Search

Type 2 diabetes en hart- en vaatziekten (‘cardiometabole ziekten’) leiden wereldwijd tot veel sterfte. Vergeleken met mensen van West-Europese afkomst hebben Zuid-Aziaten een verhoogd risico op deze ziekten. Dit komt gedeeltelijk door hun ongunstige lichaamssamenstelling met veel buikvet en vetopslag in organen zoals spieren en lever, wat hun werking verstoort. Het verminderen van overgewicht verlaagt het risico op type 2 diabetes en hart- en vaatziekten. Verminderen van voedselinname en verhogen van het energieverbruik kan hieraan bijdragen. Een veelbelovende aanpak om het energieverbruik te verhogen, is het stimuleren van vet- en suikerverbranding door lichaamseigen bruin vetweefsel. In dit proefschrift onderzochten wij eerst mechanismen die bijdragen aan cardiometabole ziekten in Zuid-Aziaten. Wij observeerden verminderde Wnt signaaltransductie in wit vet van Zuid-Aziaten, wat samenhing met minder insulinegevoeligheid in dit weefsel. Ook vonden wij een andere samenstelling van LDL-deeltjes in Zuid-Aziaten, wat samenhing met een verhoogde neiging van deze deeltjes om samen te klonteren. Daarna onderzochten wij de effectiviteit van geneesmiddelen om bruin vet activiteit te verhogen en de cardiometabole gezondheid te verbeteren. Wij lieten zien dat stimuleren van de beta-adrenerge receptor de stofwisseling verhoogt en vetverbranding door bruin vet stimuleert, echter niet méer dan koudeblootstelling. Ook vonden wij dat GLP-1 receptoragonisme de suikeropname door bruin vet stimuleert, wat mogelijk bijdraagt aan een gunstig effect op het lichaamsgewicht en suiker- en vetstofwisseling. Deze studies hebben bijgedragen aan kennis over risicofactoren voor cardiometabole ziekten en de ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën om deze ziekten tegen te gaan, vooral in Zuid-Aziaten.

Contains fulltext : 165680.pdf (Publisher’s version ) (Open Access) BACKGROUND: The insulin-like growth factor 1 (IGF-1) pathway is involved in cell growth and proliferation and is associated with tumorigenesis and therapy resistance. This study aims to elucidate whether variation in the IGF-1 pathway is predictive for pathologic response in early HER2 negative breast cancer (BC) patients, taking part in the phase III NEOZOTAC trial, randomizing between 6 cycles of neoadjuvant TAC chemotherapy with or without zoledronic acid. METHODS: Formalin-fixed paraffin-embedded tissue samples of pre-chemotherapy biopsies and operation specimens were collected for analysis of IGF-1 receptor (IGF-1R) expression (n = 216) and for analysis of 8 candidate single nucleotide polymorphisms (SNPs) in genes of the IGF-1 pathway (n = 184) using OpenArray(R) RealTime PCR. Associations with patient and tumor characteristics and chemotherapy response according to Miller and Payne pathologic response were performed using chi-square and regression analysis. RESULTS: During chemotherapy, a significant number of tumors (47.2 %) showed a decrease in IGF-1R expression, while in a small number of tumors an upregulation was seen (15.1 %). IGF-1R expression before treatment was not associated with pathological response, however, absence of IGF-1R expression after treatment was associated with a better response in multivariate analysis (P = 0.006) and patients with a decrease in expression during treatment showed a better response to chemotherapy as well (P = 0.020). Moreover, the variant T allele of 3129G > T in IGF1R (rs2016347) was associated with a better pathological response in multivariate analysis (P = 0.032). CONCLUSIONS: Absent or diminished expression of IGF-1R after neoadjuvant chemotherapy was associated with a better pathological response. Additionally, we found a SNP (rs2016347) in IGF1R as a potential predictive marker for chemotherapy efficacy in BC patients treated with TAC. TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov NCT01099436 . Registered April 6, 2010.