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Las mutaciones del gen PAH generan deficiencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa. Su actividad final varía desde una actividad casi nula o indetectable en la fenilcetonuria clásica hasta una actividad residual del 10 al 35% de la normal. Esta alteración corresponde al error innato del metabolismo de los aminoácidos más frecuente, afectando a 1 de cada 10.000 personas. Las diferentes cantidades de fenilalanina en sangre se traducen en un espectro amplio de manifestaciones clínicas que incluyen retraso global del desarrollo, discapacidad intelectual, convulsiones, rasgos autistas y comportamiento agresivo en los casos más graves. El diagnóstico temprano a través de los programas de tamizaje neonatal se considera prioritario pues las intervenciones oportunas evitan el daño del sistema nervioso central. Conclusiones: El diagnóstico en Colombia es tardío, las intervenciones realizadas a partir de ese momento son fútiles pues el deterioro cognitivo es irreparable, por lo tanto es imperativa la realización de pruebas diagnósticas tempranas cuando aún las intervenciones médicas pueden impactar la mejoría clínica del paciente con disminución importante de la morbilidad propia de esta patología, convirtiéndose en una necesidad la ampliación del programa de tamizaje neonatal, el cual estaría amparado bajo la ley colombiana de enfermedades huérfanas. Mutations in the PAH gene generate phenylalanine hydroxylase enzyme deficiency. Its final activity varies from almost null or undetectable in classical phenylketonuria to a residual activity of 10 to 35% of normal activity. This alteration corresponds to the innate more frequent error of the metabolism of the amino acids, affecting 1 of every 10,000 people. Different amounts of phenylalanine in blood translate into a broad spectrum of clinical manifestations including global developmental delay, intellectual disability, seizures, autistic traits, and aggressive behavior in the most severe cases. Early diagnosis through neonatal screening programs is considered a priority because timely interventions avoid damage to the central nervous system. Conclusions: The diagnosis in Colombia is belated, the interventions made from that moment are futile because the cognitive deterioration is irreparable. Therefore, it is imperative to carry out early diagnostic tests when medical interventions can still impact the clinical improvement of the patient with an important decrease of the morbidity characteristic of this pathology, making it necessary to expand the neonatal screening program which would be protected under the Colombian law of orphan diseases.

Los pacientes diagnosticados de fenilcetonuria presentan alto riesgo de padecer desequilibrios nutricionales y mayor riesgo de desarrollar aterosclerosis. El objetivo de esta tesis es valorar el estado nutricional de los pacientes con hiperfenilalaninemia y determinar el grado de rigidez arterial como medida no invasiva de riesgo cardiovascular. Este trabajo evidenció un alto porcentaje de alteraciones bioquímicas nutricionales, particularmente Se por defecto y ácido fólico por exceso, así como mayor grado de rigidez arterial, evaluada mediante tonometría de aplanamiento. Los resultados de este estudio corroboran la necesidad de una monitorización periódica y estrecha de los marcadores bioquímicos nutricionales, así como el empleo de la tonometría de aplanamiento para la determinación del riesgo cardiovascular en pacientes con fenilcetonuria.

RESUMEN Las mutaciones del gen PAH generan deficiencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa. Su actividad final varía desde una actividad casi nula o indetectable en la fenilcetonuria clásica hasta una actividad residual del 10 al 35% de la normal. Esta alteración corresponde al error innato del metabolismo de los aminoácidos más frecuente, afectando a 1 de cada 10.000 personas. Las diferentes cantidades de fenilalanina en sangre se traducen en un espectro amplio de manifestaciones clínicas que incluyen retraso global del desarrollo, discapacidad intelectual, convulsiones, rasgos autistas y comportamiento agresivo en los casos más graves. El diagnóstico temprano a través de los programas de tamizaje neonatal se considera prioritario pues las intervenciones oportunas evitan el daño del sistema nervioso central. Conclusiones: El diagnóstico en Colombia es tardío, las intervenciones realizadas a partir de ese momento son fútiles pues el deterioro cognitivo es irreparable, por lo tanto es imperativa la realización de pruebas diagnósticas tempranas cuando aún las intervenciones médicas pueden impactar la mejoría clínica del paciente con disminución importante de la morbilidad propia de esta patología, convirtiéndose en una necesidad la ampliación del programa de tamizaje neonatal, el cual estaría amparado bajo la ley colombiana de enfermedades huérfanas. ABSTRACT Mutations in the PAH gene generate phenylalanine hydroxylase enzyme deficiency. Its final activity varies from almost null or undetectable in classical phenylketonuria to a residual activity of 10 to 35% of normal activity. This alteration corresponds to the innate more frequent error of the metabolism of the amino acids, affecting 1 of every 10,000 people. Different amounts of phenylalanine in blood translate into a broad spectrum of clinical manifestations including global developmental delay, intellectual disability, seizures, autistic traits, and aggressive behavior in the most severe cases. Early diagnosis through neonatal screening programs is considered a priority because timely interventions avoid damage to the central nervous system. Conclusions: The diagnosis in Colombia is belated, the interventions made from that moment are futile because the cognitive deterioration is irreparable. Therefore, it is imperative to carry out early diagnostic tests when medical interventions can still impact the clinical improvement of the patient with an important decrease of the morbidity characteristic of this pathology, making it necessary to expand the neonatal screening program which would be protected under the Colombian law of orphan diseases.

A fenilcetonúria é um dos mais comuns erros inatos do metabolismo, caracterizada por uma deficiência ou uma menor atividade da enzima fenilalanina hidroxilase, responsável pela hidroxilação irreversível da fenilalanina em tirosina. Essa deficiência enzimática leva a um quadro de hiperfenilalanina, característico desta doença, ocasionando o acúmulo de fenilalanina em diferentes tecidos corporais. Quando não diagnosticada precocemente, a criança com fenilcetonúria apresenta um quadro clínico caracterizado por microcefalia, retardo mental grave e epilepsia. Estudos em culturas de células neuronais observaram que a fenilalanina causa alterações na transmissão sináptica glutamatérgica, o que foi relacionado com as alterações cerebrais características de pacientes fenilcetonúricos não tratados. Entretanto, nenhum estudo em modelo in vivo foi realizado para elucidar a participação dos astrócitos, o principal tipo celular responsável pela remoção do glutamato da fenda sináptica, nesse processo de toxicidade. Outros fatores observados na doença são um aumento sérico de S100B em pacientes, bem como um aumento de GFAP, observado em cerebelo de camundongos hiperfenilalaninêmicos. O treinamento físico impediu o aumento do estresse oxidativo em modelo animal de hiperfenilalaninemia, além de impedir a diminuição da concentração de triptofano cerebral causada pela indução do modelo. Considerando os efeitos da fenilcetonúria no sistema nervoso central e a falta de estudos sobre o papel dos astrócitos nessa doença, bem como o possível potencial terapêutico do treinamento físico, o objetivo deste estudo foi avaliar as funções astrocitárias, incluindo o metabolismo glutamatérgico e proteínas específicas como a S100B e a GFAP, em um modelo de hiperfenilalaninemia induzido em ratos jovens e a influência do treinamento físico nestes e em animais saudáveis. Foi observada uma diminuição na captação de glutamato com consequente aumento na concentração de glutamato no líquor dos animais submetidos ao modelo de hiperfenialaninemia, sugerindo um quadro de excitotoxicidade. Também foi observada uma redução da concentração de S100B no tecido cerebral e aumento da concentração dessa proteína no líquor. O treinamento físico, realizado em paralelo com a indução do modelo foi capaz de impedir todas essas alterações, exceto pelo aumento de S100B no líquor. Além disso, nos animais controle, o treinamento físico também teve efeitos no sistema nervoso central, aumentando o conteúdo intracelular de S100B e GFAP. Juntos, esses dados sugerem que os astrócitos estão envolvidos na fisiopatologia da fenilcetonúria e que o treinamento físico pode ser uma estratégia terapêutica adjuvante para essa doença, uma vez que, apesar de não ter normalizado a concentração sérica de fenilalanina, foi capaz de exercer um papel protetor no sistema nervoso central. Outro achado relevante foi o efeito do exercício físico no sistema nervoso central dos animais jovens, sugerindo um aumento do trofismo astrocitário, que pode ser de extrema importância para o desenvolvimento cerebral. Phenylketonuria is one of the most common inborn errors of metabolism characterized by a deficiency or reduced activity of the enzyme phenylalanine hydroxylase, responsible for irreversible hydroxylation of phenylalanine to tyrosine. This enzyme deficiency leads to hyperphenylalaninemia, characteristic of this pathology, causing an increase in the phenylalanine concentration in different tissues. If not detected early, children with phenylketonuria have a clinical condition characterized by microcephaly, severe mental retardation and epilepsy. Studies in neuronal cell cultures observed that phenylalanine causes changes in glutamatergic synaptic transmission, which has been linked to brain changes characteristics of untreated patients. However, there is a lack of information about the involvement of astrocytes, the primary cell type responsible for the removal of glutamate from the synaptic cleft, in the process of toxicity in animal model. It has been observed an increase in serum S100B in patients, and an increase in GFAP measured in cerebellum of hyperphenylalaninemic mice. The physical training prevented the oxidative stress in an animal model of hyperphenylalaninemia, and the decrease in the concentration of brain tryptophan caused by the induction of the model. Considering the effects of phenylketonuria in the central nervous system and the lack of studies on the role of astrocytes in this pathology as well as the possible therapeutic potential of physical training, the objective of this study was to evaluate the astrocytic functions, including glutamatergic metabolism and specific proteins as S100B and GFAP, in a hyperphenylalaninemic model induced in young rats and the influence of exercise training in hyperphenylalaninemic and healthy animals. We observed a decreased glutamate uptake with a consequent increase in glutamate concentration in cerebrospinal fluid in animals subjected to hyperphenylalaninemic model, suggesting a excitotoxicity mechanism. Besides, hyperphenylalaninemic rats showed a reduction of S100B concentration in brain tissue and an increase in the concentration of this protein in cerebrospinal fluid. Physical training, held in parallel with the induction of the model was able to prevent all these changes, except for the increased S100B in cerebrospinal fluid. Moreover, in control animals, physical training also had effects on the central nervous system, increasing the intracellular content of S100B and GFAP. Together, these data suggest that astrocytes are involved in the pathophysiology of phenylketonuria and exercise training may be considered a complementary therapeutic strategy since it was able to exert a protective role in the central nervous system, even than it was not able to normalize serum phenylalanine concentration. Another important finding was the effect of exercise on central nervous system of young animals, suggesting an increase in astrocytic tropism, which can be extremely important for brain development.

A fenilcetonúria (PKU) é um dos erros inatos do metabolismo mais frequentes. Ela é causada pela deficiência na atividade da fenilalanina hidroxilase, levando à acumulação de fenilalanina e dos seus metabolitos no sangue e tecidos. A PKU ou hiperfenilalaninemia materna não tratada pode resultar em prole não fenilcetonúrica com baixo peso ao nascer e sequelas neonatais, especialmente microcefalia e deficiência intelectual. Os mecanismos subjacentes à neuropatologia da lesão cerebral na síndrome da fenilcetonúria materna são pouco compreendidos. No presente estudo, avaliou-se o possível efeito preventivo da coadministração de creatina e piruvato sobre os efeitos desencadeados pela administração de fenilalanina a ratas Wistar durante a gestação e lactação em algumas enzimas envolvidas na rede de fosforil transferência no córtex cerebral e no hipocampo da prole aos 21 dias de idade. A administração de fenilalanina provocou diminuição do peso corporal, do córtex cerebral e hipocampo e diminuição da atividade da adenilato-cinase e creatina-cinase citosólica e mitocondria. A coadministração de creatina e piruvato foi eficaz na prevenção destas alterações provocadas por fenilalanina, sugerindo que modificações no metabolismo energético podem ser importantes na fisiopatologia da PKU materna. Se estas alterações também ocorrem na PKU materno, é possível que a suplementação com creatina e piruvato à dieta restrita em fenilalanina possa ser benéfica para os filhos de mães fenilcetonúricas. Phenylketonuria (PKU) is the most frequent inborn error of metabolism. It is caused by deficiency in the activity of phenylalanine hydroxylase, leading to accumulation of phenylalanine and its metabolites. Untreated maternal PKU or hyperphenylalaninemia may result in nonphenylketonuric offspring with low birth weight and neonatal sequelae, especially microcephaly and intellectual disability. The mechanisms underlying the neuropathology of brain injury in maternal PKU syndrome are poorly understood. In the present study, we evaluated the possible preventive effect of the co-administration of creatine plus pyruvate on the effects elicited by phenylalanine administration to female Wistar rats during pregnancy and lactation on some enzymes involved in the phosphoryltransfer network in the brain cortex and hippocampus of the offspring at 21 days of age. Phenylalanine administration provoked diminution of body, brain cortex an hippocampus weight and decrease of adenylate kinase, mitochondrial and cytosolic creatine kinase activities. Coadministration of creatine plus pyruvate was effective in the prevention of those alterations provoked by phenylalanine, suggesting that altered energy metabolism may be important in the pathophysiology of maternal PKU. If these alterations also occur in maternal PKU, it is possible that pyruvate and creatine supplementation to the phenylalanine-restricted diet might be beneficial to the children born from phenylketonuric mothers.

A fenilcetonúria (PKU) é uma doença metabólica causada pela deficiência da enzima fenilalanina hidroxilase, levando ao acúmulo de fenilalanina. As principais características clínicas dos pacientes com PKU não tratados são o comprometimento neuropsicológico e o retardo no desenvolvimento. O estresse oxidativo tem sido detectado em muitos erros inatos do metabolismo, incluindo PKU. A silibinina é um flavonoide proveniente da planta cardo de leite (Silybum marianum) que apresenta propriedades antioxidantes e que, após administração, é amplamente distribuída pelos tecidos. Neste trabalho, nós investigamos os efeitos da silibinina in vivo e in vitro contra o estresse oxidativo causado por elevados níveis de fenilalanina. Ratos machos e fêmeas, com 12 dias de vida no início dos experimentos, receberam injeções subcutâneas de α- metilfenilalanina e fenilalanina para realizar o modelo agudo de hiperfenilalaninemia, e o tratamento com silibinina consistiu em injeções intraperitoniais da substância na dose de 20 mg/kg. Os animais foram mortos no 14° dia de vida. Para realizar os experimentos in vitro, homogeneizados de córtex cerebral de ratos de 14 dias de vida foram incubados com fenilalanina e silibinina. In vitro e in vivo, a silibinina foi capaz de prevenir a inibição provocada pela fenilalanina nas atividades das enzimas catalase, glutationa peroxidase e glicose-6-fosfato desidrogenase. Não foram verificadas diferenças entre os grupos nas atividades da superóxido dismutase e da glutationa redutase. Além disso, a silibinina preveniu as alterações provocadas pela fenilalanina no conteúdo de carbonilas proteicas, nas substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico e na produção de espécies reativas. A silibinina preveniu o dano oxidativo induzido pela fenilalanina e pode ser uma potencial terapia complementar para o tratamento da PKU. Phenylketonuria (PKU) is a metabolic disorder caused by a deficiency of phenylalanine hydroxylase, leading to accumulation of phenylalanine. The main clinical features of non-treated PKU patients are neuropsychological impairment and developmental retardation. Oxidative stress has been related to many inborn errors of metabolism including PKU. Silibinin is a flavonoid derived from the herb milk thistle (Silybum marianum) which presents antioxidant properties and is widely distributed into tissues after administration. In this study, we investigated the in vivo and in vitro effects of silibinin against oxidative stress caused by high levels of phenylalanine. Male and female rats, 12 days old at the beginning of experiments, received subcutaneous injections of α- methylphenylalanine and phenylalanine to produce hyperphenylalaninemia, and intraperitoneal injections of 20 mg/kg silibinin. The animals were killed on the 14th day of life. To perform in vitro experiments, cerebral cortex homogenates of 14 days old rats were incubated with phenylalanine and silibinin. In vivo and in vitro, silibinin was able to prevent the inhibition provoked by phenylalanine on the activities of catalase, glutathione peroxidase and glucose-6-phosphate dehydrogenase. No differences were found among the groups in the activities of superoxide dismutase and glutathione reductase. Moreover, silibinin prevented the alterations provoked by phenylalanine on protein carbonyl content, thiobarbituric acid-reactive substances and production of reactive species. Silibinin prevented oxidative damage induced by phenylalanine and may be a potential adjunctive therapy to PKU treatment.

"La fenilcetonuria (PKU) no tratada, tiene consecuencias graves como retraso global del desarrollo y discapacidad intelectual, acompañados por síntomas como eczema eritematoso, piel y cabello claros, convulsiones, rasgos autistas y comportamiento agresivo El diagnóstico bioquímico presintomático consiste en identificar a los pacientes con la cuantificación sanguínea de fenilalanina mediante el tamiz neonatal. La confirmación del diagnóstico se realiza con la determinación de fenilalanina y tirosina séricas. Existe un amplio espectro de presentación clínica de la hiperfenilalaninemia, que va desde las formas más leves que no requieren tratamiento, hasta la forma más severa de la enfermedad conocida como la PKU clásica. El objetivo del tratamiento es evitar el daño neurológico irreversible manteniendo los valores sanguíneos de fenilalanina dentro de los límites de concentración terapéutica. Una vez establecido el diagnóstico, existen diversos criterios sobre el tratamiento de los pacientes. Nosotros lo iniciamos en pacientes cuando la fenilalanina es mayor o igual a 360 μmol/L (6 mg/dL). El control bioquímico requiere además, vigilar los niveles de fenilalanina y tirosina, la estabilización de otros elementos como selenio, zinc, vitamina B12, nivel de folatos, hierro, y los ácidos grasos de cadena larga, entre otros. También se deben tomar en cuenta todos los elementos nutricionales necesarios para garantizar un crecimiento y desarrollo adecuados así como el contexto clínico. El seguimiento debe incluir la evaluación periódica de los aspectos nutricionales, médicos, psicológicos y sociales."

Fenilcetonúria (PKU) é um erro inato do metabolismo causado pela deficiência da atividade da enzima fenilalanina hidroxilase, levando ao acúmulo de fenilalanina e seus metabólitos no sangue e tecidos. A hiperfenilalaninemia (HPA) causa danos importantes no cérebro, provavelmente causados por aumento de estresse oxidativo e diminuição da disponibilidade dos outros aminoácidos grandes neutros (LNAA), entre outros mecanismos. Pacientes diagnosticados precocemente também estão sujeitos a estes desequilíbrios. O objetivo deste trabalho foi verificar em ratos: a) o efeito agudo do modelo de HPA na concentração de aminoácidos em plasma e cérebro total, b) o efeito do exercício regular em parâmetros de estresse oxidativo em cérebro total, conteúdo de catecolaminas em supra-renal e aspectos comportamentais na HPA crônica. Para o modelo agudo, os ratos foram divididos nos grupos HPA e Salina (SAL) (n=3). A HPA foi induzida através da administração subcutânea de alfa-metil-fenilalanina e fenilalanina, enquanto o grupo SAL recebeu salina. Os animais foram mortos 1 h após a injeção, no segundo dia de tratamento. Para o modelo crônico, os animais foram distribuídos no grupo Sedentário (Sed) ou Exercício (Exe), e subdivididos em SAL e HPA. Grupos HPA (n=16- 20) foram submetidos ao modelo durante 17 dias, enquanto os grupos SAL (n=16-20) receberam salina. Os grupos Exe realizaram duas semanas de exercício aeróbico com duração diária de 20 min. No 17º dia, 1 h após a injeção, os animais realizaram a primeira exposição ao teste de campo aberto e, 24 h depois, realizaram a segunda sessão. Após, os animais foram mortos e o cérebro total foi homogeneizado para determinação da lipoperoxidação, através do conteúdo de substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBA-RS), e atividade das enzimas antioxidantes superóxido dismutase (SOD), catalase (CAT) e glutationa peroxidase (GPx). As glândulas supra-renais foram coletadas para análise de conteúdo de catecolaminas. O efeito agudo de HPA causou aumento de fenilalanina e diminuição de tirosina em plasma e cérebro, bem como diminuiu os níveis dos outros LNAA apenas no cérebro. Cronicamente, a HPA causou aumento de TBA-RS e SOD, e redução de CAT, GPx e conteúdo de catecolaminas. O exercício foi capaz de reverter todas as alterações encontradas no grupo HPA, exceto para a SOD. Quanto aos parâmetros comportamentais, a HPA causou diminuição na memória de habituação e o exercício regular preveniu esta alteração. Nenhuma alteração foi encontrada no grupo ExeSAL. Os ratos hiperfenilalaninêmicos foram mais responsivos aos benefícios produzidos pelo exercício regular. O treinamento físico parece ser uma estratégia interessante a ser estudada para a restauração do sistema antioxidante e de alterações comportamentais que ocorrem na PKU. Phenylketonuria (PKU) is an inborn error of metabolism caused by deficiency of phenylalanine hydroxylase, resulting in accumulation of phenylalanine and its metabolites in blood and tissues. Hyperphenylalaninemia (HPA) causes serious damage in the brain probably due to increased oxidative stress and decreased availability of other large neutral amino acids (LNAA), among other mechanisms. Patients early diagnosed are also subject to these imbalances. The objective of this study was to evaluate: a) the effect of acute HPA model on the concentration of LNAA in plasma and total brain, b) the effect of regular exercise on parameters of oxidative stress in total brain, catecholamine content in suprarenal and behavioral aspects in a chronic HPA model. HPA was induced by subcutaneous administration of alpha-methylphenylalanine and phenylalanine, while SAL group received saline. For the acute model, rats were divided into groups Saline (SAL) and HPA (n = 3). Animals were killed 1 h after last injection, at the second day of treatment. For the chronic model, animals were divided into sedentary group (Sed) or exercise group (Exe), and subdivided into SAL (n=16-20) and HPA (n=16-20). Administration continued as long as 17 days. Exe groups performed two weeks of daily aerobic exercise lasting 20 min. At the 17th day, 1 h after injection, the animals performed the first exposure to open field task, and 24 h later, performed the second session. After that, animals were killed and the whole brain was homogenized to evaluate lipid peroxidation through the content of thiobarbituric acid reactive substances (TBA-RS), and activity of antioxidant enzymes superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT), and glutathione peroxidase (GPx). Suprarenal glands were collected for catecholamine content analysis. Acute HPA increased phenylalanine and decreased tyrosine in plasma and brain as well as decreased levels of other LNAA in the brain. Chronically, HPA increased TBA-RS and SOD activity, and reduced CAT and GPx activities in the brain and reduced catecholamine content into suprarenal. Regular exercise was able to prevent all the alterations found in HPA group, except for SOD activity. Regarding the behavioral data, HPA caused a decrease of habituation memory and regular exercise prevented this change. Exercise per se (ExeSAL group) produced no changes. HPA rats were more responsive to the benefits produced by regular exercise. Physical training appears to be an interesting strategy to be studied for the restoration of the antioxidant system and the behavioral changes that occur in PKU.

"La hiperfenilalaninemia constituye un grupo de padecimientos hereditarios de carácter autosómico recesivo producidos en el 98% de los casos por deficiencias en la actividad de la fenilalanina hidroxilasa (PAH). Los fenotipos asociados varían en severidad desde la fenilcetonuria clásica (OMIM 261600, CIE-10 E090), a la hiperfenilalaninemia leve. La hiperfenilalaninemia produce una encefalopatía crónica en los niños, cuya historia natural se caracteriza por vómito, rechazo al alimento, irritabilidad, hipopigmentación cutánea y capilar, eczema, mioclonías, crisis convulsivas y retraso global del desarrollo cuya consecuencia final suele ser el retraso mental severo irreversible. Desde hace casi 50 años se sabe que el tratamiento temprano de estos padecimientos atenúa considerablemente el daño encefalopático y puede prevenir la discapacidad intelectual y motora. En el Instituto Nacional de Pediatría (INP) las hiperfenilalaninemias son los trastornos del metabolismo de aminoácidos que se detectan con más frecuencia. Esta Institución cuenta con una larga y documentada experiencia en el área; es un centro de referencia que cuenta con un equipo interdisciplinario, con tecnología de primer nivel para el diagnóstico y el seguimiento de estos casos. El objetivo de este escrito es mostrar los algoritmos de acción en pacientes con sospecha de hipefenilaninemia que solicitan los servicios del INP, desde su llegada a la Consulta Externa hasta el establecimiento del diagnóstico, para que su atención sea expedita."

Las llamadas enfermedades congénitas del metabolismo (ECM) son consecuencia de alteraciones bioquímicas de origen génico que tienen como consecuencia la alteración de una proteína. Dependiendo de la función de esta proteína, ya sea como un enzima; como una hormona; como un receptor-transportador de membrana celular; o formando parte de una organela celular (lisosoma, peroxisoma) surgen diferentes grupos de enfermedades, lo cual origina la característica más destacada de los errores innatos del metabolismo (EIM) que es su gran heterogeneidad clínica. La mayoría de estas enfermedades son autosómico-recesivas, con un número limitado de portadores asintomáticos, pero también las hay regidas por una herencia de carácter autonómica dominante o ligada al cromosoma X. Uno a uno, realmente los ECM son muy poco frecuentes pero en su conjunto los ECM (de los cuales hay descritos en el momento actual más de 500) pueden afectar al 1/500 recién nacidos. Una característica común a muchos ECM es la posibilidad de tratamiento dietético y el tratamiento con sustitución enzimática. Desde el punto de vista práctico es útil considerar su clasificacion atendiendo al momento de inicio de los síntomas y a la forma de presentación de las manifestaciones clínicas. Desde esta perspectiva y con fines fundamentalmente didácticos se deben considerar los siguientes grupos: ECM del metabolismo intermediario, (tipo intoxicación, y tipo déficit energético). Errores congénitos del metabolismo de las organelas celulares, y EMCM complejos por alteración de ciclos y otros. Se presentan de forma resumida los aspectos clínicos, diagnósticos y terapéuticos de una enfermedad de cada tipo de las descritas anteriormente: hiperfenilalaninemias, deficiencias de la fosforilación oxidativa mitocondrial (OXPHOS) y enfermedades lisosomales.

Las llamadas enfermedades congénitas del metabolismo (ECM) son consecuencia de alteraciones bioquímicas de origen génico que tienen como consecuencia la alteración de una proteína. Dependiendo de la función de esta proteína, ya sea como un enzima; como una hormona; como un receptor-transportador de membrana celular; o formando parte de una organela celular (lisosoma, peroxisoma) surgen diferentes grupos de enfermedades, lo cual origina la característica más destacada de los errores innatos del metabolismo (EIM) que es su gran heterogeneidad clínica. La mayoría de estas enfermedades son autosómico-recesivas, con un número limitado de portadores asintomáticos, pero también las hay regidas por una herencia de carácter autonómica dominante o ligada al cromosoma X. Uno a uno, realmente los ECM son muy poco frecuentes pero en su conjunto los ECM (de los cuales hay descritos en el momento actual más de 500) pueden afectar al 1/500 recién nacidos. Una característica común a muchos ECM es la posibilidad de tratamiento dietético y el tratamiento con sustitución enzimática. Desde el punto de vista práctico es útil considerar su clasificacion atendiendo al momento de inicio de los síntomas y a la forma de presentación de las manifestaciones clínicas. Desde esta perspectiva y con fines fundamentalmente didácticos se deben considerar los siguientes grupos: ECM del metabolismo intermediario, (tipo intoxicación, y tipo déficit energético). Errores congénitos del metabolismo de las organelas celulares, y EMCM complejos por alteración de ciclos y otros. Se presentan de forma resumida los aspectos clínicos, diagnósticos y terapéuticos de una enfermedad de cada tipo de las descritas anteriormente: hiperfenilalaninemias, deficiencias de la fosforilación oxidativa mitocondrial (OXPHOS) y enfermedades lisosomales. So-called congenital metabolic diseases (CMD) are a consequence of biochemical alterations originating in the genes that result in the alteration of a protein. Depending on this protein’s function - whether as an enzyme, a hormone, a receiver-transporter of a cellular membrane or forming part of a cellular organelle (lysosome, peroxysome) - different groups of diseases emerge, which cause the most outstanding characteristic of inborn errors of metabolism (IEM): their clinical heterogeneity. The majority of these diseases are autosomal recessive, with a limited number of asymptomatic carriers, but there are also those ruled by an autonomous, dominant character inheritance or linked to the X chromosome. Taken individually, CMDs are highly infrequent, but taken as a whole CMDs (of which over 500 have been described to date) can affect 1/500 of the newborn. A common characteristic of many CMDs is the possibility of dietary treatment and treatment with enzymatic replacement. For essentially didactic purposes the following groups should be considered: CMDs of the intermediary metabolism (whose types are intoxication and energy deficit), CMDs of cellular organelles, complex CMDs due to cycle alterations and others. A summary is presented of the clinical, diagnostic and therapeutic aspects of one disease of each type of those previously described: hyperphenylalaninemias, deficiencies of the mitochondrial oxidative phosphorilation (OXPHOS) and lysosomal storage diseases.

La fenilcetonuria es una enfermedad autosómica recesiva causada por mutaciones en el gen de la enzima fenilalanina hidroxilasa. Posee un amplio espectro fenotípico, que depende principalmente de la actividad residual de la enzima. Objetivos: Determinar la correlación genotipo-fenotipo bioquímico en pacientes a los que se les conoce su genotipo, de acuerdo con la actividad residual de la enzima mutada expresada in vitro, según la base de datos del gen (http://www.mcgillca/pah/db). Métodos: Evaluamos los datos bioquímicos y moleculares de 23 hiperfenilalaninémicos. Se tomó en cuenta la concentración de fenilalanina al nacimiento y la tolerancia a la fenilalanina a los 5 años de iniciado el tratamiento, así como la actividad residual in vitro , de cada una de las mutaciones. Resultados: De acuerdo con la base de datos del gen de la enzima fenilalanina hidroxilasa y los parámetros mencionados anteriormente, 12 pacientes resultaron tener mutaciones severas, 10 intermedias y 1 benigna. Nuestro estudio mostró que existe coincidencia genotipo-fenotipo bioquímico en el 78,2 % de los individuos con fenilcetonuria estudiados. Se demostró que las mutaciones en el gen de la fenilalanina hidroxilasa son el factor principal en la determinación del fenotipo metabólico en los pacientes con hiperfenilalaninemia.Phenylketonuria is a recessive autosomal disease caused by mutations in the gene of the phenylalanine hydroxylase enzime. It has a wide phenotypic spectrum that depends mainly on the residual activity of the enzyme. Objectives: To detemine the genotype-chemical phenotype correlation in patients whose genotype is known, according to the residual activity of the mutated enzime expressed in vitro in accordance with the gene's database (http://www.mcgillca/pah/db). Methods: We evaluated the biochemical and molecular data of 23 hyperphenylalaninemic individuals. The concentration of phenylalanine at birth and the tolerance to phenylalanine at 5 years of the beginning of the treatment, as well as the residual activity in vitro of each of the mutations, were taken into account. Results and conclusions: According to the data base of the PAH gene and of the above parameters, 12 patients had severe mutations, 10 intermediate and 1 benign. Our study showed that there is a genotype-biochemical phenotype coincidence in 78.2 % of the subjects with phenylketonuria that were studied.It was proved that mutations in the PAH gene are the main factor in the determination of the metabolic phenotype in patients with hyperphenylalaninemia.

A fenilcetonúria materna é uma aminoacidopatia caracterizada por níveis elevados de fenilalanina plasmática na gestante, o que pode provocar anormalidades no desenvolvimento do feto, condição que se denomina síndrome de fenilcetonúria materna. Deve ser diagnosticada laboratorialmente, uma vez que as manifestações clínicas são inespecíficas. Relatamos um caso de paciente secundigesta, com antecedente pessoal de retardo do desenvolvimento cognitivo, sem antecedentes patológicos obstétricos, com diagnóstico laboratorial de hiperfenilalaninemia na atual gestação, sendo tratada com dieta específica. O recém-nato, nascido a termo, não apresentou alterações físicas ou defeitos congênitos confirmados. A gestação anterior, na qual não houve diagnóstico e controle da fenilcetonúria, resultou em criança com séria deficiência psicomotora confirmada, além de microcefalia e distúrbios auditivos e da fala. Com o conhecimento dos efeitos da hiperfenilalaninemia materna sobre o feto, tornam-se essenciais o diagnóstico e a instituição precoce do tratamento durante a gravidez em pacientes com suspeita clínica de fenilcetonúria. No caso aqui descrito, houve benefícios materno-fetais do tratamento dietoterápico oferecido, reforçando a importância da identificação de mulheres fenilcetonúricas em idade reprodutiva. Maternal phenylketonuria is an aminoacid pathology characterized by elevated plasma levels of phenylalanine in the pregnant woman that may cause abnormalities in fetus development, and which is called maternal phenylketonuria syndrome. As the clinical manifestations are non-specific, the disease should be diagnosed by laboratory screening. We present a case of a second pregnancy in a woman with a history of psycho-cognitive development retardation without previous obstetric history, with diagnosis of phenylketonuria in the present gestation, treated with specific phenylalanine-free diet. The newborn did not present congenital defects. The previous gestation without maternal treatment resulted in a child with serious developmental disturbances, microcephalia and auditory-speaking deficits. Early diagnosis and treatment of hyperphenylalaninemia during pregnancy are essential, mainly because of the negative impact on fetal development. In the here reported case, there were fetal benefits from the maternal dietary treatment, which demonstrates the importance of the maternal diagnosis of phenylketonuria in women in reproductive age.

A fenilcetonúria materna é uma aminoacidopatia caracterizada por níveis elevados de fenilalanina plasmática na gestante, o que pode provocar anormalidades no desenvolvimento do feto, condição que se denomina síndrome de fenilcetonúria materna. Deve ser diagnosticada laboratorialmente, uma vez que as manifestações clínicas são inespecíficas. Relatamos um caso de paciente secundigesta, com antecedente pessoal de retardo do desenvolvimento cognitivo, sem antecedentes patológicos obstétricos, com diagnóstico laboratorial de hiperfenilalaninemia na atual gestação, sendo tratada com dieta específica. O recém-nato, nascido a termo, não apresentou alterações físicas ou defeitos congênitos confirmados. A gestação anterior, na qual não houve diagnóstico e controle da fenilcetonúria, resultou em criança com séria deficiência psicomotora confirmada, além de microcefalia e distúrbios auditivos e da fala. Com o conhecimento dos efeitos da hiperfenilalaninemia materna sobre o feto, tornam-se essenciais o diagnóstico e a instituição precoce do tratamento durante a gravidez em pacientes com suspeita clínica de fenilcetonúria. No caso aqui descrito, houve benefícios materno-fetais do tratamento dietoterápico oferecido, reforçando a importância da identificação de mulheres fenilcetonúricas em idade reprodutiva.