1. Transforming growth factor-[beta]1 induces cerebrovascular dysfunction and astrogliosis through angiotensin II type 1 receptor-mediated signaling pathways
- Author
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Ongali, Brice, Nicolakakis, Nektaria, Tong, Xin-Kang, Lecrux, Clotilde, Imboden, Hans, and Hamel, Edith
- Subjects
Angiotensin II -- Physiological aspects ,Transforming growth factors -- Physiological aspects ,Nervous system diseases -- Development and progression ,Cellular signal transduction -- Health aspects ,Cerebrovascular disorders -- Development and progression ,Biological sciences - Abstract
Transgenic mice constitutively overexpressing the cytokine transforming growth factor-[beta]1 (TGF-[beta]1) (TGF mice) display cerebrovascular alterations as seen in Alzheimer's disease (AD) and vascular cognitive impairment and dementia (VCID), but no or only subtle cognitive deficits. TGF-[beta]1 may exert part of its deleterious effects through interactions with angiotensin II (AngII) type 1 receptor (AT1R) signaling pathways. We test such interactions in the brain and cerebral vessels of TGF mice by measuring cerebrovascular reactivity, levels of protein markers of vascular fibrosis, nitric oxide synthase activity, astrogliosis, and mnemonic performance in mice treated (6 months) with the AT1R blocker losartan (10 mg/kg per day) or the angiotensin converting enzyme inhibitor enalapril (3 mg/kg per day). Both treatments restored the severely impaired cerebrovascular reactivity to acetylcholine, calcitonin gene-related peptide, endothelin-1, and the baseline availability of nitric oxide in aged TGF mice. Losartan, but not enalapril, significantly reduced astrogliosis and cerebrovascular levels of profibrotic protein connective tissue growth factor while raising levels of antifibrotic enzyme matrix metallopeptidase-9. Memory was unaffected by aging and treatments. The results suggest a pivotal role for AngII in TGF-p1-induced cerebrovascular dysfunction and neuroinflammation through AT1R-mediated mechanisms. Further, they suggest that AngII blockers could be appropriate against vasculopathies and astrogliosis associated with AD and VCID. Key words: losartan, enalapril, cerebrovascular reactivity, astrogliosis, TGF-[beta]1, AT1 receptors. Les souris transgeniques qui surexpriment constitutivement la cytokine << transforming growth factor-[beta]1 >> (TGF- [beta]1), denommees souris TGF, presentent des modifications vasculaires cerebrales semblables a celles observees dans la maladie d'Alzheimer (MA) et l'atteinte cognitive et la demence vasculaires (ACDV), mais avec peu ou pas de deficits cognitifs. Le TGF-[beta]1 pourrait exercer une partie de ses effets deleteres par des interactions avec les voies de signalisation du recepteur de type 1 (AT1R) de l'angiotensine II (AngII). Nous avons teste de telles interactions dans le cerveau et les vaisseaux cerebraux de souris TGF en mesurant la reactivite vasculaire cerebrale, les taux proteiques de marqueurs de la fibrose vasculaire et de la NO synthase, l'astrogliose et les performances mnemoniques chez des souris traitees pendant 6 mois avec le losartan (bloqueur des AT1R; 10 mg/kg par jour) ou de l'enalapril (inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine; 3 mg/kg par jour). Chez les souris TGF agees, les deux traitements ont retabli la reactivite gravement reduite des vaisseaux cerebraux a l'acetylcholine, au peptide relie au gene calcitonine, a l'endotheline-1, ainsi que la disponibilite de l'oxyde nitrique. Le losartan, mais pas l'enalapril, a permis de reduire l'astrogliose et les taux vasculaires cerebraux du facteur de croissance des proteines du tissu conjonctif tout en augmentant les taux de metallopeptidase 9 matricielle (une enzyme antifibrotique). La memoire des souris n'etait affectee ni par le vieillissement, ni par les traitements. Ces resultats suggerent un role central de l'AngII dans l'atteinte vasculaire cerebrale et la neuro-inflammation induites par le TGF-[beta]1 via des mecanismes impliquant l'activation des AT1R. De plus, ces resultats laissent entendre que les bloqueurs de l'AngII pourraient constituer des agents prometteurs contre les pathologies vasculaires et l'astrogliose associees a la MA et l'ACDV. Mots-cles : losartan, enalapril, reactivite vasculaire cerebrale, astrogliose, TGF-[beta]1, recepteurs AT1., Introduction Evidence suggests that the renin-angiotensin system (RAS) is altered in Alzheimer's disease (AD) and vascular cognitive impairment and dementia (VCID) patients (Kehoe 2009), and that angiotensin receptor blockers can [...]
- Published
- 2018
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