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L'obesità rappresenta uno dei principali problemi del 21° secolo in quanto contribuisce alla crescente prevalenza di malattie croniche ad essa correlate, tra cui la resistenza all'insulina, il diabete di tipo 2 (Zatterale et al.,2020) e malattie neurodegenerative. Prove crescenti suggeriscono un ruolo critico della sovralimentazione nello sviluppo di tali patologie. In particolare, grassi e zuccheri nella dieta sono stati identificati come fattori di rischio per il sovrappeso e la neuro-degenerazione, soprattutto nella mezza età, che rappresenta una fase precoce del processo di invecchiamento in cui gli animali sono maggiormente preposti a sviluppare insulino-resistenza e danni al fegato (steatopatiti, fibrosi e cirrosi) (Lohr et al.,2016). In più è stato osservato come uno dei fattori che può maggiormente contribuire all'invecchiamento e alterare la funzionalità celebrale è rappresentato dalla dieta ed in particolare dal consumo di diete ad elevato contenuto di grassi e zuccheri (Granholm et al.2008). La disfunzione mitocondriale e lo stress ossidativo contribuiscono all'alterazione celebrare (Papa et al.,2008). L'obesità è accompagnata da un'infiammazione cronica di basso grado nel tessuto adiposo, considerata un fattore di rischio cruciale per lo sviluppo dell'insulino-resistenza e del diabete di tipo 2 negli individui obesi. I fattori scatenanti dell'infiammazione del tessuto adiposo sono ancora scarsamente definiti. Tuttavia, l'espansione del tessuto adiposo indotta dall'obesità produce segnali intrinseci (ad es. morte degli adipociti, ipossia e stress meccanico) in grado di avviare la risposta infiammatoria (Zatterale et al.,2020). L'aumento del rischio per gli individui obesi di sviluppare malattie cerebrali potrebbe essere dovuto alla capacità del tessuto adiposo di comunicare con il cervello e influire sulla sua funzione. Pertanto, l'analisi di markers specifici, i cui livelli adiposi e / o cerebrali sono influenzati dalla dieta, potrebbe contribuire a svelare l'intersezione tra obesità e neuro- degenerazione. In particolare, le citochine pro-infiammatorie, come il fattore di necrosi tumorale alfa (TNFα), sono implicate nello sviluppo dell'insulina-resistenza neuronale (Lourenco et al.,2013). Per valutare l'effetto di 4 settimane con una dieta ad alto contenuto di grassi e fruttosio sulla composizione corporea, il bilancio energetico, i marcatori specifici di stress ossidativo, infiammazione e la sensibilità all'insulina nel fegato è stato utilizzato un modello sperimentale costituito da ratti di mezza età (11 mesi). Tali ratti sono stati alimentati con una dieta ricca di acidi grassi saturi e fruttosio (i ratti HFF), imitando la "western diet" e confrontati con ratti della stessa età che sono stati alimentati una dieta di controllo (ratti LF). I ratti HFF hanno mostrato un aumento significativo nell'aumento di peso corporeo, energia e lipidi rispetto ai ratti LF. I ratti HFF hanno mostrato resistenza all'insulina epatica, insieme ad un aumento dei trigliceridi plasmatici, del colesterolo e del fattore di necrosi tumorale alfa. I lipidi epatici, i trigliceridi e il colesterolo erano più elevati nei ratti HFF, mentre in questo tessuto è stata riscontrata una significativa diminuzione dell'attività della stearoil-CoA desaturasi. Nei ratti HFF è stato riscontrato un marcato aumento della quantità di proteine del complesso I della catena respiratoria mitocondriale, concomitante a una diminuzione del suo contributo alla respirazione mitocondriale. La perossidazione lipidica come marcatore dello stress ossidativo, così come l'attività della NADPH ossidasi, erano significativamente più alta nei HFF, mentre l'enzima antiossidante catalasi diminuiva in questi ratti. L'attività della mieloperossidasi e il contenuto di lipocalina sono aumentati, mentre il recettore gamma attivato dal proliferatore dei perossisomi è diminuito nei ratti HFF. A livello celebrale la funzione mitocondriale è stata analizzata mediante respirometria ad alta risoluzione nelle due aeree maggiormente coinvolte in patologie neurodegenerative: ippocampo e corteccia prefrontale. Sono stati valutati anche i marcatori dell'equilibrio ossidativo, nonché il contenuto proteico della proteina disaccoppiante 2 (UCP2), del coattivatore 1-alfa (PGC-1α) del recettore gamma attivato da proliferatori dei perossisomi e del recettore alfa attivato dai proliferatori dei perossisomi (PPARα). Una diminuzione della quantità dei complessi I e II seguita da un aumento della quantità del complesso IV nell'ippocampo è stato riscontrata in seguito al trattamento dietetico mostrando pertanto una maggiore suscettibilità rispetto alla corteccia. L'alimentazione con una dieta HFF ha indotto una significativa riduzione della quantità di UCP2, PGC1α e PPARα, in entrambe le aree cerebrali. In fine per studiare la risposta metabolica sia del tessuto adiposo bianco che del cervello in ratti di mezza età alimentati con una tipica dieta occidentale (ricca di grassi saturi e fruttosio, HFF) e verificare se esiste una somiglianza tra i due tessuti. Cito / adipochine specifiche (fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α), adiponectina), marcatori infiammatori critici dell'obesità (aptoglobina, lipocalina) e via di segnalazione dell'insulina (substrato 1 del recettore dell'insulina (IRS), Akt, Erk) sono state valutate sia nel tessuto adiposo bianco dell'epididimo (eWAT), che nell'ippocampo e nella corteccia frontale. E' stato riscontrato un aumento significativo del TNF-α sia nell'e-WAT che nell'ippocampo dei ratti HFF, mentre l'espressione dell'aptoglobina e della lipocalina è stata influenzata in modo diverso nei vari tessuti. È interessante notare che la quantità di adiponectina è stata trovata significativamente ridotta nell'e-WAT, nell'ippocampo e nella corteccia frontale dei ratti HFF. La segnalazione dell'insulina è stata compromessa dalla dieta HFF nell'e-WAT ma non nel cervello. I risultati ottenuti forniscono la prova che i ratti di mezza età mostrano suscettibilità a una "dieta western" a breve termine, mostrando omeostasi redox alterata, resistenza all'insulina, alterazioni mitocondriali precoci nel fegato, conseguenze marginali della funzionalità celebrale con l'ippocampo maggiormente suscettibile agli insulti metabolici e vengono evidenziate le somiglianze nella risposta tra il tessuto adiposo e il cervello a sottolineare un possibile "crosstalk" tra i due compartimenti.

The mitochondrial protein IF1 binds to the catalytic domain of the ATP synthase and inhibits ATP hydrolysis in ischemic tissues. Moreover, IF1 is overexpressed in many tumors and has been shown to act as a pro-oncogenic protein, although its mechanism of action is still debated. Here, we show that ATP5IF1 gene disruption in HeLa cells decreases colony formation in soft agar and tumor mass development in xenografts, underlining the role of IF1 in cancer. Notably, the lack of IF1 does not affect proliferation or oligomycin-sensitive mitochondrial respiration, but it sensitizes the cells to the opening of the permeability transition pore (PTP). Immunoprecipitation and proximity ligation analysis show that IF1 binds to the ATP synthase OSCP subunit in HeLa cells under oxidative phosphorylation conditions. The IF1–OSCP interaction is confirmed by NMR spectroscopy analysis of the recombinant soluble proteins. Overall, our results suggest that the IF1-OSCP interaction protects cancer cells from PTP-dependent apoptosis under normoxic conditions.

The endogenous inhibitor of ATP synthase is a protein of about 10 kDa, known as IF1 which binds to the catalytic domain of the enzyme during ATP hydrolysis. The main role of IF1 consists of limiting ATP dissipation under condition of severe oxygen deprivation or in the presence of dysfunctions of mitochondrial respiratory complexes, causing a collapse in mitochondrial membrane potential and therefore ATP hydrolysis. New roles of IF1 are emerging in the fields of cancer and neurodegeneration. Its high expression levels in tumor tissues have been associated with different roles favouring tumor formation, progression and evasion. Since discordant mechanisms of action have been proposed for IF1 in tumors, it is of the utmost importance to clarify them in the prospective of defining novel approaches for cancer therapy. Other IF1 functions, including its involvement in mitophagy, may be protective for neurodegenerative and aging-related diseases. In the present review we aim to clarify and discuss the emerging mechanisms in which IF1 is involved, providing a critical view of the discordant findings in the literature.

The detrimental impact of fructose, a widely used sweetener in industrial foods, was previously evidenced on various brain regions. Although adolescents are among the highest consumers of sweet foods, whether brain alterations induced by the sugar intake during this age persist until young adulthood or are rescued returning to a healthy diet remains largely unexplored. To shed light on this issue, just weaned rats were fed with a fructose-rich or control diet for 3 weeks. At the end of the treatment, fructose-fed rats underwent a control diet for a further 3 weeks until young adulthood phase and compared with animals that received from the beginning the healthy control diet. We focused on the consequences induced by the sugar on the main neurotrophins and neurotransmitters in the frontal cortex, as its maturation continues until late adolescence, thus being the last brain region to achieve a full maturity. We observed that fructose intake induces inflammation and oxidative stress, alteration of mitochondrial function, and changes of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and neurotrophin receptors, synaptic proteins, acetylcholine, dopamine, and glutamate levels, as well as increased formation of the glycation end-products Nε-carboxymethyllysine (CML) and Nε-carboxyethyllysine (CEL). Importantly, many of these alterations (BDNF, CML, CEL, acetylcholinesterase activity, dysregulation of neurotransmitters levels) persisted after switching to the control diet, thus pointing out to the adolescence as a critical phase, in which extreme attention should be devoted to limit an excessive consumption of sweet foods that can affect brain physiology also in the long term.

To investigate whether short term fructose-rich diet induces changes in the gut microbiota as well as in skeletal muscle and adipose tissue physiology and verify whether they persist even after fructose withdrawal, young rats of 30 d of age were fed for 3 weeks a fructose-rich or control diet. At the end of the 3-weeks period, half of the rats from each group were maintained for further 3 weeks on a control diet. Metagenomic analysis of gut microbiota and short chain fatty acids levels (faeces and plasma) were investigated. Insulin response was evaluated at the whole-body level and both in skeletal muscle and epididymal adipose tissue, together with skeletal muscle mitochondrial function, oxidative stress, and lipid composition. In parallel, morphology and physiological status of epididymal adipose tissue was also evaluated. Reshaping of gut microbiota and increased content of short chain fatty acids was elicited by the fructose diet and abolished by switching back to control diet. On the other hand, most metabolic changes elicited by fructose-rich diet in skeletal muscle and epididymal adipose tissue persisted after switching to control diet. Increased dietary fructose intake even on a short-time basis elicits persistent changes in the physiology of metabolically relevant tissues, such as adipose tissue and skeletal muscle, through mechanisms that go well beyond the reshaping of gut microbiota. This picture delineates a harmful situation, in particular for the young populations, posed at risk of metabolic modifications that may persist in their adulthood.

Middle age is an early stage of the aging process, during which the consumption of diets rich in saturated fats and/or simple sugars might influence brain function, but only few data are available on this issue. We therefore investigated the impact of a diet rich in saturated fat and fructose (HFF) on mitochondrial physiology in hippocampus and frontal cortex of middle-aged rats (1 year old), by including a group of adult rats (90 days) as a "negative control," lacking the putative effect of aging. Middle-aged rats were fed HFF or control diet for 4 weeks. Mitochondrial function was analyzed by high-resolution respirometry and by assessing the amount of respiratory complexes. Markers of oxidative balance, as well as the protein content of uncoupling protein 2 (UCP2), peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha (PGC-1α), and peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARα), were also assessed. A decrease in the activity of complex I was detected in both brain areas of middle-aged rats. In hippocampus, mitochondrial respiratory capacity and complex IV content decreased with age and increased with HFF diet. Higher protein oxidative damage, decreased antioxidant defenses, and increased UCP2 and PGC-1α content were found in hippocampus of middle-aged rats. HFF feeding induced a significant reduction in the amount of UCP2, PGC-1α, and PPARα, together with higher protein oxidative damage, in both brain areas. Overall, our results point to middle age as a condition of early brain aging for mitochondrial function, with hippocampus being an area more susceptible to metabolic impairment than frontal cortex.