Search

Background: Asthma exacerbations are a serious public health concern due to high healthcare resource utilization, work/school productivity loss, impact on quality of life, and risk of mortality. The genetic basis of asthma exacerbations has been studied in several populations, but no prior study has performed a multi-ancestry meta-analysis of genome-wide association studies (meta-GWAS) for this trait. We aimed to identify common genetic loci associated with asthma exacerbations across diverse populations and to assess their functional role in regulating DNA methylation and gene expression. Methods: A meta-GWAS of asthma exacerbations in 4989 Europeans, 2181 Hispanics/Latinos, 1250 Singaporean Chinese, and 972 African Americans analyzed 9.6 million genetic variants. Suggestively associated variants (p

Los corticosteroides inhalados (ICS) constituyen la medicación más efectiva y ampliamente empleada para el tratamiento del asma, aunque existe una gran variabilidad en la respuesta a este tratamiento entre individuos y poblaciones. Se ha sugerido que la composición genética de cada individuo podría ejercer un papel importante en estas diferencias. Sin embargo, los marcadores genéticos identificados hasta la actualidad no presentan una capacidad suficiente para predecir la respuesta a ICS en la práctica clínica. Así, el objetivo principal de esta tesis doctoral ha sido identificar variantes genéticas implicadas en la respuesta al tratamiento del asma con ICS a través de diferentes métodos genómicos. En primer lugar, se realizó una revisión sistemática de de los estudios genómicos publicados entre 2016 y 2018. Además, se llevaron a cabo dos estudios de asociación del genoma completo con exacerbaciones asmáticas a pesar del uso de ICS en poblaciones europeas y con ascendencia africana, identificando dos señales de asociación sugerente con la respuesta a ICS. Por otra parte, un análisis de enriquecimiento en pacientes europeos reveló una potencial terapia alternativa para el tratamiento del asma. También se exploró la asociación con el cambio en la función pulmonar tras un corto periodo de tiempo de tratamiento con ICS, sugiriendo la asociación de un nuevo locus con la respuesta a esta medicación. Por último, se combinaron datos transcriptómicos de diferentes tipos celulares y genómicos de pacientes asmáticos tratados con ICS, lo que dio lugar a la identificación de otro potencial nuevo locus de respuesta a ICS. Los resultados de esta tesis doctoral sugieren la existencia de factores genéticos implicados en la respuesta al tratamiento del asma específicos y compartidos entre poblaciones, así como que la información sobre las exacerbaciones podría ser un buen predictor de la respuesta a esta medicación. Inhaled corticosteroids (ICS) are the most commonly prescribed and effective medication to control asthma symptoms. High variability in the response to this treatment has been described among individuals and populations. The important contribution of the individual¿s genetic composition has been suggested. However, the genetic markers of ICS response identified to date are not able to predict the responsiveness to this medication in clinical practice. This doctoral thesis aimed to identify genetic variants involved in the response to asthma treatment with ICS through genomic approaches. A systematic review of the main findings of the genomic studies of asthma susceptibility and treatment response published between 2016 and 2018 was performed. Two genome-wide association studies of asthma exacerbations despite ICS use in admixed and European populations were also completed, revealing two suggestive novel associations. Additionally, a gene-set enrichment analysis in asthma patients of European descent revealed a potential novel drug for asthma. Genetic associations with the change in lung function after a short period of ICS therapy were assessed, suggesting a novel association of a locus that could be involved in the response to this medication. Finally, the combination of transcriptomic data from different cell types with genomic information from asthma patients treated with ICS led to the identification of an additional potential novel locus for ICS response. The findings of this doctoral thesis suggest the existence of genetic markers of asthma treatment response specific to certain ancestry groups and shared among different populations. Moreover, the information about asthma exacerbations was evidenced as a good predictor of the response to this medication through the validation of previous associations described for different measures of ICS response.