Search

Antitubercular drugs are used for a number of decades. In each country where research is conducted strains of mycobacteria that are resistant to one or more drugs have been registered, and it causes tuberculosis with multi-drug resistance (MDR-TB). These strains of M. tuberculosis at least are not sensitive to isoniazid and rifampicin – two most powerful first-line antitubercular drugs. MDR-TB can be treated and cured using the second choice drugs. However, these treatment options are limited and require extensive chemotherapy (the treatment duration is up to two years) with drugs which are of high cost and toxicity. In some cases, a more dangerous drug resistance may develop. Tuberculosis with extensive drug resistance (EDR-TB) is more severe form of MDR-TB caused by bacteria that do not respond to the most effective antitubercular drugs of the second choice with which there are often no any further treatment options for patients. Therefore, the search and development of drugs with the antitubercular activity are important today.Aim. To synthesize and study dibromo-substituted derivatives of ortho-chlorobenzoic acids as potential substances with the antitubercular action.Materials and methods. Hydrazides of 3,5-dibromo-2-chlorobenzoic acid were obtained by two methods – by hydrazinolysis of acid chlorides of the corresponding acids (method 1) and by interaction of 3,5-dibromo-2-chlorobenzoic acid with hydrazines in the presence of carbonyldiimidazole (method 2).Results and discussion. It has been found that the synthesis of hydrazides by method 2 allows obtaining the target compounds with a high yield.Conclusions. According to the literature data the compounds synthesized are promising for the pharmacological screening on the antitubercular activity., Протитуберкульозні лікарські засоби використовуються впродовж цілого ряду десятиліть. У кожній країні, де проводяться дослідження, зареєстровані штами мікобактерій, стійкі до одного або декількох препаратів, що зумовлює виникнення туберкульозу з множинною лікарською стійкістю (МЛС-ТБ). Ці штами M. tuberculosis щонайменше не чутливі до ізоніазиду та рифампіцину – двох найпотужніших протитуберкульозних препаратів першого ряду. МЛС-ТБ можна лікувати і виліковувати, використовуючи препарати другого ряду. Однак такі варіанти лікування обмежені і вимагають проведення екстенсивної хіміотерапії (лікування тривалістю до двох років) препаратами, які відрізняються високою вартістю і токсичністю. У деяких випадках може розвиватися більш небезпечна лікарська стійкість. Туберкульоз з широкою лікарською стійкістю (ШЛС-ТБ) є більш важкою формою МЛС-ТБ, що викликається бактеріями, які не реагують на найефективніші протитуберкульозні препарати другого ряду, при яких у пацієнтів нерідко не залишається ніяких подальших варіантів лікування. Тому пошук та створення лікарських засобів з протитуберкульозною активністю є актуальним.Метою даної роботи є синтез і дослідження дибромозаміщених похідних орто-хлоробензойних кислот як потенційних субстанцій з протитуберкульозною дією.Матеріали та методи. Гідразиди 3,5-дибром-2-хлоробензойної кислоти отримували двома способами – гідразинолізом хлорангідридів відповідних кислот (спосіб 1) та взаємодією 3,5-дибром-2-хлоробензойної кислоти з гідразином у присутності карбонілдіімідазолу (спосіб 2).Результати та їх обговорення. Встановлено, що синтез гідразидів способом 2 дозволяє отримати цільові сполуки з більшим виходом. Висновки. Згідно з даними літератури синтезовані сполуки є перспективними речовинами для фармакологічних досліджень на протитуберкульозну активність., Противотуберкулезные лекарственные средства используются в течение целого ряда десятилетий. В каждой стране, где проводятся исследования, зарегистрированы штаммы микобактерий, устойчивые к одному или нескольким препаратам, что приводит к возникновению туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ). Эти штаммы M. tuberculosis по меньшей мере не чувствительны к изониазиду и рифампицину – двум самым мощным противотуберкулезным препаратам первого ряда. МЛУ-ТБ можно лечить и излечивать, используя препараты второго ряда. Однако такие варианты лечения ограничены и требуют проведения экстенсивной химиотерапии (лечение продолжительностью до двух лет) препаратами, которые отличаются высокой стоимостью и токсичностью. В некоторых случаях может развиваться более опасная лекарственная устойчивость. Туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ) является более тяжелой формой МЛУ-ТБ, вызываемой бактериями, которые не реагируют на самые эффективные противотуберкулезные препараты второго ряда, при которых у пациентов нередко не остается никаких дальнейших вариантов лечения. Поэтому поиск и создание лекарственных средств с противотуберкулезной активностью является актуальным.Целью данной работы является синтез и исследование дибромзамещённых производных орто-хлорбензойных кислот как потенциальных субстанций с противотуберкулезным действием.Материалы и методы. Гидразиды 3,5 дибром-2-хлорбензойной кислоты получали двумя способами – гидразинолизом хлорангидридов соответствующих кислот (способ 1) и взаимодействием 3,5-дибром-2-хлорбензойной кислоты с гидразином в присутствии карбонилдиимидазола (способ 2).Результаты и их обсуждение. Установлено, что синтез гидразидов по способу 2 позволяет получить целевые соединения с большим выходом.Выводы. Согласно данным литературы синтезированные соединения являются перспективными веществами для фармакологических исследований на противотуберкулезную активность.

Due to a global increase of microbial resistance to antimicrobial drugs the search for new antibiotics is vital for modern medicinal chemistry. 3-Quinolin-4-one propanoic acids have the molecular similarity with fluoroquinolone antibiotics and are prospective scaffold to create antimicrobial drugs. On the example of 3-(2-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-yl) propanoic acid the analytical methods that can be used for quality control of promising active pharmaceutical ingredients (API) among derivatives of 3-(2-methyl-4 oxo-1,4-dihydroquinoline-3-yl) propanoic acids have been analyzed and tested. The necessity of their inclusion in the list of control methods of 13C NMR-spectroscopy, due to which the problem of the tautomeric forms of 3-(2-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-yl) propanoic acid is uniquely solved, has been shown. Specific related substances, which are by-products of the synthesis of 3-(2-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-yl) propanoic acid – 1,2,3,4,9,10- hexahydroacridine-2,9-dione and 6a-hydroxy-5,6,6a, 8,9,14,15,16a, 17,18-decahydro-7,16-dioxa -5.14-diazaheptacene-9,18-dione, have been identified using liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS/MS). Recommendations for the use of UV- and IR-spectroscopy to develop quality control methods for 3-(2-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-yl) propanoic acid have been proposed., В связи с глобальным увеличением устойчивости микроорганизмов к противомикробным препаратам поиск новых антибиотиков является жизненно важной задачей современной медицинской химии. 3-Хинолин-4-он пропановые кислоты имеют молекулярную схожесть с фторхинолоновыми антибиотиками и являются перспективными скаффолдами для создания противомикробных препаратов. На примере 3-(2-метил-4-oксo-1,4-дигидрохинолин-3-ил) пропановой кислоты проанализированы и апробированы аналитические методы, которые могут быть применены при контроле качества перспективных АФИ среди производных 3-(2-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-ил) пропановых кислот. Показана необходимость включения в перечень методов контроля 13С ЯМР-спектроскопии, с помощью которой однозначно решается вопрос о таутомерных формах 3-(2-метил-4-oксo-1,4-дигидрохинолин-3-ил) пропановой кислоты. С помощью жидкостной хромато-масс-спектрометрии (LC-MS/MS) установлены специфические сопутствующие вещества, которые являются побочными продуктами синтеза 3-(2-метил-4-oксo-1,4-дигидрохинолин-3-ил) пропановой кислоты –1,2,3,4,9,10-гексагидроакридин-2,9-дион и 6a-гидрокси-5,6,6a,8,9,14,15,16a,17,18-декагидро-7,16-диокса-5,14-диазагептацен-9,18-дион. Предложены рекомендации по использованию УФ- и ИК-спектроскопий для разработки методов контроля качества 3-(2-метил-4-oксo-1,4-дигидрохинолин-3-ил) пропановой кислоты., У зв’язку з глобальним збільшенням стійкості мікроорганізмів до антимікробних препаратів пошук нових антибіотиків є життєво важливим завданням сучасної медичної хімії. 3-Хінолін-4-он-пропанові кислоти мають молекулярну подібність до фторхінолонових антибіотиків і є перспективними скаффолдами для створення антимікробних препаратів. На прикладі 3-(2-метил-4-oксo-1,4-дигідрохінолін-3-іл)пропанової кислоти проаналізовані і апробовані аналітичні методи, які можуть бути застосовані при контролі якості перспективних АФІ серед похідних 3-(2-метил-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-іл) пропанових кислот. Показана необхідність включення до переліку методів контролю 13С ЯМР-спектроскопії, за допомогою якої однозначно вирішується питання таутомерних форм 3-(2-метил-4-oксo-1,4-дигідрохінолін-3-іл) пропанової кислоти. За допомогою рідинної хромато-мас-спектрометрії (LC-MS/MS) встановлені специфічні супутні речовини, які є побічними продуктами синтезу 3-(2-метил-4-oксo-1,4-дигідрохінолін-3-іл)пропанової кислоти – 1,2,3,4,9,10-гексагідроакридин-2,9-діон і 6a-гідрокси-5,6,6a, 8,9,14,15,16a, 17,18-декагідро-7,16-діокса-5,14-діазагептацен-9,18-діон. Запропоновані рекомендації щодо використання УФ- та ІЧ-спектроскопій для розробки методів контролю якості 3-(2-метил-4-oксo-1,4-дигідрохінолін-3-іл)пропанової кислоти.

Вивчено каталітичну активність нікотинамідних комплексів валератів та бензоатів заліза(ІІ), кобальту(ІІ), нікелю(ІІ), міді(ІІ) та цинку(ІІ) в розкладі пероксиду водню. Визначено вплив на каталітичну активність комплексів природи металу-комплексоут-ворювача та ацидоліганду та стехіометрії комплексу., Iron(II), cobalt(II), nickel(II), copper(II) and zinc(II) valerates and benzoates nicotinamide complexes catalytic activity in hydrogen peroxide decomposition has been studied. The effect of the metal and acidoligand nature, and the complexes stoichiometry on the complexes catalytic activity has been defined.