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International audience

International audience; ContextThe whole population is exposed throughout its life to ionizing radiation (IR) at varying levels, via multiple natural and artificial sources, whether in the context of the residential environment, various activities (professional or other such as air travel) or for medical reasons (diagnostic or therapeutic procedures). The carcinogenic effects of IR are well documented at dose levels of 100 milliGrays (mGy) or higher. There is still controversy about the shape of the relationships between exposure and cancer risks at lower doses, called “low doses”. In addition, quantification of the effects of multi-exposure to IR and other cancer risk factors is poorly documented, with the exception of the interaction between tobacco and radon on lung cancer risk. Similarly, the relationships between exposures to IR at different stages of life (e.g., during childhood, puberty, etc.) and late health effects remain poorly characterized. Potential associations between low doses of IR and non-cancer chronic diseases also require better documentation. ObjectivesThe first objective of the CORALE project is to carry out the broadest possible reconstruction of doses of IR from environmental sources (radon, terrestrial and cosmic radiation, food, nuclear installations and other artificial sources), medical (diagnostic and therapeutic procedures) and occupational (nuclear workers but also other industries using radioactive sources, health professionals… ) received by participants in the Constances cohort since birth, following the logic of the exposome concept (for its radiological component). The second objective will be to estimate the risks of cancers and other chronic diseases potentially associated with the cumulative doses received (from several sources of IR and over time) taking into account the potential influence of the context of multi-exposures to other risk factors.MethodsIn order to reconstruct the annual doses due to radioactivity of natural and artificial origin received by each member of the Constances cohort since their birth, a large number of sources of radioactivity must be considered. Reconstructions related to environmental, medical and occupational exposures will be performed by different units of the IRSN in collaboration with the Constances cohort team. To do this, a questionnaire will be sent to cohort members who have already provided their residential histories. The statistical analyses (e.g., Cox models with time-dependent covariates) will be carried out at the IRSN epidemiology laboratory and will benefit from the expertise of radiobiologists, supporting the exploration of specific hypotheses and interpretations. The use of innovative regression methods on exposure profiles will be explored in collaboration with the University of Paris.PerspectivesCORALE is part of a broader long-term research programme, which will include the effects of other multi-exposures (e.g., IR and other environmental exposures) and the study of risk and exposure biomarkers through the Constances biobank, further complementing the application of the exposome concept through the study of within-body regulations following exposures. This program will help improve the characterization of the exposome and its relation with chronic diseases in the Constances cohort.

International audience; We focused on the problem of estimating a disease risk from a few highly correlated environmental exposures and a highly censored survival outcome. We extended Bayesian profile regression mixture (BPRM) models to this context by assuming an instantaneous excess hazard ratio sub-model. Our hierarchical model incorporates a truncated Dirichlet process mixture as an attribution sub-model. An adaptive Metropolis-Within-Gibbs algorithm, including three successive label-switching moves, was implemented. This allows simultaneously clustering individuals with similar risks and similar exposure characteristics and estimating the associated instantaneous excess risk for each group. Our Bayesian PRM model was applied to the estimation of the risk of death by lung cancer in a cohort of French uranium miners who were chronically and occupationally exposed to multiple and correlated sources of ionizing radiation. This case study shows that BPRM models are promising tools for exposome research and opens new avenues for methodological research in this class of models. It also illustrates the potential limit of using standard MCMC algorithms to fit BPRM models, even if label-switching moves are implemented. An extensive simulation study was conducted to explore the performance of BPRM models to estimate a disease risk from co-exposures when the number of unknown components is fixed.

International audience; In this work, we focused on the problem of estimating a disease risk from a few highly correlated environmental exposures and a highly censored survival outcome. We extended Bayesian profile regression mixture (PRM) models to this context by assuming an instantaneous excess hazard ratio disease sub-model and conducted a simulation study to explore the performance of these models to deal with co-exposures. Our hierarchical model incorporates a truncated Dirichlet process mixture as an attribution sub-model. An adaptive Metropolis-Within-Gibbs algorithm, including label-switching moves, was implemented to infer the model. This allows simultaneously clustering individuals with similar risks and similar exposure characteristics and estimating the associated instantaneous excess risk for each group. Our Bayesian PRM model was applied to the estimation of the risk of death by lung cancer in a cohort of French uranium miners who were chronically and occupationally exposed to multiple and correlated sources of ionizing radiation. This case study shows that PRM models are promising tools for exposome research and opens new avenues for methodological research in this class of models. It also highlights the potential limit of using standard MCMC algorithms to fit these models, even if the updating schemes for the class labels incorporate label-switching moves.

International audience; Les erreurs de mesure d'exposition constituent l'une des sources d'incertitude les plus importantes en épidémiologie des rayonnements ionisants (RI). Lorsqu'elles ne sont pas ou mal prises en compte, elles peuvent mener à des estimateurs de risque biaisés, une perte de puissance statistique et une déformation des relations exposition-risque. Malgré ces conséquences potentiellement délétères, ces erreurs sont rarement prises en compte pour l’estimation des risques dans les études de cohorte. Cela est notamment dû au fait que les méthodes classiques de correction d’erreurs de mesure manquent souvent de flexibilité pour prendre en compte des erreurs complexes sur données longitudinales. Dans les études de cohortes professionnelles, par exemple, le type et la magnitude des erreurs peuvent changer au cours du temps selon les techniques utilisées pour mesurer l'exposition des travailleurs. De plus, certaines techniques d'évaluation groupée de l'exposition peuvent donner lieu à des erreurs partagées entre plusieurs individus ou au cours de la période de suivi d’un même individu. L’objectif est ainsi de promouvoir l’utilisation de l’approche hiérarchique bayésienne pour la prise en compte d’erreurs de mesure complexes en épidémiologie des RI. Cette approche est basée sur la combinaison de modèles probabilistes conditionnellement indépendants et fournit un cadre flexible et cohérent pour la modélisation et l’apprentissage de modèles de survie avec covariables dépendantes du temps, sujettes à erreurs de mesure et potentiellement censurées à gauche. Des modèles hiérarchiques bayésiens ont été proposés afin d’estimer le risque corrigé de décès par cancer du poumon après une exposition chronique et à faibles doses au radon et aux rayonnements gamma dans la cohorte française des mineurs d’uranium. Les modèles proposés ont été inférés à l’aide d’algorithmes Monte-Carlo par Chaînes de Markov. Les difficultés techniques liées à l’apprentissage statistique bayésien de tels modèles, incluant notamment des milliers de variables latentes, seront discutées. Nos travaux montrent une augmentation marquée de l’excès de risque instantané quand les erreurs de mesure partagées sont prises en compte mais seulement marginale dans le cas d’erreurs non-partagées. Ils soulignent l'importance d’une caractérisation détaillée des erreurs de mesure d'exposition. Les avantages à l’utilisation de la statistique bayésienne dans le cas de données de cohortes peu informatives seront discutés.

International audience; Cancers are among these pathologies for which the exposome concept - that encompasses the totality of human environmental exposures throughout life - is essential. Indeed, they result from the combined influence of many genetic, environmental and behavioural stressors that may occur simultaneously and interact. In epidemiological studies, it is thus important to properly account for multifactorial exposure patterns when estimating specific cancer risks at individual or population level. However, historically, the majority of environmental health research and risk assessment approaches have focused on assessing the influence on heath of one environmental risk factor of “main interest” for investigation, considered independently of the influence of other risk factors (considered/treated as potential confounders). While some research has documented examples of synergies or antagonisms following joint exposures to different environmental agents, the health effects of mixed exposures remain poorly characterized. Moreover, one major statistical difficulty, called multicollinearity, may occur when estimating health risks from exposure-based risk factors that are highly correlated. In this context, it is well recognized that applying standard multiple regression models - in which at least two highly correlated predictors are assessed simultaneously- may lead to unstable risk coefficient estimates with high variance. In this work, we focused on the specific problem of estimating a disease risk from highly correlated environmental exposure covariates and a censored survival outcome. We extended Bayesian profile regression mixture (PRM) models to this context by assuming an instantaneous excess hazard ratio disease submodel. The proposed hierarchical model incorporates an underlying truncated Dirichlet process mixture as an attribution sub-model. A specific adaptive Metropolis-Within-Gibbs algorithm - including label switching moves - was implemented to infer the model. This allows simultaneously clustering individuals with similar risks and similar exposure characteristics and estimating the associated risk for each group. Our Bayesian PRM model was applied to the estimation of the risk of death by lung cancer in a cohort of French uranium miners who were chronically exposed to multiple and correlated sources of ionizing radiation, that are present in uranium mines (i.e., radon gas, uranium dust and gamma rays). Our work shows that Bayesian PRM models are promising tools for exposome research. It also opens new avenues for methodological research in this class of probabilistic models.

International audience; Contexte Les cancers sont des pathologies chroniques et multifactorielles résultant de l’effet combiné de multiples facteurs génétiques et environnementaux pouvant agir conjointement voire interagir. Une prise en compte optimale de la multiplicité de ces facteurs de risque est donc essentielle pour estimer des risques de cancer. Elle peut cependant conduire à des difficultés techniques majeures. Cela est notamment le cas lorsque les expositions à plusieurs stresseurs environnementaux sont fortement corrélées. Si cette corrélation n’est pas prise en compte et qu’un modèle standard de régression multiple est utilisé, les estimateurs de risque peuvent être instables et donc non interprétables. Méthode Nous proposons un modèle de régression bayésienne sur profils d’exposition permettant de pallier ce fréquent problème de multi-colinéarité lorsque la réponse observée est une variable de survie. Ce modèle permet de regrouper simultanément des individus présentant un risque sanitaire proche et des caractéristiques d'exposition similaires et d'estimer le risque associé à chaque groupe. Notre cas d’étude concerne l'estimation du risque de décès par cancer du poumon dans une cohorte de mineurs d'uranium français, qui ont été professionnellement exposés à de multiples sources corrélées de rayonnements ionisants (radon, poussières d’uranium, rayonnements gamma).Résultats Plusieurs groupes de mineurs à hauts et faibles risques de décès par cancer du poumon ont été identifiés et caractérisés par des profils d'exposition spécifiques. La caractérisation des profils identifiés montre que ce risque ne dépend pas uniquement des niveaux d’exposition aux différentes sources de rayonnements ionisants. Elle dépend aussi de l’âge à la première exposition et de la localisation de la mine. Conclusion Les régressions bayésiennes sur profils d’exposition sont des outils prometteurs pour la recherche sur l'exposome. Notre travail ouvre de nouvelles voies pour la recherche méthodologique dans cette classe de modèles, également utiles pour une prédiction individuelle de risques chez un individu multi-exposé.

International audience; As multifactorial and chronic diseases, cancers are among these pathologies for which the exposome concept is essential to gain more insight into the associated aetiology and, ultimately, lead to better primary prevention strategies for public health. Indeed, cancers result from the combined influence of many genetic, environmental and behavioral stressors that may occur simultaneously and interact. It is thus important to properly account for multifactorial exposure patterns when estimating specific cancer risks at individual or population level. Nevertheless, the risk factors, especially environmental, are still too often considered in isolation in epidemiological studies. Moreover, major statistical difficulties occur when exposures to several factors are highly correlated due, for instance, to common sources shared by several pollutants. Suitable statistical methods must then be used to deal with these multicollinearity issues. In this work, we focused on the specific problem of estimating a disease risk from highly correlated environmental exposure covariates and a censored survival outcome. We extended Bayesian profile regression mixture (PRM) models to this context by assuming an instantaneous excess hazard ratio disease sub-model. The proposed hierarchical model incorporates an underlying truncated Dirichlet process mixture as an attribution sub-model. A specific adaptive Metropolis-Within-Gibbs algorithm - including label switching moves - was implemented to infer the model. This allows simultaneously clustering individuals with similar risks and similar exposure characteristics and estimating the associated risk for each group. Our Bayesian PRM model was applied to the estimation of the risk of death by lung cancer in a cohort of French uranium miners who were chronically and occupationally exposed to multiple and correlated sources of ionizing radiation. Several groups of uranium miners with high risk and low risk of death by lung cancer were identified and characterized by specific exposure profiles. Interestingly, our case study illustrates a limit of MCMC algorithms to fit full Bayesian PRM models even if the updating schemes for the cluster labels incorporate label-switching moves. Then, although this paper shows that Bayesian PRM models are promising tools for exposome research, it also opens new avenues for methodological research in this class of probabilistic models.

International audience; Dans les études de cohorte, on s’intéresse généralement à l’association entre le temps jusqu’au décès par une certaine pathologie et l’exposition cumulée à un (ou plusieurs) agent(s) pathogène(s). Dans ce contexte, l’historique d’exposition des individus est généralement estimé rétrospectivement ou mesuré de manière prospective en utilisant différentes stratégies selon la période d’exposition. Cela peut créer des combinaisons d’erreurs de mesure assez complexes, notamment caractérisées par une hétérogéneité dans le temps du type et de la magnitude des erreurs. Par ailleurs, si une erreur est commise sur l’estimation d’un niveau d’exposition supposé commun à un groupe d’individus, cela peut créer des erreurs de mesure dites partagées entre individus. En outre, les conditions d’expositions et les pratiques individuelles peuvent créer des erreurs partagées intra-individus. Bien qu’il soit difficile de prendre en compte des combinaisons d’erreurs de mesure partagées et hétéroscédastiques avec des approches statistiques standard, celles-ci peuvent affecter de façon significative (i.e., biais, perte de puissance, atténuation de la courbe exposition risque) les inférences statistiques menées dans le cadre d’études épidémiologiques. Dans ce travail, nous avons proposé deux structures hiérarchiques possibles ainsi que des algorithmes Metropolis-Within-Gibbs adaptatifs spécifiques permettant de tenir compte de l’existence d’erreurs de mesure partagées dans un modèle de survie en excès de risque instantané. Ce travail a été motivé par un cas d’étude de cohorte professionnelle en épidémiologie des rayonnements ionisants. L’objectif est d’estimer le risque de décès par cancer du poumon - corrigé des erreurs de mesure partagées sur l’exposition au radon - dans la cohorte française des mineurs d’uranium. Une nette augmentation de l’excès de risque instantané de décès par cancer du poumon a été observée par rapport à une estimation sans prise en compte d’erreurs de mesure ou avec seulement prise en compte d’erreurs de mesure non partagées. Une étude par simulations est actuellement en cours afin d’analyser l’impact d’une mauvaise spécification de modèles sur l’estimation du risque.

International audience; In radiation epidemiology, the health effects of occupational exposures are often studied separately for each source of ionizing radiation (IR). Radiation protection standards are thus mainly based on risk analyses focusing on a single exposure. But, nuclear workers are exposed to several sources of correlated exposures such as IR, chemical and physical agents. In this work, we focus on the risk of death by lung cancer in the post-55 French cohort of uranium miners who are chronically exposed to low doses of radon, gamma rays and uranium dust. We propose a Bayesian hierarchical approach called "Bayesian Profile Regression". This model makes it possible to estimate the radiation-related risk of death by lung cancer in the specific context of multiple and correlated exposures to IR, for which simple multiple regressions may lead to unstable and unprecise risk estimates. It is based on the combination of three conditionally independent sub-models: a survival disease sub-model, a classification sub-model and an exposure sub-model. Fitting this model under the Bayesian paradigm allows clustering individuals with similar profiles, that is, with similar exposure characteristics, and estimating the associated excess hazard risk (EHR) of radiation-related death by lung cancer for each group, in a unique step. Finally, the obtained results are post-processed to identify and characterize profiles of uranium miners with high or low EHR. Our model distinguished eight different profiles of uranium miners corresponding to eight different EHR. Among them, two profiles were associated with a strictly positive and statistically significant EHR. The first group (EHR=1.4, 95%IC=[0.60, 2.60]) corresponded to the miners the most highly exposed to radon, gamma rays and uranium dust and for more than 19 years (mainly before mechanization). The second group (EHR=1.2, 95%IC=[0.17, 2.80]) corresponded to miners who were very young when first exposed and exposed at high doses to radon, gamma rays and uranium dust (mainly after mechanization). Finally, the model showed that the group of miners who worked mainly in the Hérault mine- the only included uranium mine with sedimentary soil- had lower EHR. These results do not account for the smoking status of miners for whom information is strongly missing in the cohort. Our short term perspectives are thus to try to account for the smoking status in our Bayesian profile regression but also on exposure measurement errors on radon, gamma rays and uranium dust.

International audience; En épidémiologie des rayonnements ionisants, les effets sanitaires des expositions professionnelles sont souvent étudiés séparément pour chaque source de rayonnement. Or, les travailleurs sont exposés simultanément à plusieurs sources de rayonnements ionisants qui sont corrélées entre elles et également à certains agents chimiques et physiques. On s'intéresse dans ce travail au risque de décès par cancer du poumon dans la cohorte française des mineurs d'uranium. Ces mineurs sont exposés au radon, aux rayonnements gamma et aux poussières d'uranium, ainsi qu'à d'autres agents chimiques. Une méthode adaptée à la corrélation entre ces expositions est ici proposée. Si cette corrélation n'est pas prise en compte dans la régression multiple, on obtient des estimateurs instables, et donc non interprétables. On présente ici une approche hiérarchique bayésienne appelée "régression bayésienne sur profils d'exposition" qui permet de traiter ce problème avec des variables explicatives continues et catégorielles. Cela consiste à regrouper les individus ayant des profils similaires, c'est-à-dire des caractéristiques proches, et d'estimer le risque associé à chaque groupe ainsi constitué. La répartition en groupes et l'estimation de risque se font conjointement sous le paradigme bayésien. L'inférence bayésienne du modèle proposé a été implémentée sous Python via un algorithme de type MCMC. Après un post-traitement des chaînes de Markov obtenues, l'identification et la caractérisation des groupes de mineurs d'uranium ayant des profils à haut risque et à bas risque de décès par cancer du poumon sont faites.

International audience; Les erreurs de mesure d'exposition constituent l'une des sources d'incertitude les plus importantes en épidémiologie. Lorsqu'elles ne sont pas ou mal prises en compte, elles peuvent mener à des estimateurs de risque biaisés, à une perte de puissance statistique ainsi qu’à une déformation des relations exposition-risque. L'une des principales raisons pour lesquelles ces erreurs de mesure sont rarement prises en compte dans les estimations de risque est que les méthodes classiques de correction d’erreurs de mesure manquent souvent de flexibilité lorsqu’il s’agit de prendre en compte des erreurs de mesure de nature complexe, sur des données d’exposition longitudinales. Dans les études de cohortes professionnelles, par exemple, le type (e.g., Berkson/classique,…) et la magnitude des erreurs de mesure peuvent changer au cours du temps en fonction des techniques utilisées pour mesurer l'exposition des travailleurs. Par ailleurs, certaines techniques d'évaluation groupée de l'exposition peuvent donner lieu à des erreurs qui sont partagées entre plusieurs individus ou partagées au cours de la période de suivi d’un même individu. Bien que l'impact des erreurs de mesure non-partagées sur l’estimation d’un risque soit désormais relativement bien connu, celui des erreurs partagées reste mal connu. Dans ce contexte, une étude par simulations a été menée afin de comparer les effets des erreurs partagées et non partagées sur l'estimation d’un risque et la forme de la courbe exposition-réponse dans deux classes de modèles de survie, classiquement utilisées en épidémiologie des rayonnements ionisants. Ce travail a nécessité de proposer une méthodologie permettant de simuler des données selon un modèle de survie avec covariables dépendantes du temps. Puis, des modèles hiérarchiques bayésiens ont été proposés afin d’estimer le risque de décès par cancer du poumon corrigé des erreurs de mesure d’exposition associé à une exposition chronique et à faibles doses au radon et aux rayonnements gamma dans la cohorte française des mineurs d’uranium. Dans le cas du radon, les structures hiérarchiques proposées, basées sur un modèle de survie, décrivent des erreurs de mesure d’exposition partagées et hétéroscédastiques de type Berkson ou classique selon la période calendaire. Dans le cas des rayonnements gamma, les structures hiérarchiques proposées décrivent des erreurs de mesure d’exposition non-partagées et hétéroscédastiques de type classique et combinées à un mécanisme de censure à gauche lié à l’existence d’un seuil de détection sur les dosimètres utilisés pour mesurer l’exposition individuelle. Les modèles proposés ont été inférés à l’aide d’algorithmes Monte Carlo par Chaînes de Markov spécifiques, implémentés sous Python. Les difficultés d’estimation de ces modèles, incluant des milliers de variables latentes, seront discutées. Les travaux réalisées soulignent l'importance d’une caractérisation détaillée des erreurs de mesure d'exposition – partagées et non partagées - potentiellement présentes dans une étude de cohorte lorsque l'objectif est de prendre en compte ces erreurs de mesure dans les estimations du risque.

International audience; Exposure measurement error represents one of the most important sources of uncertainty in epidemiology. When exposure uncertainty is not or only poorly accounted for, it can lead to biased risk estimates and a distortion of the shape of the exposure-response relationship. In occupational cohort studies, the time-dependent nature of exposure and changes in the method of exposure assessment may create complex error structures. When a method of group-level exposure assessment is used, individual worker practices and the imprecision of the instrument used to measure the average exposure for a group of workers may give rise to errors that are shared between workers, within workers or both. In contrast to unshared measurement error, the effects of shared errors remain largely unknown. Moreover, exposure uncertainty and magnitude of exposure are typically highest for the earliest years of exposure. We conduct a simulation study based on exposure data of the French cohort of uranium miners to compare the effects of shared and unshared exposure uncertainty on risk estimation and on the shape of the exposure-response curve in proportional hazards models. Our results indicate that uncertainty components shared within workers cause more bias in risk estimation and a more severe attenuation of the exposure-response relationship than unshared exposure uncertainty or exposure uncertainty shared between individuals. These findings underline the importance of careful characterisation and modeling of exposure uncertainty in observational studies