Search

Pioglitazone is a thiazolidinedione compound used in the treatment of type 2 diabetes. It has been reported to be metabolised by multiple cytochrome P450 (CYP) enzymes, including CYP2C8, CYP2C9 and CYP3A4 in vitro. The aims of this work were to identify the CYP enzymes mainly responsible for the elimination of pioglitazone in order to evaluate its potential for in vivo drug interactions, and to investigate the effects of CYP2C8- and CYP3A4-inhibiting drugs (gemfibrozil, montelukast, zafirlukast and itraconazole) on the pharmacokinetics of pioglitazone in healthy volunteers. In addition, the effect of induction of CYP enzymes on the pharmacokinetics of pioglitazone in healthy volunteers was investigated, with rifampicin as a model inducer. Finally, the effect of pioglitazone on CYP2C8 and CYP3A enzyme activity was examined in healthy volunteers using repaglinide as a model substrate. Study I was conducted in vitro using pooled human liver microsomes (HLM) and human recombinant CYP isoforms. Studies II to V were randomised, placebo-controlled cross-over studies with 2-4 phases each. A total of 10-12 healthy volunteers participated in each study. Pretreatment with clinically relevant doses with the inhibitor or inducer was followed by a single dose of pioglitazone or repaglinide, whereafter blood and urine samples were collected for the determination of drug concentrations. In vitro, the elimination of pioglitazone (1 µM) by HLM was markedly inhibited, in particular by CYP2C8 inhibitors, but also by CYP3A4 inhibitors. Of the recombinant CYP isoforms, CYP2C8 metabolised pioglitazone markedly, and CYP3A4 also had a significant effect. All of the tested CYP2C8 inhibitors (montelukast, zafirlukast, trimethoprim and gemfibrozil) concentration-dependently inhibited pioglitazone metabolism in HLM. In humans, gemfibrozil raised the area under the plasma concentration-time curve (AUC) of pioglitazone 3.2-fold (P < 0.001) and prolonged its elimination half-life (t½) from 8.3 to 22.7 hours (P < 0.001), but had no significant effect on its peak concentration (Cmax) compared with placebo. Gemfibrozil also increased the excretion of pioglitazone into urine and reduced the ratios of the active metabolites M-IV and M-III to pioglitazone in plasma and urine. Itraconazole had no significant effect on the pharmacokinetics of pioglitazone and did not alter the effect of gemfibrozil on pioglitazone pharmacokinetics. Rifampicin decreased the AUC of pioglitazone by 54% (P < 0.001) and shortened its dominant t½ from 4.9 to 2.3 hours (P < 0.001). No significant effect on Cmax was observed. Rifampicin also decreased the AUC of the metabolites M-IV and M-III, shortened their t½ and increased the ratios of the metabolite to pioglitazone in plasma and urine. Montelukast and zafirlukast did not affect the pharmacokinetics of pioglitazone. The pharmacokinetics of repaglinide remained unaffected by pioglitazone. These studies demonstrate the principal role of CYP2C8 in the metabolism of pioglitazone in humans. Gemfibrozil, an inhibitor of CYP2C8, increases and rifampicin, an inducer of CYP2C8 and other CYP enzymes, decreases the plasma concentrations of pioglitazone, which can necessitate blood glucose monitoring and adjustment of pioglitazone dosage. Montelukast and zafirlukast had no effects on the pharmacokinetics of pioglitazone, indicating that their inhibitory effect on CYP2C8 is negligible in vivo. Pioglitazone did not increase the plasma concentrations of repaglinide, indicating that its inhibitory effect on CYP2C8 and CYP3A4 is very weak in vivo. Diabeteslääke pioglitatsonin yhteisvaikutukset Aikuistyypin diabetesta sairastavat potilaat joutuvat usein käyttämään monia lääkkeitä samanaikaisesti ja ovat siten erityisen alttiita lääkeaineiden haitallisille yhteisvaikutuksille. Pioglitatsoni on uudehko tablettimuotoinen diabeteslääke, joka poistuu elimistöstä pääasiassa hajoamalla (metaboloitumalla) maksan sytokromi P450 (CYP) entsyymien välityksellä. Muut lääkkeet voivat estää (inhiboida) tai kiihdyttää (indusoida) näiden entsyymien kautta tapahtuvaa lääkeainemetaboliaa. Ennen tätä väitöstutkimusta pioglitatsonin yhteisvaikutuksista oli vain vähän julkaistua tutkimustietoa. Ensimmäisessä tutkimuksessa selvitettiin koeputkiolosuhteissa (in vitro -menetelmillä) pioglitatsonin metaboliaa eri CYP-entsyymien välityksellä sekä useiden CYP-estäjien vaikutusta pioglitatsonin metaboliaan. Siinä havaittiin pioglitatsonin metaboloituvan pääasiassa CYP2C8- ja jonkin verran myös CYP3A4-entsyymin välityksellä ja että pioglitatsonilla saattaisi olla merkittäviä yhteisvaikutuksia näitä entsyymejä estävien lääkkeiden kanssa. Kliinisissä lääketutkimuksissa (in vivo -tutkimukset) selvitettiin viiden eri lääkkeen vaikutusta pioglitatsonin pitoisuuksiin elimistössä. Lisäksi tutkittiin pioglitatsonin vaikutusta toisen diabeteslääkkeen, repaglinidin, pitoisuuksiin. Tutkimukset tehtiin terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä käyttäen lumekontrolloitua vaihtovuoroista koeasetelmaa. Koehenkilöille annettiin tavanomaisina hoitoannoksina tutkimuslääkkeitä muutaman päivän ajan ja tämän jälkeen kerta-annoksena pioglitatsonia tai repaglinidia. Koehenkilöiltä kerättiin useita verinäytteitä, joista määritettiin lääkepitoisuudet herkillä massaspektrometrisillä menetelmillä. CYP2C8-entsyymiä estävä lipidilääke gemfibrotsiili keskimäärin yli kolminkertaisti pioglitatsonin pitoisuudet. Toisaalta CYP3A4-entsyymiä estävä sienilääke itrakonatsoli ei vaikuttanut pioglitatsonin pitoisuuksiin. Astmalääkkeet montelukasti ja tsafirlukasti (CYP2C8-estäjiä in vitro) eivät myöskään vaikuttaneet pioglitatsonin pitoisuuksiin, vaikka ne estivät hyvin voimakkaasti pioglitatsonin metaboliaa in vitro -tutkimuksissa. Rifampisiini-antibiootin aiheuttama CYP-entsyymien induktio pienensi pioglitatsonin pitoisuuksia keskimäärin yli 50 %. Pioglitatsoni ei vaikuttanut repaglinidin pitoisuuksiin (metaboloituu CYP2C8- ja CYP3A4-entsyymien välityksellä). Tehdyt havainnot ovat käytännön lääkehoidon kannalta merkityksellisiä. Gemfibrotsiilin tai muiden CYP2C8-entsyymiä estävien lääkkeiden yhteiskäyttö voi lisätä pioglitatsonin tehoa ja annosriippuvaisia haittavaikutuksia. Rifampisiinin tai muiden CYP2C8-entsyymiä indusoivien lääkkeiden aloittaminen pioglitatsonia käyttävälle potilaalle voi heikentää verensokeritasapainoa. Itrakonatsoli ei vaikuttanut pioglitatsonin pitoisuuksiin viitaten siihen, ettei CYP3A4-entsyymi ole tärkeä pioglitatsonin metaboliassa in vivo. Montelukasti ja tsafirlukasti eivät vaikuta normaaleilla hoitoannoksilla merkittävästi estävän CYP2C8-välitteistä lääkemetaboliaa. Pioglitatsoni ei myöskään itse vaikuta estävän CYP2C8- tai CYP3A4-välitteistä lääkemetaboliaa.