1. New Quinoxaline Derivatives as Dual Pim-1/2 Kinase Inhibitors: Design, Synthesis and Biological Evaluation
- Author
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Cécile Croix, Pascal Berthelot, Bruno Oyallon, Jean Guillon, Cédric Logé, Stéphane Bach, Marie-Claude Viaud-Massuard, Caroline Denevault-Sabourin, Fabrice Gouilleux, Marie Brachet-Botineau, Thomas Robert, Sajida Ibrahim, William Raoul, Noël Pinaud, Groupe innovation et ciblage cellulaire (GICC), EA 7501 [2018-...] (GICC EA 7501), Université de Tours (UT), GICC EA 7501, IMT (Innovation moléculaire et thérapeutique) (IMT), Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT), ERL 7001 LNOx (Leukemic Niche & redOx metabolism / Niche leucémique et métabolisme redOx) (LNOx), Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Microenvironnement des niches tumorales (CNRS GDR 3697 Micronit ), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Groupe innovation et ciblage cellulaire (GICC), EA 7501 [2018-...] (GICC EA 7501), Cibles et médicaments de l'infection, de l'immunité et du cancer (IICiMed), Université de Nantes - UFR des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques, Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN), Laboratoire de Biologie Intégrative des Modèles Marins (LBI2M), Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Station biologique de Roscoff (SBR), Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Nutrition, croissance et cancer (U 1069) (N2C), Université de Tours (UT)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Lille Neurosciences & Cognition - U 1172 (LilNCog), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Acides Nucléiques : Régulations Naturelle et Artificielle (ARNA), Université de Bordeaux (UB)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut des Sciences Moléculaires (ISM), Université Montesquieu - Bordeaux 4-Université Sciences et Technologies - Bordeaux 1-École Nationale Supérieure de Chimie et de Physique de Bordeaux (ENSCPB)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Cibles et Médicaments des Infections et de l'Immunité (IICiMed), Station biologique de Roscoff (SBR), Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Fédération de recherche de Roscoff (FR2424), Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), North-West University [South Aftrica] (NWU), GICC EA 7501, PATCH (Pharmacologie des anticorps thérapeutiques chez l'Homme) (PATCH), Université Montesquieu - Bordeaux 4-Université Sciences et Technologies - Bordeaux 1 (UB)-École Nationale Supérieure de Chimie et de Physique de Bordeaux (ENSCPB)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours), Lille Neurosciences & Cognition - U 1172 (LilNCog (ex-JPARC)), Université de Tours, Université de Tours-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU TOURS), Université de Tours-Université de Tours, Université de Tours-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), GICC EA 7501, LNOx (Niche leucémique et métabolisme redOx) (LNOx), Université de Tours-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), IICiMed - EA 1155, Université de Nantes (UN)-UFR Sciences et Techniques [Université de Nantes], Université de Nantes (UN)-UFR des Sciences Pharmaceutiques [Université de Nantes], Université de Nantes (UN), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Tours, INSERM U12132-UMR CNRS 5320, Univ. Bordeaux, ISM, UMR-5255, F-33405 Talence, France, CNRS, ISM, UMR5255, (CNRS, ISM, UMR5255, ), Raoul, William, University of Tours, F-37200 Tours, Station biologique de Roscoff [Roscoff] (SBR), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), CHU de Lille, Régulations Naturelles et Artificielles (ARNA), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Bordeaux Ségalen [Bordeaux 2], Université de Bordeaux (UB), and Université Bordeaux Segalen - Bordeaux 2
- Subjects
Protein Conformation ,[SDV]Life Sciences [q-bio] ,Pharmaceutical Science ,Chemistry Techniques, Synthetic ,[CHIM.THER]Chemical Sciences/Medicinal Chemistry ,Analytical Chemistry ,Metastasis ,chemistry.chemical_compound ,0302 clinical medicine ,hemic and lymphatic diseases ,Drug Discovery ,Murine leukemia virus ,0303 health sciences ,Pim kinases ,anticancer targeted therapy ,biology ,Kinase ,[CHIM.ORGA]Chemical Sciences/Organic chemistry ,Myeloid leukemia ,[SDV.SP]Life Sciences [q-bio]/Pharmaceutical sciences ,3. Good health ,Molecular Docking Simulation ,[SDV.SP] Life Sciences [q-bio]/Pharmaceutical sciences ,Chemistry (miscellaneous) ,030220 oncology & carcinogenesis ,Molecular Medicine ,kinase inhibitor ,PIM1 ,[SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer ,[SDV.BC]Life Sciences [q-bio]/Cellular Biology ,Protein Serine-Threonine Kinases ,Article ,lcsh:QD241-441 ,03 medical and health sciences ,Quinoxaline ,Proto-Oncogene Proteins c-pim-1 ,[SDV.CAN] Life Sciences [q-bio]/Cancer ,lcsh:Organic chemistry ,Proto-Oncogene Proteins ,Quinoxalines ,quinoxaline ,[SDV.BBM] Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology ,medicine ,Humans ,[CHIM]Chemical Sciences ,[SDV.BBM]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology ,Physical and Theoretical Chemistry ,Protein Kinase Inhibitors ,030304 developmental biology ,Organic Chemistry ,Cancer ,medicine.disease ,biology.organism_classification ,In vitro ,chemistry ,Cancer research - Abstract
International audience; Proviral integration site for Moloney murine leukemia virus (Pim)-1/2 kinase overexpression has been identified in a variety of hematologic (e.g., multiple myeloma or acute myeloid leukemia (AML)) and solid (e.g., colorectal carcinoma) tumors, playing a key role in cancer progression, metastasis, and drug resistance, and is linked to poor prognosis. These kinases are thus considered interesting targets in oncology. We report herein the design, synthesis, structure–activity relationships (SAR) and in vitro evaluations of new quinoxaline derivatives, acting as dual Pim1/2 inhibitors. Two lead compounds (5c and 5e) were then identified, as potent submicromolar Pim-1 and Pim-2 inhibitors. These molecules were also able to inhibit the growth of the two human cell lines, MV4-11 (AML) and HCT-116 (colorectal carcinoma), expressing high endogenous levels of Pim-1/2 kinases.
- Published
- 2021