Biologie Intégrative des Modèles Marins (LBI2M), Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Station biologique de Roscoff (SBR), Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Nutrition, croissance et cancer (U 1069) (N2C), Université de Tours (UT)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Lille Neurosciences & Cognition - U 1172 (LilNCog), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Acides Nucléiques : Régulations Naturelle et Artificielle (ARNA), Université de Bordeaux (UB)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut des Sciences Moléculaires (ISM), Université Montesquieu - Bordeaux 4-Université Sciences et Technologies - Bordeaux 1-École Nationale Supérieure de Chimie et de Physique de Bordeaux (ENSCPB)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Cibles et Médicaments des Infections et de l'Immunité (IICiMed), Station biologique de Roscoff (SBR), Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Fédération de recherche de Roscoff (FR2424), Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), North-West University [South Aftrica] (NWU), GICC EA 7501, PATCH (Pharmacologie des anticorps thérapeutiques chez l'Homme) (PATCH), Université Montesquieu - Bordeaux 4-Université Sciences et Technologies - Bordeaux 1 (UB)-École Nationale Supérieure de Chimie et de Physique de Bordeaux (ENSCPB)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours), Lille Neurosciences & Cognition - U 1172 (LilNCog (ex-JPARC)), Université de Tours, Université de Tours-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU TOURS), Université de Tours-Université de Tours, Université de Tours-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), GICC EA 7501, LNOx (Niche leucémique et métabolisme redOx) (LNOx), Université de Tours-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), IICiMed - EA 1155, Université de Nantes (UN)-UFR Sciences et Techniques [Université de Nantes], Université de Nantes (UN)-UFR des Sciences Pharmaceutiques [Université de Nantes], Université de Nantes (UN), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Tours, INSERM U12132-UMR CNRS 5320, Univ. Bordeaux, ISM, UMR-5255, F-33405 Talence, France, CNRS, ISM, UMR5255, (CNRS, ISM, UMR5255, ), Raoul, William, University of Tours, F-37200 Tours, Station biologique de Roscoff [Roscoff] (SBR), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), CHU de Lille, Régulations Naturelles et Artificielles (ARNA), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Bordeaux Ségalen [Bordeaux 2], Université de Bordeaux (UB), and Université Bordeaux Segalen - Bordeaux 2

Subjects
Protein Conformation, [SDV]Life Sciences [q-bio], Pharmaceutical Science, Chemistry Techniques, Synthetic, [CHIM.THER]Chemical Sciences/Medicinal Chemistry, Analytical Chemistry, Metastasis, chemistry.chemical_compound, 0302 clinical medicine, hemic and lymphatic diseases, Drug Discovery, Murine leukemia virus, 0303 health sciences, Pim kinases, anticancer targeted therapy, biology, Kinase, [CHIM.ORGA]Chemical Sciences/Organic chemistry, Myeloid leukemia, [SDV.SP]Life Sciences [q-bio]/Pharmaceutical sciences, 3. Good health, Molecular Docking Simulation, [SDV.SP] Life Sciences [q-bio]/Pharmaceutical sciences, Chemistry (miscellaneous), 030220 oncology & carcinogenesis, Molecular Medicine, kinase inhibitor, PIM1, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, [SDV.BC]Life Sciences [q-bio]/Cellular Biology, Protein Serine-Threonine Kinases, Article, lcsh:QD241-441, 03 medical and health sciences, Quinoxaline, Proto-Oncogene Proteins c-pim-1, [SDV.CAN] Life Sciences [q-bio]/Cancer, lcsh:Organic chemistry, Proto-Oncogene Proteins, Quinoxalines, quinoxaline, [SDV.BBM] Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology, medicine, Humans, [CHIM]Chemical Sciences, [SDV.BBM]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology, Physical and Theoretical Chemistry, Protein Kinase Inhibitors, 030304 developmental biology, Organic Chemistry, Cancer, medicine.disease, biology.organism_classification, In vitro, chemistry, Cancer research
Abstract

International audience; Proviral integration site for Moloney murine leukemia virus (Pim)-1/2 kinase overexpression has been identified in a variety of hematologic (e.g., multiple myeloma or acute myeloid leukemia (AML)) and solid (e.g., colorectal carcinoma) tumors, playing a key role in cancer progression, metastasis, and drug resistance, and is linked to poor prognosis. These kinases are thus considered interesting targets in oncology. We report herein the design, synthesis, structure–activity relationships (SAR) and in vitro evaluations of new quinoxaline derivatives, acting as dual Pim1/2 inhibitors. Two lead compounds (5c and 5e) were then identified, as potent submicromolar Pim-1 and Pim-2 inhibitors. These molecules were also able to inhibit the growth of the two human cell lines, MV4-11 (AML) and HCT-116 (colorectal carcinoma), expressing high endogenous levels of Pim-1/2 kinases.

Published
2021
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6. Analyse différentielle de données Hi-C via la Classification Ascendante Hiérarchique sous Contrainte de Contiguïté

Author

Randriamihamison, Nathanaël, Chavent, Marie, Foissac, Sylvain, Vialaneix, Nathalie, Neuvial, Pierre, Unité de Mathématiques et Informatique Appliquées de Toulouse (MIAT INRAE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), GICC EA 7501, IMT (Innovation moléculaire et thérapeutique) (IMT), Groupe innovation et ciblage cellulaire (GICC), EA 7501 [2018-...] (GICC EA 7501), Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT), Quality control and dynamic reliability (CQFD), Institut de Mathématiques de Bordeaux (IMB), Université Bordeaux Segalen - Bordeaux 2-Université Sciences et Technologies - Bordeaux 1 (UB)-Université de Bordeaux (UB)-Institut Polytechnique de Bordeaux (Bordeaux INP)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Bordeaux Segalen - Bordeaux 2-Université Sciences et Technologies - Bordeaux 1 (UB)-Université de Bordeaux (UB)-Institut Polytechnique de Bordeaux (Bordeaux INP)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Inria Bordeaux - Sud-Ouest, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria), Génétique Physiologie et Systèmes d'Elevage (GenPhySE ), Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-École nationale supérieure agronomique de Toulouse (ENSAT), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut de Mathématiques de Toulouse UMR5219 (IMT), Université Toulouse Capitole (UT Capitole), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National des Sciences Appliquées - Toulouse (INSA Toulouse), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Toulouse (UT)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université Toulouse - Jean Jaurès (UT2J), Université de Toulouse (UT)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université de Toulouse (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Ce travail a été effectué dans le cadre du projet SCALES, financé par la Mission pour les Initiatives Transverses et Interdisciplinaires du CNRS. La thèse de N.R. est financée par le programme doctoral INRAE/Inria., Société Française de Statistique, Unité de Mathématiques et Informatique Appliquées de Toulouse (MIAT INRA), Université Bordeaux Segalen - Bordeaux 2-Université Sciences et Technologies - Bordeaux 1-Université de Bordeaux (UB)-Institut Polytechnique de Bordeaux (Bordeaux INP)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Bordeaux Segalen - Bordeaux 2-Université Sciences et Technologies - Bordeaux 1-Université de Bordeaux (UB)-Institut Polytechnique de Bordeaux (Bordeaux INP)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Inria Bordeaux - Sud-Ouest, Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-École nationale supérieure agronomique de Toulouse [ENSAT]-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut National des Sciences Appliquées - Toulouse (INSA Toulouse), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université Toulouse 1 Capitole (UT1), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Toulouse - Jean Jaurès (UT2J)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), and Université de Tours-Université de Tours

Subjects
[STAT.AP]Statistics [stat]/Applications [stat.AP], Classification ascendante hiérarchique sous contrainte, Differential analysis, Dendrogram, Hi-C data, Distances entre arbres, Analyse différentielle, Données Hi-C, Tree distances, Constrained hierarchical agglomerative clustering, Hierarchical agglomerative clustering, Dendrogramme, Classification ascendante hiérarchique
Abstract

Chapitre à paraître dans Journées de Statistique de la SFdS 2020 (volume exceptionnel); International audience; The spatial proximity between pairs of genomic positions can be measured by Hi-C experiments, which give insights into the 3D organization of DNA. This organization plays an important role in the regulation of gene expression. The aim of Hi-C differential analysis is to find significant differences in the 3D structure of the genome between two biological conditions from replicates of Hi-C experiments in each condition. Here, we present a new differential analysis method based on Hierarchical Agglomerative Clustering with Contiguity Constraint (CCHAC). CCHAC is used to represent the hierarchical structure of genomic positions in the form of a binary tree. The problem of Hi-C differential analysis is then translated into a tree comparison problem and handled using tree distances.; Les données Hi-C mesurent la proximité spatiale entre paires de positions génomiques et donnent des informations sur l'organisation 3D de l'ADN qui, elle-même, a un rôle important dans la régulation de l'expression des gènes. Le but de l'analyse différentielle de données Hi-C est de trouver des différences significatives entre la structure 3D du génome de deux conditions biologiques différentesà partir de plusieurs réplicats d'expériences Hi-C dans chaque condition. Ici, nous proposons une nouvelle méthode d'analyse différentielle basée sur la Classification Ascendante Hiérarchique avec Contrainte de Contiguïté (CAHCC). Celle-ci est utilisée pour représenter la structure hiérarchique des positions génomiques sous la forme d'un arbre binaire et le problème de l'analyse différentielle Hi-C est alors transformé en un problème de comparaison d'arbres, résolu en utilisant des distances entre arbres. Mots-clés. Classification ascendante hiérarchique, classification ascendante hiérarchique sous contrainte, dendrogramme, données Hi-C, analyse différentielle, distances entre arbres. .

Published
2020

7. S29434, a Quinone Reductase 2 Inhibitor: Main Biochemical and Cellular Characterization

Author

Aakash Patel, Hala Guedouari, Elzbieta Janda, Karine Reybier, Istvan Gacsalyi, Vishalgiri Goswami, Jean A. Boutin, Adeline Giganti, Mathias Antoine, Monivan Chhour, Marie-Claude Viaud-Massuard, Hervé Da Costa, Marc Bertrand, Pierre Ducrot, Jérôme Paysant, Patrick P. Michel, Gilles Ferry, Thierry Le Diguarher, Daniel A. Kane, Françoise Nepveu, Frédéric Bouillaud, Karen Brebner, Gérald Guillaumet, Etienne C. Hirsch, Philippe Dupuis, Johann Stojko, Institut de Recherches SERVIER (IRS), Institut Cochin (IC UM3 (UMR 8104 / U1016)), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Paris (UP), Università degli Studi 'Magna Graecia' di Catanzaro [Catanzaro, Italie] (UMG), Egis Pharmaceuticals, Institut de Chimie Organique et Analytique (ICOA), Université d'Orléans (UO)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut du Cerveau et de la Moëlle Epinière = Brain and Spine Institute (ICM), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), St. Francis Xavier University (StFX), Pharmacochimie et Biologie pour le Développement (PHARMA-DEV), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut de Chimie de Toulouse (ICT-FR 2599), Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD), Eurofins-Cerep, Technologie Servier, GICC UMR 7292 CNRS, IMT (Innovation moléculaire et thérapeutique) (IMT), Génétique, immunothérapie, chimie et cancer (GICC), UMR 7292 CNRS [2012-2017] (GICC UMR 7292 CNRS), Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Oxygen Healthcare Pvt Ltd, Institut de Recherches Internationales Servier [Suresnes] (IRIS), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Cité (UPCité), Università degli Studi 'Magna Graecia' di Catanzaro = University of Catanzaro (UMG), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université d'Orléans (UO)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut du Cerveau = Paris Brain Institute (ICM), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Sorbonne Université (SU)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Institut de Chimie de Toulouse (ICT), Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université de Toulouse (UT)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université de Toulouse (UT), GICC EA 7501, IMT (Innovation moléculaire et thérapeutique) (IMT), Groupe innovation et ciblage cellulaire (GICC), EA 7501 [2018-...] (GICC EA 7501), Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT), Hirsch, Etienne, Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Institut de Chimie de Toulouse (ICT-FR 2599), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées, Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut de Chimie du CNRS (INC), and Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)

Subjects
0301 basic medicine, Male, Rats Wistar, Pyridines, [SDV]Life Sciences [q-bio], Quinone Reductases / antagonists & inhibitors, Reductase, Cell Membrane / drug effects, 03 medical and health sciences, Mice, 0302 clinical medicine, Pyrrolizidine Alkaloids / pharmacology, In vivo, Cell Line, Tumor, NAD(P)H Dehydrogenase (Quinone), [SDV.BBM] Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology, medicine, Animals, Humans, [SDV.BBM]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology, Quinone Reductases, Rats, Wistar, NAD(P)H Dehydrogenase (Quinone) / metabolism, Pyrrolizidine Alkaloids, Pharmacology, chemistry.chemical_classification, Reactive oxygen species, Chemistry, Cell Membrane, Autophagy, Neurodegeneration, Reactive Oxygen Species / metabolism, Hep G2 Cells, Cell Membrane / metabolism, medicine.disease, Quinone, Cell Line / Tumor, Rats, [SDV] Life Sciences [q-bio], 030104 developmental biology, Enzyme, Biochemistry, Molecular Medicine, NAD+ kinase, Reactive Oxygen Species, 030217 neurology & neurosurgery, Pyridines / pharmacology
Abstract

International audience; Quinone reductase 2 (QR2, E.C. 1.10.5.1) is an enzyme with a feature that has attracted attention for several decades: in standard conditions, instead of recognizing NAD(P)H as an electron donor, it recognizes putative metabolites of NADH, such as N-methyl- and N-ribosyl-dihydronicotinamide. QR2 has been particularly associated with reactive oxygen species and memory, strongly suggesting a link among QR2 (as a possible key element in pro-oxidation), autophagy, and neurodegeneration. In molecular and cellular pharmacology, understanding physiopathological associations can be difficult because of a lack of specific and powerful tools. Here, we present a thorough description of the potent, nanomolar inhibitor [2-(2-methoxy-5H-1,4b,9-triaza(indeno[2,1-a]inden-10-yl)ethyl]-2-furamide (S29434 or NMDPEF; IC50 = 5-16 nM) of QR2 at different organizational levels. We provide full detailed syntheses, describe its cocrystallization with and behavior at QR2 on a millisecond timeline, show that it penetrates cell membranes and inhibits QR2-mediated reactive oxygen species (ROS) production within the 100 nM range, and describe its actions in several in vivo models and lack of actions in various ROS-producing systems. The inhibitor is fairly stable in vivo, penetrates cells, specifically inhibits QR2, and shows activities that suggest a key role for this enzyme in different pathologic conditions, including neurodegenerative diseases.

Published
2019
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8. Structure-based design of novel quinoxaline-2-carboxylic acids and analogues as Pim-1 inhibitors

Author

Marie-Claude Viaud-Massuard, Pascal Bonnet, Bruno Oyallon, Mohamed Souab, Sandrine Ruchaud, Stéphane Bach, Pascal Berthelot, Marie Brachet-Botineau, Fabrice Gouilleux, Caroline Denevault-Sabourin, Thomas Robert, Cédric Logé, Groupe innovation et ciblage cellulaire (GICC), EA 7501 [2018-...] (GICC EA 7501), Université de Tours (UT), ERL 7001 LNOx (Leukemic Niche & redOx metabolism / Niche leucémique et métabolisme redOx) (LNOx), Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Microenvironnement des niches tumorales (CNRS GDR 3697 Micronit ), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Groupe innovation et ciblage cellulaire (GICC), EA 7501 [2018-...] (GICC EA 7501), Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT), Cibles et Médicaments des Infections et de l'Immunité (IICiMed), Université de Nantes - UFR des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques, Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN), Institut de Chimie Organique et Analytique (ICOA), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université d'Orléans (UO)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Phophorylation de protéines et Pathologies Humaines (P3H), Station biologique de Roscoff [Roscoff] (SBR), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre de Recherche Jean-Pierre AUBERT Neurosciences et Cancer - U837 (JPArc), Université Lille Nord de France (COMUE)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille, GICC EA 7501, IMT (Innovation moléculaire et thérapeutique) (IMT), Laboratoire de Biologie Intégrative des Modèles Marins (LBI2M), Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Station biologique de Roscoff (SBR), Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours), Cibles et médicaments de l'infection, de l'immunité et du cancer (IICiMed), Institut de Recherche en Santé 2 [Nantes] (IRS2), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Plate-forme de criblage d'inhibiteurs de protéines kinases=Kinase Inhibitor Specialized Screening facility (KISSf), Station biologique de Roscoff (SBR), Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre de Recherche Jean-Pierre AUBERT Neurosciences et Cancer - U1172 Inserm - U837 (JPArc), Lille Neurosciences & Cognition - U 1172 (LilNCog), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), CHU Lille, Université de Tours, Université d'Orléans (UO)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Station biologique de Roscoff [Roscoff] (SBR), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Lille Nord de France (COMUE)-Université de Lille, Gouilleux, Fabrice, Université de Tours-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU TOURS), Université de Tours-Université de Tours, and Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours)

Subjects
Models, Molecular, 0301 basic medicine, Quinoxaline, Cell Survival, [CHIM.THER] Chemical Sciences/Medicinal Chemistry, [SDV]Life Sciences [q-bio], [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, [SDV.BC]Life Sciences [q-bio]/Cellular Biology, [CHIM.THER]Chemical Sciences/Medicinal Chemistry, Structure-Activity Relationship, 03 medical and health sciences, chemistry.chemical_compound, 0302 clinical medicine, Proto-Oncogene Proteins c-pim-1, [SDV.CAN] Life Sciences [q-bio]/Cancer, Quinoxalines, Drug Discovery, Tumor Cells, Cultured, medicine, Humans, Structure–activity relationship, [CHIM]Chemical Sciences, Protein Kinase Inhibitors, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, Cell Proliferation, Pharmacology, chemistry.chemical_classification, Kinase inhibitor, Dose-Response Relationship, Drug, Molecular Structure, Chemistry, Kinase, Anticancer targeted therapy, Organic Chemistry, Myeloid leukemia, Pim-1, General Medicine, medicine.disease, 3. Good health, Leukemia, 030104 developmental biology, Enzyme, Biochemistry, Docking (molecular), Drug Design, 030220 oncology & carcinogenesis, Lead compound
Abstract

International audience; We identified a new series of quinoxaline-2-carboxylic acid derivatives, targeting the human proviral integration site for Moloney murine leukemia virus-1 (HsPim-1) kinase. Seventeen analogues were synthesized providing useful insight into structure-activity relationships studied. Docking studies realized in the ATP pocket of HsPim-1 are consistent with an unclassical binding mode of these inhibitors. The lead compound 1 was able to block HsPim-1 enzymatic activity at nanomolar concentrations (IC50 of 74 nM), with a good selectivity profile against a panel of mammalian protein kinases. In vitro studies on the human chronic myeloid leukemia cell line KU812 showed an antitumor activity at micromolar concentrations. As a result, compound 1 represents a promising lead for the design of novel anticancer targeted therapies.

Published
2018
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9. Imidazo[1,2-b]pyridazines targeting Toxoplasma gondii calcium-dependent protein kinase 1 decrease the parasite burden in mice with acute toxoplasmosis

Author

Alain Gueiffier, Kévin Brunet, William Couet, Espérance Moine, Cyril Colas, Cécile Enguehard-Gueiffier, Caroline Denevault-Sabourin, Isabelle Dimier-Poisson, Bruno Héraut, Nathalie Moiré, Françoise Debierre-Grockiego, Nathalie Van Langendonck, Institut des Biomolécules Max Mousseron [Pôle Chimie Balard] (IBMM), Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Montpellier (ENSCM)-Université de Montpellier (UM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), UR Infectiologie animale et Santé publique (UR IASP), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Infectiologie Animale et Santé Publique - IASP (Nouzilly, France), Pharmacologie des anti-infectieux (PHAR), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre de biophysique moléculaire (CBM), Université d'Orléans (UO)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Service de Parasitologie-Mycologie-Médecine Tropicale, CHRU Bretonneau, U1069 N2C, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université de Tours, GICC EA 7501, IMT (Innovation moléculaire et thérapeutique) (IMT), Groupe innovation et ciblage cellulaire (GICC), EA 7501 [2018-...] (GICC EA 7501), Université de Tours-Université de Tours, Institut für Virologie, Philipps University, Infectiologie et Santé Publique (UMR ISP), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université de Tours, Université d'Orléans (UO)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Chimie du CNRS (INC), University of Tours (France), Région Centre Val de Loire (France), Fédération de recherche en infectiologie (FéRI) de la Région Centre Val de Loire (France), and Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université de Tours (UT)

Subjects
0301 basic medicine, 030106 microbiology, 2-b]pyridazine, Antiprotozoal Agents, Protozoan Proteins, Toxoplasma gondii, Spleen, [CHIM.THER]Chemical Sciences/Medicinal Chemistry, Biology, Pharmacology, 03 medical and health sciences, Mice, Pharmacokinetics, In vivo, medicine, Animals, Humans, Protein kinase A, Imidazo[1, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, Molecular Structure, Fibroblasts, biology.organism_classification, medicine.disease, Toxoplasmosis, In vitro, 3. Good health, Pyridazines, 030104 developmental biology, Infectious Diseases, medicine.anatomical_structure, Toxicity, Parasitology, Calcium-dependent protein kinase 1, Female, Protein Kinases
Abstract

International audience; The current therapeutic arsenal for toxoplasmosis is restricted to drugs non-specific to the parasite which cause important side effects. Development of more efficient and specific anti-Toxoplasma compounds is urgently needed. Imidazo[1,2-b]pyridazines designed to inhibit the calcium-dependent protein kinase 1 of Toxoplasma gondii (TgCDPK1) and effective against tachyzoite growth in vitro at submicromolar ranges were modified into hydrochloride salts to be administered in vivo in a mouse model of acute toxoplasmosis. All protonated imidazo[1,2-b]pyridazine salts (SP230, SP231 and SP232) maintained their activity on TgCDPK1 and T. gondii tachyzoites. Rat and mouse liver microsomes were used to predict half-life and intrinsic clearance, and the pharmacokinetic profile of the most rapidly degraded imidazo[1,2b]pyridazine salt (SP230) was determined in serum, brain and lungs of mice after a single administration of 50 mg/kg. Compounds were then tested in vivo in a murine model of acute toxoplasmosis. Mice infected with tachyzoites of the ME49 strain of T. gondii were treated for 4, 7 or 8 days with 25 or 50 mg/kg/day of SP230, SP231 or SP232. The parasite burdens were strongly diminished (>90% reduction under some conditions) in the spleen and the lungs of mice treated with imidazo[1,2-b]pyridazine salts compared with untreated mice, without the need for pre-treatment. Moreover, no increases in the levels of hepatic and renal toxicity markers were observed, demonstrating no significant signs of short-term toxicity. To conclude, imidazo[1,2-b]pyridazine salts have strong efficacy in vivo on acute toxoplasmosis and should be further tested in a model of mouse congenital toxoplasmosis.

Published
2017
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