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Kidney diseases are a global health problem, and their frequency is continuously increasing. Available treatments provide limited kidney protection. The protective effect of the green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallate (EGCG) in several diseases have been extensively investigated. Experimental and clinical studies have shown that the antioxidant, anti-inflammatory, and anti-apoptotic properties of EGCG are promising for the treatment and/or prevention of kidney diseases. This review analyzes the available evidence on the effects, and the likely protective mechanisms of action, of EGCG in a broad spectrum of kidney diseases, including acute kidney injury, drug-induced nephrotoxicity, kidney stone disease, diabetic nephropathy, chronic kidney disease, and kidney fibrosis.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:32:15Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2012-10-01Bitstream added on 2014-06-13T19:02:42Z : No. of bitstreams: 1 girol_ap_dr_sjrp.pdf: 2767675 bytes, checksum: affebf6e5d0ac59da5e241e14d9b3745 (MD5) A proteína anexina A1 (AnxA1) apresenta importantes propriedades anti-inflamatórias e estudos sugerem que suas ações podem ser mediadas por receptores para peptídeos formilados (FPR). Embora os efeitos anti-inflamatórios da AnxA1 e de seus peptídeos miméticos, especialmente o Ac2-26, tenham sido explorados em diversas investigações, são raros os estudos da AnxA1 nas inflamações oculares. Em razão dos graves efeitos colaterais dos tratamentos atuais para a uveíte, uma importante causa de cegueira, investigamos, in vivo, os efeitos e o mecanismo de ação da AnxA1 nos tecidos oculares de roedores na uveíte induzida por endotoxina (EIU). Ratos machos (Rattus novergicus) foram anestesiados e inoculados, por via subcutânea, na pata direita com lipopolissacarídeo (LPS) (100µg) para o desenvolvimento da uveíte. Após, foram divididos em grupos experimentais (n=10/grupo): EIU por 24 e 48h; EIU por 24h e tratados farmacologicamente por administrações tópica e sistêmica do peptídeo Ac2-26 (100µg) e EIU 24h tratado sistemicamente com peptídeo e Boc2, antagonista do FPR (50µg/animal). Para confirmar a importância da AnxA1 endógena na resolução da inflamação ocular, camundongos selvagens e deficientes para AnxA1 (AnxA1-/-) foram induzidos à uveíte por 24h sem tratamento. Nesses animais AnxA1-/- a resposta inflamatória foi exacerbada em comparação com os selvagens. Enquanto, nos olhos dos ratos, as análises quantitativas dos leucócitos, dosagens de interleucina (IL)-1β, IL-6, fator de necrose tumoral (TNF)-α, óxido nítrico (NO) e expressão da ciclo-oxigenase (COX)-2 nos tecidos e/ou no humor aquoso indicaram os efeitos anti-inflamatórios do peptídeo. Efeitos que foram revertidos na presença do Boc2. As análises imuno-histoquímicas das proteínas AnxA1, AnxA1 fosforilada em... Annexin A1 (AnxA1) is a protein that displays anti-inflammatory properties and some studies suggest that its effects may be mediated by formyl peptide receptors (FPR). Although the anti-inflammatory activities of AnxA1 and its mimetic peptides, including Ac2-26, have been explored in several investigations, the role of AnxA1 in ocular inflammatory processes has not yet been elucidated. Given the common side effects of the current therapies used to treat uveitis, an important cause of blindness worldwide, we investigated, in vivo, the AnxA1 effects and mechanism of action in endotoxin-induced uveitis (EIU). Rattus norvegicus were induced to uveitis (lipopolysaccharide - 100 µg) and divided into experimental groups (n=10/group): EIU untreated for 24 and 48h, EIU treated with topical applications (4/4h) or a single intravenous injection of Ac2-26 (100µg) and EIU systemically treated with the peptide and Boc2, the FPR antagonist (50µg/animal). To confirm the importance of endogenous AnxA1 in the resolution of ocular inflammation, wild-type and AnxA1 deficient (AnxA1-/-) mice were also induced to uveitis without treatment for 24h. AnxA1-/- mice showed exacerbated inflammation compared to wild-type animals. As, quantitative analyses of leukocytes, interleukin (IL)-1β, IL-6, tumor necrosis factor (TNF)-α, nitric oxide (NO) levels and cyclooxigenase (COX)-2 expression in ocular tissues and/or in aqueous humor of rats eyes revealed the anti-inflammatory effects of the peptide, which were abrogated in the Boc2 presence. Immunohistochemical analysis of AnxA1, serine-or-tyrosine-phosphorylated AnxA1 (AnxA-S27-PO4 - AnxA-Y21-PO4) in the ocular tissues showed AnxA1 and AnxA1-S27-PO4 expression in epithelial (cornea, iris and ciliary processes) and nervous cells. These expressions were increased in... (Complete abstract click electronic access below)

Submitted by Vitor Silverio Rodrigues (vitorsrodrigues@reitoria.unesp.br) on 2014-05-27T11:25:53Z No. of bitstreams: 0Bitstream added on 2014-05-27T14:41:45Z : No. of bitstreams: 1 2-s2.0-79957510239.pdf: 3458393 bytes, checksum: 477908f142c332c217bec62b2d63c7ee (MD5) Made available in DSpace on 2014-05-27T11:25:53Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2011-05-30 Purpose: To investigate the role of mast cells and annexin-A1 (Anxa1) in endotoxin-induced uveitis (EIU). Methods: EIU was induced by injection of lipopolysaccharide (LPS) into the paws of rats, which were then sacrificed after 24 and 48 h. To assess EIU in the absence of mast cells, groups of animals were pretreated with compound 48/80 (c48/80) and sacrificed after 24 h after no treatment or EIU induction. The eyes were used for histological studies and the aqueous humor (AqH) pool was used for the analysis of transmigrated cells and Anxa1 levels. In inflammatory cells, Anxa1 expression was monitored by immunohistochemistry. Results: After 24 h, rats with EIU exhibited degranulated mast cells, associated with elevated numbers of infiltrating leukocytes and the high expression of Anxa1 in the AqH and the neutrophils. After 48 h of EIU, the mast cells were intact, indicating granule re-synthesis, and there was a reduction of neutrophil transmigration and an increase in the number of mononuclear phagocytic cells in ocular tissues. Anxa1 expression was decreased in neutrophils but increased in mononuclear phagocytic cells. In the animals pretreated with c48/80 and subjected to EIU, mast cells responded to this secretagogue by degranulating and few transmigrated neutrophils were observed. Conclustions: We report that mast cells are a potential source of pharmacological mediators that are strongly linked to the pathophysiology of EIU, and the endogenous protein Anxa1 is a mediator in the homeostasis of the inflammatory process with anti-migratory effects on leukocytes, which supports further studies of this protein as an innovative therapy for uveitis. © 2011 Molecular Vision. Federal University of São Paulo (UNIFESP), São Paulo, SP Department of Biology Instituto de Biociências Letras e Ciências Exatas (IBILCE), São Paulo State University (UNESP), São José do Rio Preto, SP Department of Biology Instituto de Biociências Letras e Ciências Exatas (IBILCE), São Paulo State University (UNESP), São José do Rio Preto, SP

Submitted by Helena Ribeiro Souza (helena.ribeiro@unesp.br) on 2022-03-29T23:00:03Z No. of bitstreams: 1 TESEdefesa_Helena_R_Souza.pdf: 5102940 bytes, checksum: 71faf031df3b350de9a1c32012b5113f (MD5) Approved for entry into archive by Vivian Letícia Duarte Parisi (vivian.parisi@unesp.br) on 2022-03-30T13:53:54Z (GMT) No. of bitstreams: 1 souza_hr_dr_sjrp.pdf: 5102940 bytes, checksum: 71faf031df3b350de9a1c32012b5113f (MD5) Made available in DSpace on 2022-03-30T13:53:54Z (GMT). No. of bitstreams: 1 souza_hr_dr_sjrp.pdf: 5102940 bytes, checksum: 71faf031df3b350de9a1c32012b5113f (MD5) Previous issue date: 2022-03-04 O uso de plantas medicinais remonta à antiguidade. Com o advento da ciência moderna, vários compostos químicos dessas plantas foram identificados e suas aplicações e eficácias comprovadas. No entanto, existem muitas plantas medicinais usadas por populares em diversas partes do mundo ainda pouco investigadas. Dentre essas espécies, encontra-se a Garcinia brasiliensis, planta de porte arbóreo nativa da América do Sul, conhecida por suas propriedades anti-inflamatórias e antitumorais e estudada em algumas condições clínicas. Nesse trabalho, o objetivo foi identificar alguns compostos do metabolismo secundário da G. brasiliensis, testar a atividade antioxidante e citotoxicidade de soluções extrativas da planta, bem como, avaliar essas soluções em lesão cutânea ainda pouco explorada, em modelos in vivo e in vitro. Para isso, folhas de espécime da G. brasiliensis foram coletadas, secadas e trituradas para serem infundidas em etanol 70%. Após retirada do etanol dessa solução extrativa foi obtido o Extrato Puro (EP), do qual, por meio de fracionamento líquido-líquido, foram produzidas as Frações Acetato de Etila (FAE) e Hexânica (FH). EP, FAE e FH foram pesquisados para verificação da presença de terpenos, compostos fenólicos e alcaloides por meio de testes colorimétricos e cromatográficos (HPTLC), enquanto, a atividade antioxidante foi avaliada por meio da descoloração do radical livre DPPH. A citotoxicidade das amostras em diferentes concentrações foi analisada em teste de hemólise em solução glicosilada (5%) de sangue humano (4%) e em teste in vivo/in ovo da membrana corioalantoide de ovos de Gallus gallus fertilizados. Os resultados dessas análises indicaram a presença de compostos de interesse farmacológico no EP e FAE e baixa citotoxidade nessas amostras, que foram submetidas a teste de suas propriedades microbicidas contra Staphylococcus aureus. Embora somente EP tenha apresentado atividade microbicida em concentração maior que 50%, a presença de compostos metabolicamente ativos, alta capacidade antioxidante e baixa citotoxicidade da FAE foram importantes para seleção dessas duas soluções extrativas para o modelo de lesão cutânea. Desse modo, EP e FAE foram incorporadas em formulações, que após testes de estabilidade, foram testadas em feridas de 5 mm no dorso de ratos Wistar, infectadas ou não com S. aureus (25 µL 105). Após o tratamento tópico de 6 dias, EP e FAE demonstraram controlar o processo de formação de prurido, modularam a expressão da proteína Anexina A1, relacionada ao processo inflamatório, e reduziram a quantidade de células imunomarcadas para Gasdermina-D, relacionada ao processo de morte celular piroptótica, e aumentaram a expressão de MCP-1. Em conjunto, os dados mostram importante perfil anti-inflamatório bem como potencial terapêutico do EP e da FAE no processo de regeneração cutânea, inclusive em lesões infectadas. The use of medicinal plants dates back to antiquity. With the advent of modern science, several chemical compounds from these plants have been identified and their applications and effectiveness proven. However, there are many medicinal plants used by people in different parts of the world that are still poorly investigated. Among these species is Garcinia brasiliensis, a tree-sized plant native to South America, known for its anti-inflammatory and antitumor properties and studied under some clinical conditions. In this work, the objective was to identify some compounds from the secondary metabolism of G. brasiliensis, test the antioxidant activity and cytotoxicity of extractive solutions of the plant, as well as evaluate these solutions under clinical conditions still little explored, in models in vivo and in vitro. For this purpose, specimen leaves of G. brasiliensis were collected, dried and ground to be infused in 70% ethanol. After removing the ethanol from this extractive solution, the Pure Extract (PE) was obtained, from which, by means of liquid-liquid fractionation, the Ethyl Acetate (EAF) and Hexanic (HF) fractions were produced. PE, EAF and HF were investigated to verify the presence of terpenes, phenolic compounds and alkaloids by means of colorimetric and chromatographic tests (HPTLC), while the antioxidant activity was evaluated by means of DPPH free radical decolorization. The cytotoxicity of samples at different concentrations was analyzed in a hemolysis test in glycosylated solution (5%) of human blood (4%) and in an in vivo/in ovo test of the chorioallantoic membrane of fertilized eggs of Gallus gallus. The results of these analyzes indicated the presence of compounds of pharmacological interest in PE and EAF and also low cytotoxicity in these samples, which were tested for their microbicidal properties against Staphylococcus aureus. Although only PE showed microbicidal activity at a concentration greater than 50%, the presence of metabolically active compounds, high antioxidant capacity and low cytotoxicity of EAF were important for selecting these two extractive solutions for the skin lesion model. Thus, PE and EAF were incorporated into formulations, which, after stability tests, were tested on 5 mm wounds on the back of Wistar rats, infected or not with S. aureus. After the 6-day topical treatment, PE and EAF demonstrated to control the pruritus formation process, modulated the expression of the Annexin A1 protein, related to the inflammatory process, and reduced the amount of immunomarked cells for Gasdermin-D, related to the death process pyroptotic cell, and increse the expression of MCP-1. Together, the data show an important anti-inflammatory profile and therapeutic potential of PE and EAF in the process of skin regeneration, including in infected lesions.

Submitted by SARA DE SOUZA COSTA null (sarah_sc_0705@hotmail.com) on 2022-04-07T00:52:20Z No. of bitstreams: 1 costa_ss_dr_sjrp.pdf: 2580068 bytes, checksum: 7d3fa040c75f4511388d34ae0f682b16 (MD5) Approved for entry into archive by Vivian Letícia Duarte Parisi (vivian.parisi@unesp.br) on 2022-04-07T13:47:05Z (GMT) No. of bitstreams: 1 costa_ss_dr_sjrp.pdf: 2580068 bytes, checksum: 7d3fa040c75f4511388d34ae0f682b16 (MD5) Made available in DSpace on 2022-04-07T13:47:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 costa_ss_dr_sjrp.pdf: 2580068 bytes, checksum: 7d3fa040c75f4511388d34ae0f682b16 (MD5) Previous issue date: 2022-03-03 Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) A uveíte autoimune é uma importante inflamação ocular relacionada à perda visual. A proteína Anexina A1 (AnxA1) e seu peptídeo mimético, Ac2-26, foram pesquisados em diferentes condições oculares com perspectivas clínicas. Assim, investigamos, in vivo, os efeitos do Ac2-26 para prevenção e protocolos terapêuticos na uveíte autoimune experimental (EAU). Para induzir EAU, a proteína de ligação a retinoides interfotorreceptores bovina (IRBP) em adjuvante completo de Freund foi inoculada na pata direita de ratos Lewis. Adicionalmente, a toxina de Bordetella pertussis foi injetada intraperitonealmente (i.p.). Ac2-26 foi administrado diariamente (i.p.) seguindo os protocolos preventivos (a partir do dia 1) ou terapêuticos (a partir do dia 8). Ambos os tratamentos foram realizados até o dia 13 após a indução da EAU e a gravidade da EAU foi avaliada diariamente. A quantificação de leucócitos foi realizada em humor aquoso (AqH). As expressões de AnxA1, receptor de formil-peptídeo-2 (fpr2), ciclooxigenase-2 (COX-2) e quantificação de macrófagos (ED1) foram avaliados por imuno-histoquímica. Linfócitos CD4 e CD8, AnxA1 e fpr2 foram estudados por Western blotting. Interferon (IFN)-γ, fator de necrose tumoral (TNF)-α, interleucinas (IL-2, IL-4, IL-10, IL-17) e proteína quimioatraente de monócitos (MCP)-1 foram medidos em sobrenadante de macerado ocular. Clinicamente, os olhos dos ratos induzidos por EAU apresentaram características macroscópicas alteradas e, nos grupos tratados, os parâmetros normais foram restabelecidos. Leucócitos, predominantemente linfócitos, foram encontrados no grupo EAU não tratado, enquanto a redução de CD4, CD8 e ED1 ocorreu nos animais tratados. Além disso, Ac2-26 diminuiu a imunorreatividade de AnxA1, fpr2 e COX-2 em segmentos oculares e sobrenadantes. Além disso, níveis reduzidos de IL-2, IFN-γ e IL-10 foram detectados em grupos tratados com Ac2-26. Entre os tratamentos, a administração terapêutica foi mais eficaz. Os dados mostram os efeitos benéficos do Ac2-26 em EAU com potencial para aplicação terapêutica. Autoimmune uveitis is an important ocular inflammation related to visual loss. Annexin A1 (AnxA1) protein and its mimetic peptide, Ac2-26, have been researched in different eye conditions with clinical perspectives. Thus, we investigated, in vivo, the Ac2-26 effects for prevention and therapeutic protocols in the experimental autoimmune uveitis (EAU). To induce EAU, bovine interphotoreceptor retinoid-binding protein (IRBP) in complete Freund's adjuvant was inoculated in the right paw of Lewis rats. Additionally, Bordetella pertussis toxin was injected intraperitoneally (i.p.). Ac2-26 was daily administered (i.p.) following the preventive (from day 1) or therapeutic (from day 8) protocols. Both treatments were performed until day 13 after EAU induction and EAU severity was daily assessed. The quantification of leukocytes was performed in aqueous humor (AqH). AnxA1, formyl-peptide receptor-2 (fpr2), cyclooxygenase-2 (COX 2) expressions and macrophage quantification (ED1) were evaluated by immunohistochemistry. CD4 and CD8 lymphocytes, AnxA1 and fpr2 were studied by Western blotting. Interferon (IFN)-γ, tumor necrosis factor (TNF)-α, interleukins (IL-2, IL-4, IL-10, IL-17) and monocyte chemoattractant protein (MCP)-1 were measured in ocular macerate supernatant. Clinically, the eyes of the EAU-induced rats showed altered macroscopic characteristics, and in the treated groups, normal parameters were reestablished. Leukocytes, predominantly lymphocytes, were found in the untreated-EAU group, while reduction of CD4, CD8 and ED1 occurred in treated animals. In addition, Ac2-26 decreased AnxA1, fpr2 and COX-2 immunoreactivity in ocular segments and supernatants. Furthermore, reduced levels of IL-2, IFN-γ and IL-10 were detected in Ac2-26-treated groups. Between the treatments, therapeutic administration was more effective. Data show the beneficial effects of Ac2-26 in EAU with potential for therapeutic application. 140789/2018-9

Submitted by LUCAS POSSEBON null (lucas_possebon@hotmail.com) on 2021-03-29T14:10:52Z No. of bitstreams: 1 Lucas Possebon - Tese Doutorado UNESP- Ibilce defesa Final.pdf: 2058943 bytes, checksum: 1a6084e5245c19c50e81b3b3a3cc7ae6 (MD5) Rejected by Elza Mitiko Sato null (elzasato@ibilce.unesp.br), reason: Solicitamos que realize correções na submissão seguindo as orientações abaixo: 01 – Solicitamos corrigir a descrição da natureza da pesquisa na FOLHA DE ROSTO e FOLHA DE APROVAÇÃO: Tese apresentada como parte dos requisitos para obtenção do título de Doutor em Biociências, junto ao Programa de Pós-Graduação em Biociências, do Instituto de Biociências, Letras e Ciências Exatas da Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”, Câmpus de São José do Rio Preto. 02 – Na folha de aprovação não é necessário colocar orientadora e coorientadora abaixo da natureza da pesquisa, pois o nome dela já consta na comissão examinadora. 03 – No seu arquivo há duas dedicatórias em páginas separadas, a norma não contempla esta divisões, elas são realmente necessárias? Poderia colocar em uma página ? 04 – A data de defesa deve ser colocada no rodapé da FOLHA DE APROVAÇÃO: São José do Rio Preto 5 de março de 2021 05 - Nos agradecimentos: segundo a Portaria CAPES nº 206, de 4 de setembro de 2018, todos os trabalhos que tiveram financiamento/BOLSA CAPES deve constar a expressão EXATA: "O presente trabalho foi realizado com apoio da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - Brasil (CAPES) - Código de Financiamento 001". 06 - Segundo a norma ABNT NBR 10520, a epígrafe é uma citação e deve ser referenciada. 07 - Solicitamos adequar o Sumário conforme as normas ABNT NBR 6027 e 6024, seguindo as numerações progressivas para as seções do trabalho. 08 – No SUMÁRIO e no texto, a seção REFERÊNCIAS não é numerada, e o correto é REFERÊNCIAS e não REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS. 09 - Segundo a norma ABNT NBR 14724, os ANEXOS são elementos pós-textuais e devem ser inseridos após as Referências e identificados por LETRA maiúscula sendo necessário também escrever o título. Ex.: 4. CONCLUSÃO .................................................................... 96 REFERÊNCIAS ................................................................... 97 ANEXO A – Título ........................................................... 102 ANEXO B – Título ........................................................... 103 10 - Segundo a ABNT NBR14724, os títulos das seções primárias devem começar em nova folha, na parte superior; solicitamos corrigir a formatação da seção primária 2. 11 - Ilustrações e tabelas: a norma orienta que devem ter a descrição da fonte abaixo delas, mesmo que seja produção do autor. (ABNT NBR 14724), algumas figuras estão sem fonte. 12 – Nas Referências, quando mudar de folha não dividir as referências que não caibam na folha. 13 – A folha com o termo de reprodução não deve ser numerada e nem ser considerada como ANEXO. 14 - Observamos que na ficha catalográfica você selecionou a formatação em páginas? Caso seja em páginas observar a margem, as margens devem ser: para o anverso, esquerda e superior de 3 cm e direita e inferior de 2 cm; para o verso, direita e superior de 3 cm e esquerda e inferior de 2 cm. Agora caso a impressão seja em folhas apenas corrija na ficha (fl). Sugerimos que siga as orientações do template para as correções, na página da Biblioteca, link: https://www.ibilce.unesp.br/#!/biblioteca/servicos-oferecidos/normalizacao/estrutura-do-trabalho-academico/ Lembramos que o arquivo depositado no Repositório deve ser igual ao impresso, o rigor com o padrão da Universidade se deve ao fato de que o seu trabalho passará a ser visível mundialmente. Agradecemos a compreensão. on 2021-03-29T21:28:40Z (GMT) Submitted by LUCAS POSSEBON null (lucas_possebon@hotmail.com) on 2021-03-30T02:32:21Z No. of bitstreams: 1 Lucas Possebon - Tese Doutorado UNESP- Ibilce defesa Final.pdf: 1960344 bytes, checksum: f47284a5f30e100f2f537a9157fde4dc (MD5) Rejected by Elza Mitiko Sato null (elzasato@ibilce.unesp.br), reason: Solicitamos que realize correções na submissão seguindo as orientações abaixo: 01 - Solicitamos adequar o Sumário conforme as normas ABNT NBR 6027 e 6024, seguindo as numerações progressivas para as seções do trabalho, orientações seguem por e-mail. Sugerimos que siga as orientações do template para as correções, na página da Biblioteca, link: https://www.ibilce.unesp.br/#!/biblioteca/servicos-oferecidos/normalizacao/estrutura-do-trabalho-academico/ Lembramos que o arquivo depositado no Repositório deve ser igual ao impresso, o rigor com o padrão da Universidade se deve ao fato de que o seu trabalho passará a ser visível mundialmente. Agradecemos a compreensão. on 2021-04-01T17:53:24Z (GMT) Submitted by LUCAS POSSEBON null (lucas_possebon@hotmail.com) on 2021-04-01T18:42:59Z No. of bitstreams: 1 Lucas Possebon - Tese Doutorado UNESP- Ibilce defesa Final.pdf: 1961048 bytes, checksum: 9f198e19e2d0f0e173f97668a216a77f (MD5) Approved for entry into archive by Elza Mitiko Sato null (elzasato@ibilce.unesp.br) on 2021-04-02T00:15:55Z (GMT) No. of bitstreams: 1 possebon_l_dr_sjrp.pdf: 1961884 bytes, checksum: fd2667656604859f3bb81c1cce07ae68 (MD5) Made available in DSpace on 2021-04-02T00:15:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 possebon_l_dr_sjrp.pdf: 1961884 bytes, checksum: fd2667656604859f3bb81c1cce07ae68 (MD5) Previous issue date: 2021-03-05 Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) A proteína anti-inflamatória Anexina A1 (AnxA1) e o extrato da Garcinia brasiliensis têm mostrado resultados positivos em diferentes contextos de inflamações. Diante disso e da grande incidência da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), o objetivo desta investigação foi avaliar os efeitos da administração do peptídeo mimético da AnxA1, Ac2-26, e do extrato alcoólico da G. brasiliensis em modelo de DPOC. O extrato de G. brasiliensis foi submetido a análises fitoquímicas, microbiológicas e de citotoxicidade para escolha da concentração de uso adequada. As análises de padronização do extrato indicaram presença de tanino, glicosídeos flavanoídios e alcaloides e ausência de glicosídeos saponínicos. O extrato mostrou baixa toxicidade nas concentrações de 4%, 6% e 8% em testes de hemólise e in ovo. Ainda, indicou inibição de E. coli, Klebsiella, Proteus, Salmonella e Shigella. Para o desenvolvimento da DPOC, ratos (machos e fêmeas, Wistar) foram expostos à fumaça da queima de 10 cigarros comerciais, 2x/dia, por 8 semanas, em aparelho próprio para exposição ao fumo. Animais dos grupos tratados foram administrados via intraperitoneal com o Ac2-26 (1mg/Kg) e outros com solução de extrato da G. brasiliensis (4%), por gavagem, 3x/semana. Os grupos controles foram mantidos no mesmo regime, mas na ausência da fumaça do cigarro. Peso e pressão sanguínea arterial foram avaliados no início e no término do protocolo de exposição. Ao final do experimento, foram realizadas análises das imagens de raios X e estudos da ventilação pulmonar (pletismografia). Após eutanásia por dose excessiva de anestésico, sangue, lavado broncoalveolar (LBA), pulmões e traqueia foram coletados. As células inflamatórias do LBA foram quantificadas em câmara de Neubauer. As expressões das proteínas AnxA1, e ciclo-oxigenase-2 (COX-2), receptores de peptídeos formilados (FPR1 e FPR2) e metaloproteinases de matriz (MMP2 e MMP9) foram estudadas por imuno-histoquímica nos tecidos, enquanto os macrófagos foram quantificados por imunofluorescência. As expressões de AnxA1, também foram analisadas no sobrenadante do macerado pulmonar por Western blotting. A hemoglobina foi avaliada no sangue total e as citocinas interleucina (IL)-1β, IL-6, fator de necrose tumoral (TNF)-α e proteína quimioatractante para monócitos (MCP)-1 foram quantificadas no plasma sanguíneo e no sobrenadante pulmonar, pelo LUMINEX xMAP MAGPIX. Os ratos machos e fêmeas expostos ao fumo sem tratamento apresentaram reduções macroscópicas das dimensões pulmonares por imagens de raio-X, aumento de frequência, volume e ventilação pulmonares, bem como da concentração de hemoglobina comparados aos ratos tratados e controles. Nas análises do LBA, foi observada maior quantidade de linfócitos e macrófagos no grupo exposto à fumaça sem tratamento, comparado à redução significante dessas células nos grupos tratados. Nas avaliações morfológicas, maiores espaços intra-alveolares ocorreram no pulmão dos ratos expostos à fumaça do cigarro comparados aos grupos controle e tratados. Nos pulmões também foi observado aumento de macrófagos nos animais não tratados, comparados aos demais. Os estudos imuno-histoquímicos revelaram aumento significante da expressão das proteínas analisadas nos animais expostos sem tratamento, com redução de AnxA1 e MMP-2 após os tratamentos. Entretanto, nos grupos tratados com o peptídeo Ac2-26 ocorreu aumento de FPR1 e FPR2 comparados ao não tratados. Nas dosagens das citocinas, foram observados aumentos significantes de IL-1β, TNF-α e MCP-1 nos animais expostos à fumaça do cigarro, com redução após os tratamentos, bem como aumento de IL-10 nos animais que receberam tratamento com o peptídeo e extrato vegetal comparado aos animais não tratados. Nas fêmeas, de modo geral, o processo inflamatório foi mais exacerbado e a reversão dos danos menos pronunciada após os tratamentos. Associados, nossos dados mostram que a administração do peptídeo mimético Ac2- 26 da AnxA1 e do extrato vegetal da G. brasilisensis promoveu efeitos anti-inflamatórios protetores contra o desenvolvimento da DPOC no modelo proposto. The anti-inflammatory protein Anexin A1 (AnxA1) and the extract of Garcinia brasiliensis have shown positive results in different contexts of inflammation. Given this and the high incidence of chronic obstructive pulmonary disease (COPD), the objective of this investigation was to evaluate the effects of administering the AnxA1 mimetic peptide, Ac2-26, and the alcoholic extract of the leaves of G. brasiliensis in a COPD model. The extract of G. brasiliensis was submitted to phytochemical, microbiological and cytotoxicity analyses to choose the appropriate concentration for use. The standardization analyses indicated the presence of tannins, flavanoid and alkaloids glycosides and absence of saponin glycosides. The extract showed low toxicity at concentrations of 4%, 6% and 8% in hemolysis and in ovo tests. Besides, it indicated inhibition of E. coli, Klebsiella, Proteus, Salmonella and Shigella. For the development of COPD, rats (male and female, Wistar) were exposed to smoke of 10 commercial cigarettes, 2x / day, for 8 weeks, in a device for smoke exposure. Animals in the treated groups were administered intraperitoneally with Ac2-26 (1mg / Kg) and others with solution of G. brasiliensis extract, by gavage, 3x / week. Control groups were maintained in the same regime, but in the absence of cigarette smoke. Arterial blood pressure and weight were assessed at the beginning and at the end of the exposure protocol. At the end of the experiment, analyses of X-ray images and studies of pulmonary ventilation (plethysmography) were performed. After euthanasia due to an overdose of anesthetic, blood, bronchoalveolar lavage (BAL), lungs and trachea were collected. Inflammatory BAL cells were quantified in a Neubauer chamber. The expressions of AnxA1, and cyclooxygenase-2 (COX-2), formylated peptide receptors- 1 and 2 (FPR1 and FPR2) and matrix metalloproteinase (MMP2 and MMP9) were studied by immuno -histochemistry in tissues, while macrophages were quantified by immunofluorescence. AnxA1expression was also analyzed in the pulmonary macerate supernatant by Western blotting. Hemoglobin was evaluated in whole blood and the cytokines interleukin (IL)-1β, IL-6, tumor necrosis factor (TNF)-α and Monocyte Chemoattractant Protein (MCP)-1were quantified in blood plasma and pulmonary supernatant, by LUMINEX xMAP MAGPIX. Untreated-exposed-to-smoke rats showed macroscopic reductions in lung dimensions by X-ray images, increased pulmonary frequency, volume and ventilation, as well as hemoglobin concentration compared to treated and control rats. In the BAL analyses, a greater amount of lymphocytes and macrophages was observed in the untreated-exposed-to-smoke group, compared to the significant reduction of these cells in the treated groups. In morphological evaluations, larger intra-alveolar spaces occurred in the lungs of rats exposed to cigarette smoke compared to the control and treated groups. In lung tissues, an increase in macrophages was also observed in untreated animals, compared to the others. Immunohistochemical studies revealed a significant increase in the expression of the proteins analyzed in animals exposed to smoke without treatment, with a reduction in AnxA1 and MMPs after treatments. However, in the groups treated with the Ac2-26 peptide, there was an increase in FPR1 and FPR2 compared to untreated ones. In cytokine measurements, significant increases in cytokine IL-1β, TNF-α and MCP-1 were observed in animals exposed to cigarette smoke, with reduction after treatments, as well as an increase in IL-10 in animals that received treatment with peptides and plant extract compared to untreated animals. In females, in general, the inflammatory process was more exacerbated and the reversal of the damage was less pronounced after treatments. Taken together, our data showed that the administration of the AnxA1 mimetic peptide Ac2-26 and of the G. brasilisensis leaves extract promoted protective anti-inflammatory effects against the development of COPD in the proposed model. CAPES/DS: 001

Submitted by Tissiane Eid Barbosa Ashino (tissiane_ashino@hotmail.com) on 2020-03-16T13:43:39Z No. of bitstreams: 1 DISSERTAÇÃO FINAL TISSIANE.pdf: 1386831 bytes, checksum: 053e1bea1069f380968d18d39d3cc136 (MD5) Submitted by Tissiane Eid Barbosa Ashino (tissiane_ashino@hotmail.com) on 2020-03-16T13:43:39Z No. of bitstreams: 1 DISSERTAÇÃO FINAL TISSIANE.pdf: 1386831 bytes, checksum: 053e1bea1069f380968d18d39d3cc136 (MD5) Rejected by Elza Mitiko Sato null (elzasato@ibilce.unesp.br), reason: Solicitamos que realize correções na submissão seguindo as orientações abaixo: Problema 01) Solicitamos que corrija a descrição na natureza da pesquisa(FOLHA DE ROSTO e FOLHA DE APROVAÇÃO), não é necessário colocar a área de concentração. Problema 02) A paginação deve ser sequencial, iniciando a contagem na FOLHA DE ROSTO e mostrando o número a partir da INTRODUÇÃO, a ficha catalográfica ficará após a folha de rosto e não deverá ser contada. Problema 03) Após as ilustrações/figuras, na parte inferior, indicar a fonte consultada (elemento obrigatório, mesmo que seja produção do próprio autor), ABNT NBR 14724, no seu arquivo as figuras 05 até 12 estão sem fonte. OBS:-Estamos encaminhando via e-mail o template/modelo das páginas pré-textuais para que você possa fazer as correções, sugerimos que siga este modelo pois ele contempla as normas da ABNT. Lembramos que o arquivo depositado no repositório deve ser igual ao impresso, o rigor com o padrão da Universidade se deve ao fato de que o seu trabalho passará a ser visível mundialmente. Agradecemos a compreensão. on 2020-03-17T13:47:57Z (GMT) Submitted by Tissiane Eid Barbosa Ashino (tissiane_ashino@hotmail.com) on 2020-04-05T18:48:38Z No. of bitstreams: 2 DISSERTAÇÃO FINAL TISSIANE.pdf: 1386831 bytes, checksum: 053e1bea1069f380968d18d39d3cc136 (MD5) 3-DISSERTAÇÃO PÓS DEFESA FINAL.pdf: 1651355 bytes, checksum: 58f59c9cc7f49a9f7142e589ac106013 (MD5) Submitted by Tissiane Eid Barbosa Ashino (tissiane_ashino@hotmail.com) on 2020-04-05T18:48:38Z No. of bitstreams: 2 DISSERTAÇÃO FINAL TISSIANE.pdf: 1386831 bytes, checksum: 053e1bea1069f380968d18d39d3cc136 (MD5) 3-DISSERTAÇÃO PÓS DEFESA FINAL.pdf: 1651355 bytes, checksum: 58f59c9cc7f49a9f7142e589ac106013 (MD5) Rejected by LUCIANE ANTONIA PASSONI null (luciane@ibilce.unesp.br), reason: Por gentileza, verificar qual é o arquivo correto para a revisão e excluir o excedente. on 2020-04-08T19:12:32Z (GMT) Submitted by Tissiane Eid Barbosa Ashino (tissiane_ashino@hotmail.com) on 2020-04-08T19:21:22Z No. of bitstreams: 1 3-DISSERTAÇÃO PÓS DEFESA FINAL.pdf: 1651355 bytes, checksum: 58f59c9cc7f49a9f7142e589ac106013 (MD5) Submitted by Tissiane Eid Barbosa Ashino (tissiane_ashino@hotmail.com) on 2020-04-08T19:21:22Z No. of bitstreams: 1 3-DISSERTAÇÃO PÓS DEFESA FINAL.pdf: 1651355 bytes, checksum: 58f59c9cc7f49a9f7142e589ac106013 (MD5) Approved for entry into archive by LUCIANE ANTONIA PASSONI null (luciane@ibilce.unesp.br) on 2020-04-20T21:17:23Z (GMT) No. of bitstreams: 1 ashino_teb_me_sjrp.pdf: 1651355 bytes, checksum: 58f59c9cc7f49a9f7142e589ac106013 (MD5) Approved for entry into archive by LUCIANE ANTONIA PASSONI null (luciane@ibilce.unesp.br) on 2020-04-20T21:17:23Z (GMT) No. of bitstreams: 1 ashino_teb_me_sjrp.pdf: 1651355 bytes, checksum: 58f59c9cc7f49a9f7142e589ac106013 (MD5) Made available in DSpace on 2020-04-20T21:17:23Z (GMT). No. of bitstreams: 1 ashino_teb_me_sjrp.pdf: 1651355 bytes, checksum: 58f59c9cc7f49a9f7142e589ac106013 (MD5) Previous issue date: 2020-03-05 Made available in DSpace on 2020-04-20T21:17:23Z (GMT). No. of bitstreams: 1 ashino_teb_me_sjrp.pdf: 1651355 bytes, checksum: 58f59c9cc7f49a9f7142e589ac106013 (MD5) Previous issue date: 2020-03-05 A poluição do ar e o uso de cigarro são as principais fontes de inalação e exposição a agentes carcinógenos, como os hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (HAP) resultantes da combustão incompleta de matéria orgânica e distribuídos amplamente no ambiente. O benzopireno é um dos principais HAP presentes no ambiente e com alta capacidade carcinogênica, sendo, portanto, usado em modelos experimentais in vivo. Investigações têm mostrado que os fármacos anti-inflamatórios podem reduzir a incidência de câncer de pulmão. Os compostos bioativos naturais (CBN) como os terpenos e flavonoides apresentam muitas propriedades, entre elas, redução da inflamação, estimulação do sistema imune e modulação de enzimas detoxificantes. Entre os CBNs destacamos a piperlongumina (PL), um alcaloide da Piper longum, que pode representar uma possibilidade de tratamento para o câncer de pulmão. Para o desenvolvimento do trabalho foram usados camundongos Balb/c divididos em 3 grupos (n=10/grupo): controle (sham), induzido por benzopireno (100 mg/kg, diluído em DMSO e administrado intraperitonealmente, i.p.) não tratado (BaP) e induzido por benzopireno e tratado com PL (2 mg/kg em DMSO a 10%, i.p.) a partir da oitava semana pós-indução (BaP/PL). Os animais foram pesados diariamente. A pletsmografia para verificação de volume, frequência e ventilação pulmonares foi realizada na última semana do protocolo (12ª semana). Após, os animais foram eutanasiados para coleta de sangue, lavado broncoalveolar e fragmentos dos pulmões. Os materiais foram processados para a quantificação de células inflamatórias no lavado broncoalveolar (LBA), genotoxicidade pelo teste do cometa em linfócitos e níveis de hemoglobina no sangue, análise histopatológica do pulmão, estudos imuno-histoquímicos da proteína anti-inflamatória anexina A1 (AnxA1), enzima pró-inflamatória ciclooxigenase 2 (COX-2), proteína anti-apoptótica Bcl-2 e fator de transcrição nuclear NF-kB, bem como dosagem das citocinas interleucina(IL)-1β, IL-17 e fator de necrose tumoral (TNF)-α. Os resultados mostraram que não houve diferença de peso entre os grupos. Os níveis de volume pulmonar, frequência respiratória e ventilação pulmonar foram elevados em animais BaP em comparação com Sham (p

Submitted by SARA DE SOUZA COSTA null (sarah_sc_0705@hotmail.com) on 2017-03-30T13:36:06Z No. of bitstreams: 1 Dissertação Sara de Souza Costa.pdf: 2766240 bytes, checksum: 20b447fe5bf3c49e40aa0b5fdf4dff1f (MD5) Approved for entry into archive by Juliano Benedito Ferreira (julianoferreira@reitoria.unesp.br) on 2017-04-06T13:29:26Z (GMT) No. of bitstreams: 1 costa_ss_me_sjrp.pdf: 2766240 bytes, checksum: 20b447fe5bf3c49e40aa0b5fdf4dff1f (MD5) Made available in DSpace on 2017-04-06T13:29:26Z (GMT). No. of bitstreams: 1 costa_ss_me_sjrp.pdf: 2766240 bytes, checksum: 20b447fe5bf3c49e40aa0b5fdf4dff1f (MD5) Previous issue date: 2017-03-02 Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) As lesões uterinas são causas importantes de desconforto, infertilidade e óbito entre as mulheres no Brasil e no mundo. O câncer de endométrio é um tumor maligno frequente e sua incidência vem aumentando nas últimas décadas. Enquanto, o tumor uterino benigno mais comum, o leiomioma, acomete cerca de 40% das mulheres na idade reprodutiva, sendo relacionado à menorragia, dismenorreia e infertilidade. Investigações indicam que o microambiente tumoral é crucial para o avanço do câncer, sendo caracterizado, principalmente, pela composição alterada da matriz extracelular, alta densidade de microvasos e abundância de células inflamatórias, como mastócitos (MCs). MCs desgranulados liberam fatores quimiotáticos e proteases, como triptase e quimase, para o meio extracelular, contribuindo na degradação da matriz extracelular, promoção da angiogênese, propiciando ambiente favorável para invasão tumoral e remodelação tecidual por meio de proteólises seletivas na matriz e ativação de metaloproteinases. Outro aspecto importante no crescimento tumoral é a proteína anti-inflamatória Anexina A1 (ANXA1), relacionada à regulação dos processos de crescimento e migração/invasão celular, sendo seus efeitos mediados por receptores para peptídeos formilados (FPRs), especialmente FPR1 e FPR2. Diante da importância dos MCs e da ANXA1/FPR no desenvolvimento tumoral, o objetivo desta investigação foi analisar a heterogeneidade dos MCs e a expressão das proteínas ANXA1, FPR1 e FPR2 em biópsias humanas das variáveis clínico-patológicas de útero normal: hiperplasia endometrial simples (HES), adenomiose, leiomiomas e adenocarcinoma (ADC) endometrial de graus I e II. Os MCs foram quantificados de acordo com seu estado de ativação e expressão das proteases triptase e quimase. A expressão da ANXA1 e seus receptores FPR1 e FPR2 nos MCs e tecidos uterinos foram analisadas nas diferentes biópsias estudadas. Nossos resultados mostraram MCs intactos e desgranulados, no endométrio e miométrio normais e aumentados na HES, margens tumorais nos leiomiomas, adenomiose e ADC endometrial de graus I e II, e diminuídos significantemente na região tumoral do leiomioma. Com relação à heterogeneidade, os MCs triptase-positivos foram observados em maior quantidade. As expressões endógenas da ANXA1 e do FPR1 foram observadas nos tecidos uterinos e MCs, com ausência para o FPR2. As modulações dos MCs, da proteína ANXA1 e de modo específico do receptor FPR1, nas variáveis clínico-patológicas das lesões uterinas investigadas indicam o envolvimento dessas células e a interação ANXA1/FPR1 no desenvolvimento de inflamação e neoplasia uterina. Uterine lesions are important causes of discomfort, infertility and death among women in Brazil and in the world. Endometrial cancer is a frequent malignant tumor and its incidence has been increasing in the last decades. Besides, the most common benign uterine tumor, leiomyoma, affects about 40% of women at reproductive age, being related to menorrhagia, dysmenorrhea and infertility. Investigations indicate that the tumor microenvironment is crucial for the advancement of cancer, being characterized mainly by the altered composition of the extracellular matrix, high microvessel density and abundance of inflammatory cells, such as mast cells (MCs). Degranulated MCs release chemotactic and protease factors, such as tryptase and chymase, to the extracellular medium, contributing to the degradation of the extracellular matrix, promoting angiogenesis, providing a favorable environment for tumor invasion and tissue remodeling through selective proteolysis in the matrix and activation of metalloproteinases. Another important aspect of tumor growth is the anti-inflammatory protein Annexin A1 (ANXA1), related to the regulation of growth and migration / invasion processes, and its effects mediated by receptors for formylated peptides (FPRs), especially FPR1 and FPR2. The objective of this investigation was to analyze the heterogeneity of the MCs and the expression of the ANXA1, FPR1 and FPR2 proteins in human biopsies of clinical-pathological variables of normal uterus: simple endometrial hyperplasia (HES), adenomyosis, leiomyomas and endometrial adenocarcinoma (ADC) of grades I and II. MCs were quantified according to their state of activation and expression of tryptase and chymase proteases. Expression of ANXA1 and its FPR1 and FPR2 receptors in the MCs and uterine tissues were analyzed in the different biopsies studied. Our results showed intact and degranulated MCs in the normal endometrium and myometrium and increased MCs in HES, tumor margins in leiomyomas, adenomyosis and endometrial ADC of grades I and II, but significantly decreased in the leiomyoma tumor region. In relation to the heterogeneity, it was observed that the tryptase-positive MCs were observed in greater quantity. Endogenous expressions of ANXA1 and FPR1 were observed in uterine tissues and MCs, but absent for FPR2. Modulations of MCs and ANXA1 protein expression and the specificity of FPR1 receptor immunolabeling in the clinical-pathological variables of the investigated uterine lesions indicate the involvement of these cells and the interaction ANXA1/FPR1 in the development of inflammation and uterine neoplasia.