Search

Objetivos: El síndrome antifosfolípido (SAF) es una trombofilia que se caracteriza por una alta tasa de recurrencias trombóticas. Se han identificado factores de riesgo y se han validado escalas de predicción (GAPSS y aGAPSS) de una primera trombosis en portadores de anticuerpos antifosfolípidos (aFL). Sin embargo, son escasos los estudios que investigan los factores de recurrencia en pacientes con SAF tras un primer evento trombótico. El objetivo de esta tesis es la identificación de factores de riesgo de recurrencia trombótica y la validación de estas escalas en pacientes con SAF primario (SAFp) que permitan la estratificación del riesgo de un segundo evento trombótico. Material y Método: Estudio observacional con seguimiento retrospectivo y prospectivo de una cohorte de pacientes con SAFp con trombosis previa. Se analizaron variables demográficas, clínicas, factores de riesgo cardiovascular, el perfil de aFL y las escalas GAPSS y aGAPSS mediante regresión de Cox univariante y multivariante. Resultados: 84 pacientes con SAFp (edad media 44.0±13.7 años, hombres 57.1%) fueron evaluados desde su primera trombosis (venosa 70.2% y arterial 29.8%) con una mediana de seguimiento de 128 meses (RIC). En el análisis multivariante se identificaron factores de riesgo independientes: a) de recurrencia trombótica arterial y/o venosa: la ausencia de tratamiento anticoagulante indefinido [HR 4.255 (1.721-10.526 IC 95%); p=0.002], aCL IgM [HR 2.506 (1.027-6.118 IC 95%); p=0.044] y el AL con ratio mayor a 1.6 [HR 3.408 (1.319-8.805 IC 95%); p=0.011]; (b) de recurrencia trombótica venosa: la ausencia de tratamiento anticoagulante indefinido [HR 7.806 (2.209-27.585 IC 95%); p=0.001], el AL con ratio>1.6 [HR 4.419 (1.412-13.830 IC 95%); p=0.011] y el tabaquismo [HR 3.070 (1.162-8.111 IC 95%); p=0.024]; y c) de recurrencia trombótica arterial: aCL IgM [HR 16.685 (3.772-73.814 IC 95%); p1.6) y el tabaquismo lo fueron de recurrencia trombótica venosa. La correcta estratificación del riesgo de recurrencia venosa y arterial en pacientes con SAFp, de forma separada, podría ayudar a optimizar la profilaxis secundaria y evitar recurrencias en estos pacientes. Objectives: The antiphospholipid syndrome (APS) is a thrombophilia characterized by a high rate of thrombotic recurrence. Risk factors and prediction scales (GAPSS and aGAPSS) of a first thrombosis have been identified and validated in aPL carriers. However, few studies have researched about risk factors of recurrence in patients with APS after a first thrombotic event. The objective of this study is the identification of these risk factors and the validation of these scales in patients with primary APS that allow the risk stratification of a second thrombotic event. Methods: Observational retrospective and prospective study in a cohort of patients with primary APS and at least one thrombotic manifestation. We analyzed demographic, clinical variables, cardiovascular risk factors, the aPL profile and the GAPSS and GAPSS scales adjusted by univariate and multivariate Cox regression. Results: 84 patients with primary APS (mean age 44.0 ± 13.7 years, men 57.1%) were followed (median 128 months) from their first thrombosis (venous 70.2% and arterial 29.8%). In the multivariate analisis the absence of maintenance anticoagulant [HR 4.255 (1.721-10.526 IC 95%); p=0.002], aCL IgM [HR 2.506 (1.027-6.118 IC 95%); p=0.044] and LA ratio >1.6 [HR 3.408 (1.319-8.805 IC 95%); p=0.011] were identified as risk factors of thrombotic recurrence (arterial and/or venous). For venous recurrence were identified the absence of maintenance anticoagulant [HR 7.806 (2.209-27.585 IC 95%); p=0.001], LA ratio >1.6 [HR 4.419 (1.412-13.830 IC 95%); p=0.011] and active tobacco smoking [HR 3.070 (1.162-8.111 IC 95%); p=0.024]. For arterial recurrence were identified IgM anticardiolipin [HR 16.685 (3.772-73.814 IC 95%); p1.6 and active tobacco smoking were for venous thrombotic recurrence. The stratification of the risk of venous and arterial recurrence in primary APS patients, separately, could help to optimize secondary prophylaxis and avoid recurrences in these patients.

Antecedentes y objetivos: el diagnóstico del síndrome antifosfolípido (SAF) se basa en la combinación de eventos clínicos (trombosis venosa y/o arterial y/o complicaciones obstétricas como abortos espontáneos y/o recurrentes e insuficiencia placentaria) y la detección de anticuerpos antifosfolípidos (aFL) circulantes. Es una de las causas más comunes de trombofilia adquirida en la población general y causa importante de morbilidad en el embarazo. Actualmente, el tratamiento del SAF es la anticoagulación oral (ACO) indefinida con fármacos antivitamina K (AVK). Aunque los factores de riesgo cardiovascular incrementan el riesgo de trombosis en pacientes con aFL, desgraciadamente no se disponen de biomarcadores con claro valor pronóstico. El factor XI (FXI) de la coagulación podría ser un excelente candidato ya que se ha relacionado estrechamente con la patología trombótica: niveles elevados de FXI en sangre se asocia con mayor riesgo trombótico, mientras que la deficiencia de FXI tiene un potente efecto antitrombótico, y se ha demostrado que el FXI puede ser una diana de los aFL. Por ello, nuestra hipótesis fue que los niveles de FXI podrían tener valor pronóstico en pacientes con aFL. Los objetivos de este estudio fueron: identificar elementos implicados en el riesgo trombótico en pacientes con aFL positivos, evaluando especialmente el papel del FXI; describir las características funcionales, biológicas y moleculares de los casos con deficiencia de FXI; estudiar la posible interferencia del déficit del FXI en la determinación de los aFL; y elaborar una escala predictiva que ayude a estimar el riesgo trombótico en pacientes con aFL positivos. Material y métodos: estudio multicéntrico, transversal y observacional, con componente analítico, sobre una base de datos prospectiva, en el que se incluyeron pacientes mayores de 18 años, portadores asintomáticos de aFL y pacientes diagnosticados de SAFp trombótico y/u obstétrico, atendidos en la Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas (UEAS) del hospital general universitario Morales Meseguer (HGUMM) y los detectados en la base de datos del laboratorio y del Servicio de Documentación del mismo hospital. Se analizaron variables clínicas, analíticas y epidemiológicas y se llevó a cabo un estudio bioquímico (Western blot) y funcional (FXI:C con dos activadores diferentes) en todos los pacientes completando un estudio molecular del gen F11 mediante secuenciación y MLPA en los casos con deficiencia de FXI. Realizamos un análisis de regresión logística binaria y en base a sus resultados se diseñó una escala de estimación de riesgo trombótico. La capacidad predictiva de los modelos se analizó mediante curvas ROC. Los cálculos se realizaron con el paquete estadístico SPSS Statistics v23. Resultados: se analizaron 347 pacientes que cumplieron los criterios de selección. La media de FXI:C con SynthAFax (SFX) fue de 114,3% (DE 31,4); mientras que la mediana de FXI:C determinada con SynthASil (SS) fue de 105,3% (RIC 36,8). Los valores de FXI:C fueron significativamente más altos en pacientes con SAF que en los portadores asintomáticos de aFL (AAF). Los casos con niveles protrombóticos de FXI (> 150%) fueron 14 veces más altos en el grupo SAF (OR= 14,95; IC95%:1,95–114,83; p= 0,009), mientras que los casos con deficiencia de FXI ( 150%) se asociaron con un riesgo 14 veces mayor de padecer un evento trombótico, mientras que en los casos de deficiencia de FXI (FXI:C< 70%) el riesgo de sufrir eventos clínicos disminuye casi 5 veces. En la mayoría de nuestros casos con FXI:C< 70%, la deficiencia era adquirida. Sólo en 3 de los casos con déficit se identificó una base congénita, identificando en dos de ellos, por primera vez en España, una mutación característica de la población judía Ashkenazí. En nuestro estudio se confirmó la asociación del AL con los eventos trombóticos en el SAF. El AL fue el único de los aFL que se mantuvo en el análisis multivariante como factor de riesgo independiente de evento clínico en los pacientes con SAF; además la prevalencia de factores de riesgo cardiovascular (FRCV) como HTA, DLP y IMC> 30 Kg/m2 fue significativamente mayor en el grupo SAF en comparación con el grupo AAF. La buena correlación de los niveles de FXI con la patología trombótica en paciente con aFL positivos, apoyaría el empleo de escalas pronósticas que incluyeran la determinación de los niveles de FXI en la estimación del riesgo trombótico. Background and objectives: the diagnosis of antiphospholipid syndrome (APS) is based on the combination of clinical events (venous and / or arterial thrombosis and / or obstetric complications such as spontaneous and / or recurrent abortions and placental insufficiency) and the detection of circulating antiphospholipid antibodies (aPL). It is one of the most common causes of acquired thrombophilia in the general population and a major cause of morbidity in pregnancy. Currently, the treatment of APS is indefinite oral anticoagulation (OAC) with antivitamin K (VKA) drugs. Although cardiovascular risk factors increase the risk of thrombosis in patients with aPL, unfortunately there are no biomarkers with a clear prognostic value. The factor XI of coagulation cascade (FXI) could be an excellent candidate since it has been closely related to thrombotic pathology: elevated levels of FXI in the blood are associated with increased thrombotic risk, whereas FXI deficiency has a potent antithrombotic effect, and FXI has been shown to be a target of aPL. Therefore, our hypothesis was that FXI levels could have prognostic value in patients with aPL. The objectives of this study were: to identify elements involved in thrombotic risk in patients with positive aPL, especially evaluating the role of FXI; describe the functional, biological, and molecular characteristics of cases with FXI deficiency; study the possible interference of the FXI deficit in the determination of aPL; and develop a predictive scale to help estimate thrombotic risk in patients with positive aPL. Material and methods: multicenter, cross-sectional and observational study, with an analytical component, on a prospective database, which included patients older than 18 years, asymptomatic carriers of aPL and patients diagnosed with thrombotic and/or obstetric APS, treated in the Systemic Autoimmune Diseases Unit of the Morales Meseguer general university hospital and those detected in the database of the laboratory and the Documentation Service of the same hospital. Clinical, analytical and epidemiological variables were analyzed, and a biochemical (Western blot) and functional study of FXI (FXI:C with two different activators) was carried out in all patients, completing a molecular study of the F11 gene by sequencing and MLPA in cases with FXI deficiency. We performed a binary logistic regression analysis and based on its results, a thrombotic risk estimation scale was designed. The predictive capacity of the models was analyzed using ROC curves. The calculations were carried out with the statistical package SPSS Statistics v23. Results: 347 patients who met the selection criteria were analyzed. The mean FXI:C with SynthAFax (SFX) was 114.3% (SD 31.4); while the median FXI:C determined with SynthASil (SS) was 105.3% (IQR 36.8). FXI:C values were significantly higher in patients with APS than in asymptomatic carriers of aPL (AAF). Cases with prothrombotic levels of FXI (> 150%) were 14 times higher in the APS group (OR= 14,95; 95% CI: 1.95-114.83; p= 0.009), while the cases with FXI deficiency (150%) were associated with a 14 times greater risk of suffering a thrombotic event, while in cases of FXI deficiency (FXI: C 30 Kg / m2 was significantly higher in the APS group compared to the AAF group. The good correlation of FXI levels with thrombotic pathology in patients with positive aPL would support the use of prognostic scales that include the determination of FXI levels in the estimation of thrombotic risk.