1. Fine-scale haplotype mapping of MUT, AACS, SLC6A15 and PRKCA genes indicates association with insulin resistance of metabolic syndrome and relationship with branched chain amino acid metabolism or regulation
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Stéphanie Badiou, Christophe Normand, Yves Rinato, Timo Kanninen, Abdelhamid Barakat, Jean Frederic Brun, Florin Grigorescu, Jean-Marie Robine, Serghey Litvinov, Michel Pugeat, Ramon Gomis, Josep Maria Macias, Nicoleta Baculescu, Catalina Poiana, Carmen Emanuela Georgescu, Sara Haydar, Corin Badiu, Elza Khusnutdinova, Thibault Sutra, Yannick Cogne, Jacques Mercier, Renato Pasquali, Corinne Lautier, Saša Missoni, Dorina Ylli, Agron Ylli, Akila Zenati, Davide Lauro, Jean-Paul Cristol, Eric Renard, Agathocles Tsatsoulis, Monica Livia Gheorghiu, Giorgio Sesti, Sonia Abdelhak, Vincenzo Trischitta, Madalina Vintila, Yildiz Tutuncu, Ilhan Satman, Patrick Poucheret, Sabrina Prudente, Aide à la Décision pour une Médecine Personnalisé - Laboratoire de Biostatistique, Epidémiologie et Recherche Clinique - EA 2415 (AIDMP), Université Montpellier 1 (UM1)-Université de Montpellier (UM), Mécanismes moléculaires dans les démences neurodégénératives (MMDN), Université Montpellier 2 - Sciences et Techniques (UM2)-École pratique des hautes études (EPHE)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Montpellier (UM), Institut de Recherche pour le Développement (IRD), Physiologie & médecine expérimentale du Cœur et des Muscles [U 1046] (PhyMedExp), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Montpellier (UM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier), Cardiovasculaire, métabolisme, diabétologie et nutrition (CarMeN), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées de Lyon (INSA Lyon), Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Hospices Civils de Lyon (HCL)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Laboratoire de biologie moléculaire eucaryote (LBME), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Démarche intégrée pour l'obtention d'aliments de qualité (UMR Qualisud), Centre de Coopération Internationale en Recherche Agronomique pour le Développement (Cirad)-Institut national d’études supérieures agronomiques de Montpellier (Montpellier SupAgro)-Université de La Réunion (UR)-Université de Montpellier (UM)-Avignon Université (AU)-Centre international d'études supérieures en sciences agronomiques (Montpellier SupAgro)-Université Montpellier 2 - Sciences et Techniques (UM2)-Université Montpellier 1 (UM1), Institut de Génomique Fonctionnelle (IGF), Université de Montpellier (UM)-Université Montpellier 1 (UM1)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Montpellier 2 - Sciences et Techniques (UM2)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Département de biochimie [Montpellier], Université Montpellier 1 (UM1)-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier)-Hôpital Lapeyronie, Diabetes and Obesity Laboratory, Endocrinology and Nutrition Unit-Hospital Clinic, Institute of Biochemistry and Genetics of Ufa Scientific Centre, Russian Academy of Sciences [Moscow] (RAS), Division of Endocrinology, Alma Mater Studiorum University of Bologna (UNIBO), Laboratoire de Génomique Biomédicale et Oncogénétique - Biomedical Genomics and Oncogenetics Laboratory (LR11IPT05), Université Tunis El Manar (UTM)-Institut Pasteur de Tunis, Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP), Institut Pasteur du Maroc, Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP), Laboratoire de Biochimie Génétique, CHU de Bab El Oued-Université d'Alger 1, Intactile Design, Université de Montpellier (UM)-Université Montpellier 2 - Sciences et Techniques (UM2)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-École pratique des hautes études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL), Hospices Civils de Lyon (HCL)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National des Sciences Appliquées de Lyon (INSA Lyon), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Lyon-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre de Biologie Intégrative (CBI), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Centre de Coopération Internationale en Recherche Agronomique pour le Développement (Cirad)-Université Montpellier 1 (UM1)-Université Montpellier 2 - Sciences et Techniques (UM2)-Centre international d'études supérieures en sciences agronomiques (Montpellier SupAgro)-Avignon Université (AU)-Université de La Réunion (UR)-Université de Montpellier (UM)-Institut national d’études supérieures agronomiques de Montpellier (Montpellier SupAgro), Institut national d'enseignement supérieur pour l'agriculture, l'alimentation et l'environnement (Institut Agro)-Institut national d'enseignement supérieur pour l'agriculture, l'alimentation et l'environnement (Institut Agro), Université de Tunis El Manar (UTM)-Institut Pasteur de Tunis, Université de Montpellier (UM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Montpellier (UM)-Université Montpellier 1 (UM1), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Montpellier (UM), Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hospices Civils de Lyon (HCL), Institut Pasteur de Tunis, Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Université Tunis El Manar (UTM), École Pratique des Hautes Études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Montpellier (UM), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre de Biologie Intégrative (CBI), and Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)
- Subjects
0301 basic medicine ,Male ,European People ,obesity ,Heredity ,Physiology ,[SDV]Life Sciences [q-bio] ,Gene Expression ,Biochemistry ,Settore MED/13 - Endocrinologia ,0302 clinical medicine ,Endocrinology ,Cell Signaling ,Medicine and Health Sciences ,Insulin ,Ethnicities ,ComputingMilieux_MISCELLANEOUS ,61 - Medicina ,Regulator gene ,2. Zero hunger ,Genetics ,Metabolic Syndrome ,Multidisciplinary ,Aminoacids ,human diet ,metabolism ,Middle Aged ,Genetic Mapping ,Romanian People ,Physiological Parameters ,Regulatory sequence ,Medicine ,Obesitat ,Female ,Genomic Signal Processing ,Research Article ,Signal Transduction ,Adult ,Protein Kinase C-alpha ,Haploview ,Science ,030209 endocrinology & metabolism ,Single-nucleotide polymorphism ,Nerve Tissue Proteins ,Biology ,Research and Analysis Methods ,Polymorphism, Single Nucleotide ,03 medical and health sciences ,Insulin resistance ,Gene mapping ,medicine ,Humans ,Gene Regulation ,Molecular Biology Techniques ,Gene ,Molecular Biology ,Diabetic Endocrinology ,Insulinoresistència ,Endocrine Physiology ,Haplotype ,Gene Mapping ,Body Weight ,Biology and Life Sciences ,Cell Biology ,medicine.disease ,Hormones ,030104 developmental biology ,Amino Acid Transport Systems, Neutral ,Haplotypes ,People and Places ,Population Groupings ,Insulin Resistance ,Amino Acids, Branched-Chain - Abstract
International audience; Branched chain amino acids (BCAA) are essential elements of the human diet, which display increased plasma levels in obesity and regained particular interest as potential biomarkers for development of diabetes. To define determinants of insulin resistance (IR) we investigated 73 genes involved in BCAA metabolism or regulation by fine-scale haplotype mapping in two European populations with metabolic syndrome. French and Romanians (n = 465) were genotyped for SNPs (Affymetrix) and enriched by imputation (BEAGLE 4.1) at 1000 genome project density. Initial association hits detected by sliding window were refined (HAPLOVIEW 3.1 and PHASE 2.1) and correlated to homeostasis model assessment (HOMAIR) index, in vivo insulin sensitivity (SI) and BCAA plasma levels (ANOVA). Four genomic regions were associated with IR located downstream of MUT, AACS, SLC6A15 and PRKCA genes (P between 9.3 and 3.7 x 10-5). Inferred haplotypes up to 13 SNPs length were associated with IR (e.g. MUT gene with P < 4.9 x 10-5; Bonferroni 1.3 x 10-3) and synergistic to HOMAIR. SNPs in the same regions were also associated with one order of magnitude lower P values (e.g. rs20167284 in the MUT gene with P < 1.27 x 10-4) and replicated in Mediterranean samples (n = 832). In French, influential haplotypes (OR > 2.0) were correlated with in vivo insulin sensitivity (1/SI) except for SLC6A15 gene. Association of these genes with BCAA levels was variable, but influential haplotypes confirmed implication of MUT from BCAA metabolism as well as a role of regulatory genes (AACS and PRKCA) and suggested potential changes in transcriptional activity. These data drive attention towards new regulatory regions involved in IR in relation with BCAA and show the ability of haplotypes in phased DNA to detect signals complimentary to SNPs, which may be useful in designing genetic markers for clinical applications in ethnic populations.
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- 2019
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