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Orientador: José Antônio Rocha Gontijo Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: O período perinatal é responsável por modular diferentes aspectos que futuramente interferirão em parâmetros fisiológicos, anatômicos e comportamentais. Evidências sugerem que a etiologia da esquizofrenia, do autismo e da doença de Alzheimer, que são caracterizadas por distúrbios de aprendizado e memória, estão relacionadas a eventos ambientais no início da vida. O presente estudo avalia os efeitos da restrição protéica gestacional no hipocampo, na prole masculina, durante o envelhecimento por testes comportamentais e analise de proteínas e número de neurônios e gliócitos. Ratas foram alimentadas, durante a prenhes, com dietas com conteúdo normal (NP 17% caseína) ou baixo de proteína (LP 6% caseína). A prole masculina de LP apresentou baixo peso ao nascer, sem alteração significativa da massa cerebral e hipocampal na idade de 50 semanas. No entanto, os animais LP com 88 semanas de idade mostraram massa hipocampal aumentada quando corrigida pela massa corporal e cerebral. Além disso, após 49 semanas de vida, os animais LP apresentaram redução da memória de referência e, pelo teste do labirinto em cruz elevado, comportamento semelhante ao de ansiedade, quando comparados aos ratos NP. Em relação à via do IGF, no presente estudo, os níveis de BDNF foram significativamente elevados no hipocampo de LP em comparação aos animais NP. Do mesmo modo, as proteínas Tau e ?-amilóide estavam aumentadas em animais LP, enquanto as proteínas relacionadas ao estresse HSP70 e HSP90 não foram alteradas. Levando em consideração esses achados, hipotetizamos que a restrição proteica gestacional, em ratos, pode estar relacionada ao desenvolvimento da doença de Alzheimer-símile na idade adulta. Se, relacionados à idade em humanos, isto representa o desenvolvimento precoce de distúrbios relacionados a esta doença incapacitante. Em conjunto, esses dados refletem no maior impacto ao processo de envelhecimento, acelerando a perda da função hipocampal e desenvolvimento de doença de Alzheimer. Ressaltam ainda, a necessidade de políticas públicas que reduzam a porcentagem de crianças com baixo peso ao nascer, uma vez que a programação pode acarretar na perda precoce da capacidade produtiva bem como em doenças que demandam alto custo para seu tratamento Abstract: The maternal undernutrition environment has been associated with psychiatric and neurological, which are characterized by learning and memory dysfunction. The current study aims to study the gestational protein restriction intake effects on learning and memory functions later in life, considering the lack of evidence. The current findings correlate the behavioral findings with the hippocampus cell number and protein contents related to Alzheimer's disease. The experiments were conducted in animals submitted to low protein diet (LP, 6% casein) or regular protein content (NP, 17% casein) throughout the pregnancy. Behavioral tests, isolated hippocampus isotropic fractionator cell study, blotting protein analysis, and survival lifetime were performed. The present findings also confirmed that the birthweight of the LP male progeny was significantly reduced relative to NP male offspring, accompanied by increased hippocampus mass in 88-week-old LP when compared to age-matched NP rats. The study also presents an elevated Morris water maze proximity measure and revealed anxiety-like behavior in LP compared to NP rats 48 and 86 weeks of life. Additionally, the estimated neuron number was unaltered in LP; however, glial and another cell number increase in LP when compared to NP. Here, we showed unprecedently and increased BDNF, ?-amyloid peptide (A?), and Tau protein hippocampal deposition in elderly LP offspring. As far as we know, there are no predicted studies showing changes in the hippocampal cell number and morphological aspects of neurons in gestational protein-restricted elderly progeny. The current data suggest a high impact of maternal protein restriction on the aging process, accelerating the loss of hippocampal function, impacting learning/memory performance, and supposedly developing something like an Alzheimer's syndrome in elderly offspring. Thus, we may carefully suppose that the maternal protein-restricted could be a probable elegant and new AD-simile model in adult male progeny Doutorado Fisiopatologia Médica Doutor em Ciências CAPES 001

Orientador: Jose Antonio Rocha Gontijo Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: O estresse gestacional afeta diversas regiões neurais incluindo hipocampo, amígdala, corpo caloso, neocortéx, cerebelo e hipotálamo e frequentemente resulta em redução no volume dos tecidos que compõem estas estruturas. A formação hipocampal tem sido alvo de diversos estudos devido a sua importância na plasticidade neural, na neurogênese e na regulação de processos cognitivos. Dessa forma, este estudo buscou avaliar os efeitos da restrição proteica, durante a gestação e amamentação, sobre a estrutura do hipocampo e o comportamento relacionado à memória e emoções (ansiedade/medo) bem como sobre a composição celular desta estrutura cerebral e, a influência sobre estes parâmetros morfológicos e comportamentais, da exposição da prole de ratos machos ao ambiente enriquecido. Os achados deste estudo representam o impacto pré e perinatal da desnutrição proteica correspondente à situação de estresse nutricional, no hipocampo que está envolvido no comportamento emocional bem como na memória e no aprendizado. O estudo revelou dissociação entre a resposta do teste comportamental e alterações no número de neurônios hipocampais, como consequência da programação fetal. A ausência de alterações basais no desempenho destes testes, ocorreram a despeito de redução no número de neurônios no giro denteado do hipocampo. Vários autores têm sugerido que a atrofia observada no hipocampo pode ser uma resposta compensatória para proteger o hipocampo de danos adicionais. Nós demonstramos, pela primeira vez, que a exposição materna a restrição proteica durante o desenvolvimento neural da prole causa importantes mudanças morfológicas no hipocampo podendo tornar estes animais vulneráveis a distúrbios neurais na idade adulta. O presente estudo pelo menos sob aspecto morfológico ponderal confirma a teoria do "cérebro egoísta", um paradigma recente que postula que, para manter estável seu próprio fornecimento de energia, o cérebro modula o metabolismo da energia na periferia regulando tanto a alocação quanto a ingestão de nutrientes. Neste trabalho, a ausência de alterações ponderais encefálicas não está associada às intensas modificações na composição citológica, particularmente hipocampal, nos diferentes grupos experimentais. Embora pareça que as alterações nutricionais promovam alterações irreversíveis ponderais na massa corporal, mas não no encéfalo e algumas de suas estruturas fundamentais, a composição e estrutura neuronal e sua recuperação a partir de células primordiais, são profundamente modificadas pela restrição dietética materna e, surpreendentemente, pela exposição ao ambiente enriquecido. Assim, podemos afirmar que a teoria do cérebro egoísta explica a manutenção da massa encefálica entretanto, a proporção dos diferentes tipos celulares é profundamente alterada o que pode expandir nosso entendimento sobre a adaptação ao estresse e a neuro-regeneração em estados neuro-comportamentais tidos como anormais. Além disso, devemos ressaltar que, embora tenhamos observado redução significativa no número de neurônios após o período de amamentação, demonstramos pela primeira vez que este parâmetro é revertido pelo estimulo em ambiente enriquecido Abstract: he stress affects neural regions including gestational hippocampus, amygdala, corpus callosum, neocortex, cerebellum and hypothalamus and often results in a reduction in the volume of the tissues that make up these structures. The hippocampal gyrus training has been the subject of several studies due to its importance in neural plasticity in neurogenesis and regulation of cognitive processes. Thus, this study sought to assess the effects of protein restriction, during pregnancy and breastfeeding, on the structure of hippocampus, their duties on the memory and emotions (anxiety/fear) as well as on the cellular composition of this brain structure and influence over these morphological and behavioral parameters, the exposure of the offspring of male rats to the enriched environment. The findings of this study represent the pre and perinatal impact of malnutrition protein corresponding to situation of nutritional stress in the hippocampus, which is involved in emotional behavior as well as in memory and learning. The study revealed decoupling the behavioral test response and changes in the number of hipocampais neurons, as a consequence of fetal programming. The absence of basal changes in performance of these tests, occurred in spite of reduction in the number of neurons in the dentate gyrus of the hippocampus. Several authors have suggested that the observed atrophy in the hippocampus may be a compensatory response to protect the hippocampus of additional damage. We have demonstrated, for the first time, that maternal exposure to protein restriction during neural development of offspring cause important morphological changes in hippocampus may make these animals vulnerable to neural disorders in adulthood. The present study at least under morphological aspect by confirming the "selfish brain" theory, a recent paradigm that posits that in order to keep stable its own energy supply, the brain modulates the energy metabolism in the periphery by regulating both the allocation as the intake of nutrients. In this work, the unmodified brain mass, do not match with the intensity of cytological composition changes, particularly of the hippocampal nucleus, in different experimental groups. Although it seems that the nutritional changes promote irreversible changes in body mass, but not in the brain and some of its fundamental structures, composition and neuronal structure and its recovery from primordial cells, are deeply modified by the maternal dietary restriction and, surprisingly, by exposure to oxygen-enriched environment. Thus, we can affirm that the selfish brain theory explains the maintenance of brain matter however, the proportion of the different cell types is profoundly changed what can expand our understanding of the adaptation to stress and neuro-regeneration in neuro-behavioral States regarded as abnormal. Moreover, we must emphasize that, while we have observed a significant reduction in the number of neurons after the period of breastfeeding, we demonstrate for the first time this parameter is reversed by stimulus in enriched Mestrado Fisiopatologia Médica Mestre em Ciências CAPES