Search

İnsulin rezistansı ve hiperinsulineminin başta diyabet olmak üzere hipertansiyon, obezite,hiperlipidemi, aterosikleroz, koroner arter hastalığı gibi bazı bozukulukara yolaçtığıbilinmektedir. İnsulin rezistansıyla birlikte esansiyel hipertansif hastalarda sol ventrikülhipertrofisi, kardiyak diyastolik disfonksiyon ve karotid arter duvar kalınlaşması gibikomplikasyonlar görülmektedir. Deneysel olarak da fruktozdan zengin diyetle beslenensıçanlarda, hiperinsulinemi, insulin rezistansı, hipertansiyon ve sol ventrikül hipertrofisigelişmektedir.Bu bulgulardan hareketle çalışmamızda insulin rezistansı, hiperinsulinemi ve hipertansiyonoluşturulmuş sıçan modelinde olası kardiyak bozukluklar ve bu bozukluklarda adrenerjikreseptörlerin rolünün araştırılması amaçlanmıştır.Bu amaç doğrultusunda fruktozca zengin yemle beslenen sıçanlarda öncelikle insulinrezistansı oluşturulmuştur. Modelin gelişimini belirlemek için sıçanların haftalık yem, sutüketimi, beden ağırlıkları, kan basınçları ve çeşitli biyokimyasal parametreleri (plazmainsulin,glukoz, trigliserit) ölçülmüştür. Glukoza toleransları OGTT yapılarak belirlenmiştir.Ardından kardiyak yanıtlar in vivo, ex vivo ve in vitro olarak incelenmiş. Öte yandan kardiakenerji metabolizmasındaki değişiklikler de diabetik kardiyomyopati patogenezine eşilketmektedir. Bu çalışmada fruktozla beslenen sıçanlarda kardiyak metabolizmadaki değişiklerde incelenmiştir. En son olarak beta adrenerjik reseptör altipleri eNOS, PDK2 ve 4 mRNAdüzeyleri değerlendirilmiştir.Yüksek fruktoz dietiyle beslenen sıçanlarda insülin rezistansı gelişimi yüksek insülin düzeyi(K, 278±27 ve F, 356±22 pmol/l) ve düşük insülin duyarlılık indeksiyle belirlenmiştir (K,0.89±0.21 ve F, 0.34±0.02). İnvivo sistolik ve diastolik kan basıncları ve sol ventrikül distolsonu basıncı kontrol gruba göre daha yüksektir ancak ± dp/dt oranlarında gruplar arasındafarklılık yoktur. Sol ventrikül diastol sonu basıncındaki artış serum fizyolojik infüzyonundan(kg/10ml/dak) sonra daha da belirginleşmiştir. Ex vivo olarak 300 atım/dak. ile stimüle edilenkalplerde sol ventrikül basıncı fruktozlu grubta daha yüksektir. Bazal kardiyak akışlar gruplararasında farklılık göstermemektedir. Preload artışından elde edilen ?Stroke Volume? e karşıoluşan sol ventrikül diastol sonu basınç eğrileri fruktozlu grupda belirgin olarak bozulmuştur(K, 0.92±0.02 ve F, 0.39±0.09, R2 değeri). Tek doz izoprenaline (10-7M) verildikten sonraalınan sol ventrikül basınç değişiklikleri de fruktozlu grubda kontrollere göre anlamlı olarak azbulunmuştur (K, 159±6 ve F, 188±15 mmHg). Öte yandan, izole papiller kas preparatındanelde edilen maksimum kontraksiyon fruktozlu grupta azalırken, pD2 değerleri gruplararasında farklılık yoktur.Beta-adrenerjik reseptör ekspresyonları incelendiğinde Beta1-AR mRNA' sında azalma veBeta3-AR mRNA sında artma belirlenirken Beta2-AR mRNA larında fruktoz ve kontrolgrupları arasında değişiklik bulunamamıştır. eNOS, PDK2 ve 4 mRNA ekpresyonları isefruktozlu grupta kontrollere göre artmıştır. Glikoliz hızı fruktozlu grupta (K, 8209±966 ve F,4744±335 nmol.g-1.dak-1) azalırken yağ asidi oksidasyon hızlarında değişiklik bulunmamıştır(K, 975±86 (0.4mM pamitik asit), 727±71 (0.8mM palmitik asit), F, 1005±82, 644±84 nmol.g-1.dak-1).Tüm bu verilerin ışığında insulin rezistansında ventriküler performansın bazal durumda artmaeğiliminde olmasına karşın egzersizle (işyükünün arttırılmasıyla) bozulmaktadır. Ventrikülerperformansdaki bozulmaya beta adrenerjik reseptörlerdeki değişiklikler de eşlik etmektedir.Öte yandan, kardiyomyositlerde glukoz uptake' indeki azalma sonucunda gelişen glikolizhızındaki azalma insülin rezistansında kardiyak disfonksiyona katkıda bulunabilir.Anahtar Kelimeler: Pre-Diabet, Hiperinsülinemi, beta-Adrenerjik Reseptörler,Kardiyomyopati, Sol Ventrikül Disfonksiyonu, It is well established that insulin resistance and hyperinsulinemia lead to diabetes,hypertension, obesity, dyslipidemia, atherosclerosis and coronary artery disease. Patientswith both insulin resistance and hypertension have been demonstrated to have cardiacabnormalities such as left ventricular hypertrophy, diastolic dysfunction, and carotid arterythickness. Insulin resistance, hyperinsulinemia, hypertension, and left ventricular hypertrophyhave also been demonstrated to develope experimentally in rats fed with high fructose.The purpose of this study is to examine cardiac abnormalities in insulin resistant,hyperinsulinemic and hypertensive rats and also to determine possible effects of adrenergicsystem on these abnormalities.Insulin resistance was induced by high fructose diet in rats and determined weeklymeasurements of food and fluid intake, body weight, indirect blood pressure, plasmaglucose, insulin and trigliseride. Glucose tolerance was assessed by OGTT. Cardiacabnormalities were evaluated both in-vivo, ex-vivo and in vitro. On the other hand, alterationsin cardiac energy metabolism (glucose and fatty acid) contribute to the pathogenegis ofdiabetic cardiomyopathy. This study was also undertaken to examine the alterations incardiac metabolism in fructose-fed rats. Finally, cardiac beta adrenergic receptor subtypes,eNOS and PDK 2, 4 mRNA levels were determined.Insulin resistance in rats receiving high-fructose diet was verified by high insulin levels(278±27 in C, and 356±22 pmol/l in F) and low insulin sensitivity index (0.89±0.21 in C and0.34±0.02 in F). Systolic and diastolic blood pressures in addition to left ventricular enddiatolic (LVEDP) pressure were increased, but ± dp/dt did not change in fructose- fed ratscompared to controls. LVEDP was further increased after saline infusion (kg/10ml/min.) infructose fed rats. Ex-vivo left ventricular pressure obtained by pace (300 beat/min) wasincreased in fructose-fed. Cardiac flows were not different between control and fructose-fedgroups. Stroke volume vs. LVEDP curves obtained by increasing preload was shifted downin fructose group (0.92±0.02 in C and 0.39±0.09, in F, R2 value). Ex-vivo left ventricularpressure responses to isoprenalin (10-7M) were decreased in fructose fed rats (159±6 and188±15 mmHg, in C anf F, respectively). On the other hand, maximum contraction ofpapillary muscle preparation was decreased in fructose groups whereas pD2 values were notdifferent in control and fructose groups.Cardiac Beta1-AR mRNAs were decreased, Beta3-AR mRNAs were increased and Beta2-AR mRNAs were unchanged in fructose group compared to control. eNOS, PDK 2- and 4mRNAs were increased compared to control. The rate of glycolysis was decreased infructose group (8209±966 and 4744±335 nmol.g-1.min-1, in C and F, respectively) without anyalteration in fatty acid oxidation rate (975±86, 727±71 and 1005±82, 644±84 nmol.g-1.min-1,in C and F; 0.4, 0.8 mM palmitic acid, respectively).These results indicate that the basal left ventricular performance tend to increase in fructose-fed rats, but the exercise tolerance of these rats decrease. Failed ventricular performance offructose-fed rats has been shown to associate with beta adrenergic receptors change. Onthe other hand, lower glucose uptake into cardiomyocytes and subsequent decrease inglycolysis due to insulin resistance might be contribute of cardiac dysfunction in insulinresistant rats.Key Words: Pre-diabetes, Hyperinsulinemia, beta-adrenergic receptors, Cardiomyopathy,Left Ventricular Dysfunction, 129

57 ÖZET Sıçanlarda Fruktoz İle Oluşturulan Hiperinsülinemi ve Hipertansiyon Üzerine Sodyum Molibdatın Etkisi Esansiyel hipertansiyona sıklıkla insülin rezistansı, hiperinsülinemi ve dislipidemi eşlik etmektedir. Benzer şekilde, deneysel olarak yüksek fruktoz diyetiyle beslenen sıçanlarda da insülin rezistansı, hipertrigliseridemi ve hipertansiyon gözlenmektedir. Fruktoz hipertansif sıçanlarda hipertansiyon gelişimine yol açan mekanizma henüz tam olarak anlaşılamamış olmasına karşın, kan basıncındaki artışın insülin rezistansı ve hiperinsülineminin bir sonucu olduğu öne sürülmektedir, öte yandan, sodyum molibdat (Mo), deneysel STZ-diabetik sıçanlarda ve insüline rezistans obez farelerde (ob/ob) insülin benzeri etkiler oluşturmaktadır. Bu nedenle, çalışmamızda, Mo'nun fruktoz hipertansif sıçanlar üzerindeki etkileri araştırılmıştır. Erkek Wistar sıçanlar; Kontrol (K), Molibdat tedavili kontrol (KMo), Fruktoz (F) ve Molibdat tedavili Fruktoz (FMo) olmak üzere 4 gruba bölünmüştür. Tedavi, sıçanların yemlerine ve içme sularına Mo katılarak yapılmıştır. F ve FMo gruplarındaki sıçanlara %10 (15. haftadan sonra %15) luk fruktoz çözeltisi verilmiştir. Sıçanların kan basınçları, kalp atım hızları, plazma glukoz, insülin ve trigliserid (TG) düzeyleri haftalık olarak ölçülmüştür. F grubundaki sıçanların glukoz, insülin, TG düzeyleri ve kan basınçları kontrollere göre anlamlı olarak yükselmiştir. Mo tedavisi, fruktoz' un yol açtığı hiperglisemi, hiperinsülinemi ve hipertansiyonu bütünüyle önlemesine karşın, TG düzeyindeki artışı kısmen baskılamıştır. ölçülen biyokimyasal parametreler ve kan basıncı K ve KMo grurupları arasında anlamlı bir değişiklik göstermemiştir. Kontrol gruplarla karşılaştırıldığında, insülin duyarlılığı F grubunda azalmış fakat FMo grubunda anlamlı olarak değişmemiştir. Araştırmanın son haftasında tüm gruplara oral glukoz tolerans testi (OGTT) uygulanmıştır. F grubunda OGTT sırasında glukoz ve insülin düzeyleri K, KMo ve FMo gruplarına göre anlamlı olarak artmıştır. F ve FMo gruplarındaki sıçanların, plazma insülin düzeyi ve sistolik kan basıncı arasında anlamlı olarak pozitif bir korelasyon olduğu saptanmıştır. Buna karşın, plazma TG ve sistolik kan basıncı arasında istatistiksel olarak benzer bir korelasyon bulunmamıştır. Bulgularımız, bu deneysel modelde insülin rezistansının hipertansiyon gelişiminden sorumlu olduğunu ve kronik Mo tedavisinin sıçanlarda fruktozun neden olduğu hiperinsülinemi ve hipertansiyonu önlediğini göstermektedir. Anahtar Sözcükler: insülin Rezistansı, Hiperinsülinemi, Hipertansiyon, Fruktoz, Sodyum Molibdat. SUMMARY Effects of Sodium Molybdate on The Fructose-Induced Hyperinsulinemia and Hypertension in The Rats Insulin resistance, hyperinsulinemia, and dyslipidemia are frequently associated with essential hypertension. Similarly, insulin resistance, hypertrigliseridemia and hypertension have also been observed in normal rats by feeding high fructose-diet experimentally. Although the mechanism by which hypertension develops in fructose-fed rats has not been understood, it has been proposed that the rise in blood pressure is secondary to the development of insulin resistance and hyperinsulinemia. On the other hand, sodium molybdate has insulin-like effects in streptozotocin-induced diabetic rats and in genetically obese, insulin-resistant ob/ob mice. Therefore, in our study, we investigated effects of molybdate on fructose-hypertensive rats. Male Wistar rats were divided into four experimental groups: control (C), control treated with molybdate (CMo), fructose (F), fructose treated with molybdate (FMo). CMo and FMo groups received molybdate in food and drinking water. F and FMo groups were given a 10%-fructose solution (15% after 15 weeks) to drink ad libitum throughout experimental period. Systolic blood pressure, heart rate, plasma glucose, plasma insulin and plasma trigliseride levels of rats were measured weekly troughout the experiment. Blood pressure, plasma glucose, plasma insulin and plasma trigliserid levels in F group have been found to be significantly higher than those in C group. Mo treatment has completely prevented fructose-induced hyperglycemia, hyperinsulinemia, and hypertension whereas has partially suppressed the increased trigliserid levels. These biochemical parameters and blood pressure were not significantly different between C and CMo groups. Insulin sensitivity of F group was decreased when compared to C group whereas there was no change in FMo group. At last week of the study, all rats underwent an oral glucose tolerance test (OGTT). During the OGTT, glucose and insulin levels in F group significantly higher than those in C, CMo and FMo groups. We found that there was a positive correlation between plasma insulin concentrations and systolic blood pressure but not between systolic blood pressure and trigliserid levels in F and FMo groups. Our results have shown that insulin resistance is responsible for hypertension in this experimental model and that chronic molybdate administration prevents fructose- induced hyperinsulinemia and hypertension in rats. Key Words: Insulin Resistance, Hyperinsulinemia, Hypertension, Fructose, Sodium Molybdate 75