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Tissue-resident memory CD8 T cells are responsible for local immune surveillance in different tissues, including the brain. They constitute the first line of defense against pathogens and cancer cells and play a role in autoimmunity. A recently published study demonstrated that CD8 T cells with markers of residency containing distinct granzymes and interferon-γ infiltrate the parenchyma of the substantia nigra and contact dopaminergic neurons in an early premotor stage of Parkinson’s disease. This infiltration precedes α-synuclein aggregation and neuronal loss in the substantia nigra, suggesting a relevant role for CD8 T cells in the onset of the disease. To date, the nature of the antigen that initiates the adaptive immune response remains unknown. This review will discuss the role of tissue-resident memory CD8 T cells in brain immune homeostasis and in the onset of Parkinson’s disease and other neurological diseases. We also discuss how aging and genetic factors can affect the CD8 T cell immune response and how animal models can be misleading when studying human-related immune response. Finally, we speculate about a possible infectious or autoimmune origin of Parkinson’s disease.

Abstract Background It is suggested that neuroinflammation, in which activated microglial cells play a relevant role, contributes to the development of Parkinson’s disease (PD). Consequently, the modulation of microglial activation is a potential therapeutic target to be taken into account to act against the dopaminergic neurodegeneration occurring in this neurological disorder. Several soluble and membrane-associated inhibitory mechanisms contribute to maintaining microglial cells in a quiescent/surveillant phenotype in physiological conditions. However, the presence of activated microglial cells in the brain in PD patients suggests that these mechanisms have been somehow overloaded. We focused our interest on one of the membrane-associated mechanisms, the CD200-CD200R1 ligand-receptor pair. Methods The acute MPTP experimental mouse model of PD was used to study the temporal pattern of mRNA expression of CD200 and CD200R1 in the context of MPTP-induced dopaminergic neurodegeneration and neuroinflammation. Dopaminergic damage was assessed by tyrosine hydroxylase (TH) immunoreactivity, and neuroinflammation was evaluated by the mRNA expression of inflammatory markers and IBA1 and GFAP immunohistochemistry. The effect of the modulation of the CD200-CD200R1 system on MPTP-induced damage was determined by using a CD200R1 agonist or CD200 KO mice. Results MPTP administration resulted in a progressive decrease in TH-positive fibres in the striatum and TH-positive neurons in the substantia nigra pars compacta, which were accompanied by transient astrogliosis, microgliosis and expression of pro- and anti-inflammatory markers. CD200 mRNA levels rapidly decreased in the ventral midbrain after MPTP treatment, while a transient decrease of CD200R1 mRNA expression was repeatedly observed in this brain area at earlier and later phases. By contrast, a transient increase in CD200R1 expression was observed in striatum. The administration of a CD200R1 agonist resulted in the inhibition of MPTP-induced dopaminergic neurodegeneration, while microglial cells showed signs of earlier activation in CD200-deficient mice. Conclusions Collectively, these findings provide evidence for a correlation between CD200-CD200R1 alterations, glial activation and neuronal loss. CD200R1 stimulation reduces MPTP-induced loss of dopaminergic neurons, and CD200 deficiency results in earlier microglial activation, suggesting that the potentiation of CD200R1 signalling is a possible approach to controlling neuroinflammation and neuronal death in PD.

It is unclear if neuromelanin plays a role in Parkinson’s disease pathogenesis since common laboratory animals lack this pigment. Authors show here that overexpression of human tyrosinase in the substantia nigra of rats resulted in an age-dependent production of human-like neuromelanin within nigral dopaminergic neurons and is associated with a Parkinson’s disease phenotype when allowed to accumulate above a specific threshold.

Abstract In Parkinson’s disease (PD) there is widespread accumulation in the brain of abnormal α-synuclein aggregates forming intraneuronal Lewy bodies (LB). It is now well established that LB-type α-synuclein aggregates also occur in the peripheral autonomic nervous system in PD, from where it has been speculated they may progressively spread to the central nervous system through synaptically-connected brain networks and reach the substantia nigra to trigger herein dopaminergic dysfunction/degeneration and subsequent parkinsonism. Supporting a pathogenic role for α-synuclein aggregates we have previously shown that LB purified from postmortem PD brains promote α-synuclein pathology and dopaminergic neurodegeneration when intracerebrally inoculated into wild-type mice. However, the pathogenic capacity of PD-derived peripheral α-synuclein aggregates remains unknown. Here we addressed this question using purified LB-type α-synuclein aggregates from postmortem PD stellate ganglia (SG), a paravertebral sympathetic ganglion that exhibits consistent and conspicuous Lewy pathology in all PD patients. In contrast to our previous findings using nigral LB extracts, intracerebral inoculation of SG-derived LB into mice did not trigger long-term nigrostriatal neurodegeneration nor α-synuclein pathology. The differential pathogenic capacities of central- and peripheral-derived α-synuclein aggregates appear independent of the absolute amount and basic biochemical properties of α-synuclein within these aggregates and may rely instead on differences in α-synuclein conformation and/or yet unrecognized brain region-specific intrinsic factors. Our results argue against a putative pathogenic capacity of peripheral α-synuclein aggregates to promote α-synuclein pathology in the brain, propagate between neuronal networks or induce neurodegeneration.

Parkinson's disease is a common neurodegenerative disorder, which is due to the loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta (SNpc) and for which no definitive cure is currently available. Cellular functions in mouse and human tissues can be restored after fusion of bone marrow (BM)-derived cells with a variety of somatic cells. Here, after transplantation of hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs) in the SNpc of two different mouse models of Parkinson's disease, we significantly ameliorated the dopaminergic neuron loss and function. We show fusion of transplanted HSPCs with neurons and with glial cells in the ventral midbrain of Parkinson's disease mice. Interestingly, the hybrids can undergo reprogramming in vivo and survived up to 4 weeks after transplantation, while acquiring features of mature astroglia. These newly generated astroglia produced Wnt1 and were essential for functional rescue of the dopaminergic neurons. Our data suggest that glial-derived hybrids produced upon fusion of transplanted HSPCs in the SNpc can rescue the Parkinson's disease phenotype via a niche-mediated effect, and can be exploited as an efficient cell-therapy approach.

Background and objective: Hyperkalemia (HK) is an electrolyte disturbance in the concentration of potassium ions (K+), whose risk increases in patients with chronic kidney disease (CKD) or heart failure (HF) and/or in patients being treated with renin–angiotensin–aldosterone system inhibitors (RAASi). The new oral K+ chelators offer a safe and effective treatment to maintain normokalemia in these patients. The objective of the analysis is to estimate the cost-effectiveness of sodium zirconium cyclosilicate (SZC) for the treatment of chronic HK in patients with CKD or HF versus standard treatment (calcium polystyrene sulfonate and lifestyle modifications) from the perspective of the Spanish National Health System. Materials and methods: Two microsimulation models reflecting the natural history of CKD and HF were used. In both models, K+ levels were simulated individually. Based on efficacy (reduction of K+ levels), quality of life of patients (utilities according to health states, and disutilities of events derived from each pathology and adverse events [AEs] of treatment) and costs considered (cost of treatment for HK, of RAASi treatment and its modification, health states, management of events derived from each pathology, HK episodes, and AEs treatment) (, 2022), clinical benefit (quality-adjusted life years [QALYs]) and cost results were obtained. A time horizon of the patient’s lifetime was used and a discount rate of 3% was applied for costs and outcomes. Results: SZC is a more effective option in both pathologies, with a difference in QALYs of 0.476 in CKD and 0.978 in HF compared to standard treatment, and it represents an incremental cost of 3,616 and 14,749, respectively, obtaining an incremental cost-utility ratio of 7,605/QALY in CKD and 15,078/QALY in HF. Conclusions: SZC is a cost-effective alternative for the treatment of HK in patients with CKD or HF, taking into account the reference efficiency values commonly used in Spain. Resumen: Antecedentes y objetivo: La hiperpotasemia (HK) es una alteración electrolítica en la concentración de iones potasio (K+), cuyo riesgo aumenta en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) o insuficiencia cardiaca (IC) y/o en pacientes en tratamiento con inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (iSRAA). Los nuevos quelantes orales de K+ ofrecen un tratamiento seguro y eficaz para mantener la normopotasemia en estos pacientes. El objetivo del análisis es estimar el coste-efectividad del ciclosilicato de sodio y zirconio (CSZ) para el tratamiento de la HK crónica en pacientes con ERC o IC frente al tratamiento estándar (poliestireno sulfonato cálcico y modificaciones del estilo de vida) desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud (SNS) español. Materiales y métodos: Se utilizaron dos modelos de microsimulación que reflejan la historia natural de la ERC y de la IC. En ambos modelos se realizó una simulación de forma individual de los niveles de K+. En base a la eficacia (reducción de los niveles de K+), la calidad de vida de los pacientes (utilidades según estado de salud, y disutilidades de los eventos derivados de cada patología y los eventos adversos [EA] del tratamiento) y a los costes contemplados (coste del tratamiento para la HK, del tratamiento con iSRAA y su modificación, de los estados de salud, del manejo de los eventos derivados de cada patología, de los episodios de HK, y de los EA del tratamiento) (, 2022), se obtuvieron resultados de beneficio clínico (años de vida ajustados por calidad [AVAC]) y costes. Se empleó un horizonte temporal de toda la vida del paciente y se aplicó una tasa de descuento del 3% para costes y resultados. Resultados: El CSZ resulta una opción más efectiva en ambas patologías, con una diferencia de AVAC de 0,476 en ERC, y de 0,978 en IC frente al tratamiento estándar, y supone un coste incremental de 3.616 y 14.749 , respectivamente, obteniéndose un ratio coste-utilidad incremental (RCUI) de 7.605 /AVAC en ERC y 15.078 /AVAC en IC. Conclusiones: El CSZ es una alternativa con una buena relación coste-efectividad para el tratamiento de la HK en pacientes con ERC o IC, teniendo en cuenta los valores de eficiencia de referencia empleados habitualmente en España.

Resumen: Antecedentes y objetivo: La hiperpotasemia (HK) es una alteración electrolítica en la concentración de iones potasio (K+), cuyo riesgo aumenta en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) o insuficiencia cardiaca (IC) y/o en pacientes en tratamiento con inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (iSRAA). Los nuevos quelantes orales de K+ ofrecen un tratamiento seguro y eficaz para mantener la normopotasemia en estos pacientes. El objetivo del análisis es estimar el coste-efectividad del ciclosilicato de sodio y zirconio (CSZ) para el tratamiento de la HK crónica en pacientes con ERC o IC vs. tratamiento estándar (poliestireno sulfonato cálcico y modificaciones del estilo de vida) desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud (SNS) español. Materiales y métodos: Se utilizaron dos modelos de microsimulación que reflejan la historia natural de la ERC y de la IC. En ambos modelos se realizó una simulación de forma individual de los niveles de K+. Con base en la eficacia (reducción de los niveles de K+), la calidad de vida de los pacientes (utilidades según estado de salud, y disutilidades de los eventos derivados de cada patología y los eventos adversos [EA] del tratamiento) y a los costes contemplados (coste del tratamiento para la HK, del tratamiento con iSRAA y su modificación, de los estados de salud, del manejo de los eventos derivados de cada patología, de los episodios de HK, y de los EA del tratamiento) (€, 2022), se obtuvieron resultados de beneficio clínico (años de vida ajustados por calidad [AVAC]) y costes. Se empleó un horizonte temporal de toda la vida del paciente y se aplicó una tasa de descuento del 3% para costes y resultados. Resultados: El CSZ resulta una opción más efectiva en ambas patologías, con una diferencia de AVAC de 0,476 en ERC, y de 0,978 en IC vs. tratamiento estándar, y supone un coste incremental de 3.616 € y 14.749 €, respectivamente, obteniéndose un ratio coste-utilidad incremental (RCUI) de 7.605 €/AVAC en ERC y 15.078 €/AVAC en IC. Conclusiones: El CSZ es una alternativa con una buena relación coste-efectividad para el tratamiento de la HK en pacientes con ERC o IC, teniendo en cuenta los valores de eficiencia de referencia empleados habitualmente en España. Abstract: Background and objective: Hyperkalemia (HK) is an electrolyte disturbance in the concentration of potassium ions (K+), whose risk increases in patients with chronic kidney disease (CKD) or heart failure (HF) and/or in patients being treated with renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors (RAASi). The new oral K+ chelators offer a safe and effective treatment to maintain normokalemia in these patients. The objective of the analysis is to estimate the cost-effectiveness of sodium zirconium cyclosilicate (SZC) for the treatment of chronic HK in patients with CKD or HF versus standard treatment (calcium polystyrene sulfonate and lifestyle modifications) from the perspective of the Spanish National Health System. Materials and methods: Two microsimulation models reflecting the natural history of CKD and HF were used. In both models, K+ levels were simulated individually. Based on efficacy (reduction of K+ levels), quality of life of patients (utilities according to health states, and disutilities of events derived from each pathology and adverse events [AEs] of treatment) and costs considered (cost of treatment for HK, of RAASi treatment and its modification, health states, management of events derived from each pathology, HK episodes, and AEs treatment) (€, 2022), clinical benefit (quality-adjusted life years [QALYs]) and cost results were obtained. A time horizon of the patient's lifetime was used and a discount rate of 3% was applied for costs and outcomes. Results: SZC is a more effective option in both pathologies, with a difference in QALYs of 0.476 in CKD and 0.978 in HF compared to standard treatment, and it represents an incremental cost of € 3,616 and € 14,749, respectively, obtaining an incremental cost-utility ratio of € 7,605 /QALY in CKD and € 15,078 /QALY in HF. Conclusions: SZC is a cost-effective alternative for the treatment of HK in patients with CKD or HF, taking into account the reference efficiency values commonly used in Spain.

Resumen: La visión multidimensional de la enfermedad es fundamental en la atención de patologías complejas como la enfermedad renal crónica (ERC). Es oportuno definir y unificar conceptos que permitan que los diferentes profesionales encargados de la atención ofrezcan una atención multidisciplinar, alineados a las necesidades de cada persona.Debido al creciente aumento de la incidencia de ERC en el mundo y teniendo en cuenta que pueden existir diferentes trayectorias en el curso de la enfermedad, es necesario establecer abordajes integrales personalizados para cada paciente y sus familias de manera más temprana. Este planteamiento va más allá del simple control de los síntomas urémicos o de la congestión y consiste en abordar tempranamente los problemas no solo sintomáticos sino también funcionales, sociales y de afrontamiento de la enfermedad, facilitando la toma de decisiones tanto en el escenario de la ERC como en situaciones agudas, potencialmente irreversibles o en intervenciones que no mejoren el pronóstico vital.Para asegurar la excelencia en la atención es relevante evaluar indicadores para la atención paliativa y de soporte renal, como la presencia de la planificación anticipada y compartida de la atención, la inclusión de atención psicosocial, ética, espiritual y la atención al duelo. Esto permite ofrecer una atención integral, humanizada y de calidad para el paciente y sus familiares.Los cuidados paliativos y de soporte renal no se orientan únicamente a los pacientes en los últimos días de vida. Definir, unificar y evaluar los conceptos permitirá aplicarlos de manera oportuna en cada momento específico de la trayectoria de la ERC. Abstract: The multidimensional view of the disease is fundamental in the care of complex diseases such as chronic kidney disease (CKD). It is appropriate to define and unify concepts that allow the different professionals involved in care to provide multidisciplinary care tailored to the needs of each individual.Given the increasing incidence of CKD worldwide and the fact that the disease may progress at different rates, there is a need to establish personalized, comprehensive approaches for each patient and their families at an earlier stage. This approach goes beyond the simple control of uremic symptoms or congestion and consists of addressing not only symptomatic but also functional, social and coping problems at an early stage, facilitating decision making both in the CKD and in acute settings, potentially irreversible situations or interventions that do not improve life expectancy.To ensure excellence in care, it is important to assess indicators of palliative care and renal support, such as the presence of advance and shared care planning, the inclusion of psychosocial, ethical, spiritual and bereavement care. This enables the provision of comprehensive, humanized, and high-quality care for patients and their families.Palliative and renal care is not just about patients in the last days of life. Defining, unifying, and evaluating the concepts will allow them to be applied in a timely manner at each specific moment of the CKD trajectory.

Fracture risk assessment in patients with chronic kidney disease (CKD) has been included in the CKD-MBD (''Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorders'') complex in international and national nephrology guidelines, suggesting for the first time the assessment of bone mineral density (BMD) if the results can influence therapeutic decision-making. However, there is very little information on actual clinical practice in this population. The main objective of the ERCOS (ERC-Osteoporosis) study is to describe the profile of patients with CKD G3-5D with osteoporosis (OP) and/or fragility fractures treated in specialized nephrology, rheumatology and internal medicine clinics in Spain. Fifteen centers participated and 162 patients (mostly women [71.2%] postmenopausal [98.3%]) with a median age of 77 years were included. Mean estimated glomerular filtration rate (eGFR) was 36 mL/min/1.73 m2 and 38% of the included patients were on dialysis. We highlight the high frequency of prevalent fragility fractures [37.7%), mainly vertebral (52.5%) and hip (24.6%)], the disproportionate history of patients with glomerular disease compared to purely nephrological series (corticosteroids) and undertreatment for fracture prevention, especially in nephrology consultations. This study is an immediate call to action with the dissemination of the new, more proactive, clinical guidelines, and underlines the need to standardize a coordinated and multidisciplinary care/therapeutic approach to these patients in an efficient way to avoid current discrepancies and therapeutic nihilism. Resumen: La valoración del riesgo de fractura del paciente con enfermedad renal crónica (ERC) ha sido incluida en el complejo CKD-MBD («Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorders») en guías nefrológicas internacionales y nacionales, sugiriéndose por primera vez la evaluación de la densidad mineral ósea (DMO) si los resultados pueden condicionar la toma de decisiones terapéuticas. Sin embargo, existe muy poca información en práctica clínica real en esta población. El objetivo principal del estudio ERCOS (ERC-Osteoporosis) es describir el perfil de los pacientes con ERC G 3-5 D con osteoporosis (OP) y/o fracturas por fragilidad atendidos en consultas especializadas de nefrología, reumatología y medicina interna en España. Participaron 15 centros y se incluyeron 162 pacientes (siendo en su mayoría mujeres [71,2%] postmenopáusicas [98,3%]) con una mediana de edad de 77 años. La mediana del filtrado glomerular estimado (FGe) fue de 36 mL/min/1,73m2 y 38% de pacientes incluidos estaban en diálisis. Destacamos la elevada frecuencia de fracturas por fragilidad prevalentes [37,7%), principalmente vertebrales (52,5%) y de cadera (24,6%)], el antecedente desproporcionado de pacientes con patología glomerular en comparación a series puramente nefrológicas (corticoides) y el infratratamiento para la prevención de fracturas, fundamentalmente en consultas nefrológicas. Este estudio supone una inmediata llamada a la acción con la difusión de las nuevas guías clínicas, más proactivas, y subraya la necesidad de homogeneizar el enfoque asistencial/terapéutico multidisciplinar coordinado de estos pacientes de un modo eficiente para evitar las actuales discrepancias y el nihilismo terapéutico.

IntroductionUnderstanding immune cell dynamics in kidney transplantation may provide insight into the mechanisms of rejection and improve patient management. B cells have gained interest with a special relevance of the “regulatory” subsets and their graft outcome prognostic value. In this study, we aimed to prove that the direct immunophenotyping and target gene expression analysis of kidney transplant patients' fresh whole blood will help to identify graft rejection risk and assist in the monitoring of kidney transplanted patients.MethodsWe employed flow cytometry and qPCR techniques to characterize B and T cell subsets within fresh whole blood samples, with particular emphasis on transitional B cells (TrB) identified as CD19+CD24hiCD38hi. TrB are a relevant population in the context of kidney transplantation and are closely associated with regulatory B cells (Bregs) in humans. Patients were monitored, tracking pertinent clinical parameters and kidney-related events, including alterations in graft function and episodes of biopsy proven rejection.ResultsHigher percentages of TrB cells at 3 months after transplantation were positively associated with better graft outcomes and lower biopsy-proven acute rejection risk. Furthermore, a novel panel of B cell regulatory associated genes was validated at 3 months post-transplantation by qPCR analysis of peripheral blood mononuclear cell (PBMC) mRNA, showing high predictive power of graft events and prognostic value.DiscussionThese findings suggest that monitoring TrB may provide interesting patient management information, improve transplant outcomes, and allow for personalized drug regimens to minimize clinical complications.

As in 2011, when the Spanish Society of Nephrology (SEN) published the Spanish adaptation to the Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) universal Guideline on Chronic Kidney Disease–Mineral and Bone Disorder (CKD–MBD), this document contains an update and an adaptation of the 2017 KDIGO guidelines to our setting. In this field, as in many other areas of nephrology, it has been impossible to irrefutably answer many questions, which remain pending. However, there is no doubt that the close relationship between the CKD–MBD/cardiovascular disease/morbidity and mortality complex and new randomised clinical trials in some areas and the development of new drugs have yielded significant advances in this field and created the need for this update. We would therefore highlight the slight divergences that we propose in the ideal objectives for biochemical abnormalities in the CKD–MBD complex compared to the KDIGO suggestions (for example, in relation to parathyroid hormone or phosphate), the role of native vitamin D and analogues in the control of secondary hyperparathyroidism and the contribution of new phosphate binders and calcimimetics. Attention should also be drawn to the adoption of important new developments in the diagnosis of bone abnormalities in patients with kidney disease and to the need to be more proactive in treating them. In any event, the current speed at which innovations are taking place, while perhaps slower than we might like, globally drives the need for more frequent updates (for example, through Nefrología al día). Resumen: Al igual a como ocurrió en el año 2011, cuando la Sociedad Española de Nefrología (SEN) publicó la adaptación española a las guías universales Kidney Disease Initiative Global Outcomes (KDIGO) sobre alteraciones del metabolismo óseo-mineral en la enfermedad renal crónica (CKD–MBD), este documento contiene una actualización y adaptación a nuestro medio de las guías KDIGO del 2017. En este campo, al igual que en muchos otros nefrológicos, no se ha podido contestar irrefutablemente muchas cuestiones pendientes aún. Sin embargo, no hay duda acerca de la estrecha relación entre el complejo CKD–MBD/patología cardiovascular/morbimortalidad, nuevos ensayos clínicos aleatorizados en algunas áreas o la aparición de nuevos fármacos han proporcionado notables avances en este campo y crearon la necesidad de dicha actualización. Así, destacamos las discretas divergencias que ofrecemos en los objetivos ideales de las alteraciones bioquímicas del complejo CKD–MBD respecto a las sugerencias de las KDIGO (en relación, por ejemplo, con la hormona paratiroidea o fosfato), el papel de la vitamina D nativa y análogos en el control del hiperparatiroidismo secundario, así como la contribución de nuevos captores de fosfato y calcimiméticos. Asimismo, es de destacar la adopción de importantes novedades en el diagnóstico de las alteraciones óseas del paciente renal y la necesidad de tomar actitudes más proactivas en su tratamiento. En cualquier caso, la velocidad a la que acaecen novedades actualmente, aunque menor de la que sería deseable, sí impulsan globalmente la necesidad de actualizaciones con menor demora (por ejemplo, a través de Nefrología al día).

Resumen: Al igual a como ocurrió en el año 2011, cuando la Sociedad Española de Nefrología (SEN) publicó la adaptación española a las guías universales Kidney Disease Initiative Global Outcomes (KDIGO) sobre alteraciones del metabolismo óseo-mineral en la enfermedad renal crónica (CKD-MBD), este documento contiene una actualización y adaptación a nuestro medio de las guías KDIGO del 2017. En este campo, al igual que en muchos otros nefrológicos, no se ha podido contestar irrefutablemente muchas cuestiones pendientes aún. Sin embargo, no hay duda acerca de la estrecha relación entre el complejo CKD-MBD/patología cardiovascular/morbimortalidad, nuevos ensayos clínicos aleatorizados en algunas áreas o la aparición de nuevos fármacos han proporcionado notables avances en este campo y crearon la necesidad de dicha actualización. Así, destacamos las discretas divergencias que ofrecemos en los objetivos ideales de las alteraciones bioquímicas del complejo CKD-MBD respecto a las sugerencias de las KDIGO (en relación, por ejemplo, con la hormona paratiroidea o fosfato), el papel de la vitamina D nativa y análogos en el control del hiperparatiroidismo secundario, así como la contribución de nuevos captores de fosfato y calcimiméticos. Asimismo, es de destacar la adopción de importantes novedades en el diagnóstico de las alteraciones óseas del paciente renal y la necesidad de tomar actitudes más proactivas en su tratamiento. En cualquier caso, la velocidad a la que acaecen novedades actualmente, aunque menor de la que sería deseable, sí impulsan globalmente la necesidad de actualizaciones con menor demora (por ejemplo, a través de Nefrología al día). Abstract: As in 2011, when the Spanish Society of Nephrology (SEN) published the Spanish adaptation to the Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) universal Guideline on Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD), this document contains an update and an adaptation of the 2017 KDIGO guidelines to our setting. In this field, as in many other areas of nephrology, it has been impossible to irrefutably answer many questions, which remain pending. However, there is no doubt that the close relationship between the CKD-MBD/cardiovascular disease/morbidity and mortality complex and new randomised clinical trials in some areas and the development of new drugs have yielded significant advances in this field and created the need for this update. We would therefore highlight the slight divergences that we propose in the ideal objectives for biochemical abnormalities in the CKD-MBD complex compared to the KDIGO suggestions (for example, in relation to parathyroid hormone or phosphate), the role of native vitamin D and analogues in the control of secondary hyperparathyroidism and the contribution of new phosphate binders and calcimimetics. Attention should also be drawn to the adoption of important new developments in the diagnosis of bone abnormalities in patients with kidney disease and to the need to be more proactive in treating them. In any event, the current speed at which innovations are taking place, while perhaps slower than we might like, globally drives the need for more frequent updates (for example, through Nefrología al día).

Although phosphorus is an essential element for life, it is not found in nature in its native state but rather combined in the form of inorganic phosphates (PO43−), with tightly regulated plasma levels that are associated with deleterious effects and mortality when these are out of bounds. The growing interest in the accumulation of PO43− in human pathophysiology originated in its attributed role in the pathogenesis of secondary hyperparathyroidism (SHPT) in chronic kidney disease. In this article, we review the mechanisms by which this effect was justified and we commemorate the important contribution of a Spanish group led by Dr. M. Rodríguez, just 25 years ago, when they first demonstrated the direct effect of PO43− on the regulation of the synthesis and secretion of parathyroid hormone by maintaining the structural integrity of the parathyroid glands in their original experimental model. In addition to demonstrating the importance of arachidonic acid (AA) and the phospholipase A2-AA pathway as a mediator of parathyroid gland response, these findings were predecessors of the recent description of the important role of PO43- on the activity of the calcium sensor-receptor, and also fueled various lines of research on the importance of PO43− overload not only for the pathophysiology of SHPT but also in its systemic pathogenic role. Resumen: Aunque el fósforo es un elemento indispensable para la vida, en la naturaleza no se encuentra en estado nativo sino combinado en forma de fosfatos inorgánicos (PO43−), con niveles plasmáticos estrechamente regulados que se asocian a efectos deletéreos y mortalidad cuando estos se encuentran fuera de la normalidad. El interés creciente sobre el acúmulo de PO43- en la fisiopatología humana se originó en el papel que se le atribuyó en la patogenia del hiperparatiroidismo secundario a la enfermedad renal crónica. En este artículo revisamos los mecanismos por los cuales se justificaba dicho efecto y conmemoramos la importante contribución de un grupo español liderado por el Dr. M. Rodríguez, ahora hace justo 25 años, cuando demostraron por primera vez el efecto directo del PO43− sobre la regulación de la síntesis y secreción de hormona paratiroidea, manteniendo la integridad estructural de las glándulas paratiroides en su nuevo modelo experimental. Además de demostrar la importancia del ácido araquidónico (AA) y la vía de fosfolipasa A2-AA como mediadora de respuestas en la glándula paratiroidea, estos hallazgos fueron predecesores de la reciente descripción del importante papel del PO43- sobre la actividad del receptor-sensor de calcio y alimentaron asimismo diversas líneas de investigación sobre la importancia de la sobrecarga de PO43− no sólo en la fisiopatología del HPTS sino también en su papel patogénico sistémico.

Resumen: Aunque el fósforo es un elemento indispensable para la vida, en la naturaleza no se encuentra en estado nativo sino combinado en forma de fosfatos inorgánicos (PO43−), con niveles plasmáticos estrechamente regulados que se asocian a efectos deletéreos y mortalidad cuando estos se encuentran fuera de la normalidad. El interés creciente sobre el acúmulo de PO43− en la fisiopatología humana se originó en el papel que se le atribuyó en la patogenia del hiperparatiroidismo secundario a la enfermedad renal crónica. En este artículo revisamos los mecanismos por los cuales se justificaba dicho efecto y conmemoramos la importante contribución de un grupo español liderado por el Dr. M. Rodríguez, ahora hace justo 25 años, cuando demostraron por primera vez el efecto directo del PO43− sobre la regulación de la síntesis y secreción de hormona paratiroidea (manteniendo la integridad estructural de las glándulas paratiroides en su nuevo modelo experimental. Además de demostrar la importancia del ácido araquidónico (AA) y la vía de la fosfolipasa A2-AA como mediadora de respuestas en la glándula paratiroidea, estos hallazgos fueron predecesores de la reciente descripción del importante papel del PO43− sobre la actividad del receptor-sensor de calcio y alimentaron asimismo diversas líneas de investigación sobre la importancia de la sobrecarga de PO43−, no solo en la fisiopatología del hiperparatiroidismo secundario sino también en su papel patogénico sistémico. Abstract: Although phosphorus is an essential element for life, it is not found in nature in its native state but rather combined in the form of inorganic phosphates (PO43−), with tightly regulated plasma levels that are associated with deleterious effects and mortality when these are out of bounds. The growing interest in the accumulation of PO43− in human pathophysiology originated in its attributed role in the pathogenesis of secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease. In this article, we review the mechanisms by which this effect was justified and we commemorate the important contribution of a Spanish group led by Dr. M. Rodríguez, just 25 years ago, when they first demonstrated the direct effect of PO43− on the regulation of the synthesis and secretion of parathyroid hormone by maintaining the structural integrity of the parathyroid glands in their original experimental model. In addition to demonstrating the importance of arachidonic acid (AA) and the phospholipase A2-AA pathway as a mediator of parathyroid gland response, these findings were predecessors of the recent description of the important role of PO43− on the activity of the calcium sensor-receptor, and also fueled various lines of research on the importance of PO43− overload not only for the pathophysiology of secondary hyperparathyroidism but also of its systemic pathogenic role.

Chronic kidney disease (CKD) is a highly prevalent disease that has become a public health problem. Progression of CKD is associated with serious complications, including the systemic CKD-mineral and bone disorder (CKD-MBD). Laboratory, bone and vascular abnormalities define this condition, and all have been independently related to cardiovascular disease and high mortality rates. The “old” cross-talk between kidney and bone (classically known as “renal osteodystrophies”) has been recently expanded to the cardiovascular system, emphasizing the importance of the bone component of CKD-MBD. Moreover, a recently recognized higher susceptibility of patients with CKD to falls and bone fractures led to important paradigm changes in the new CKD-MBD guidelines. Evaluation of bone mineral density and the diagnosis of “osteoporosis” emerges in nephrology as a new possibility “if results will impact clinical decisions”. Obviously, it is still reasonable to perform a bone biopsy if knowledge of the type of renal osteodystrophy will be clinically useful (low versus high turnover-bone disease). However, it is now considered that the inability to perform a bone biopsy may not justify withholding antiresorptive therapies to patients with high risk of fracture. This view adds to the effects of parathyroid hormone in CKD patients and the classical treatment of secondary hyperparathyroidism. The availability of new antiosteoporotic treatments bring the opportunity to come back to the basics, and the knowledge of new pathophysiological pathways [OPG/RANKL (LGR4); Wnt-ß-catenin pathway], also affected in CKD, offers great opportunities to further unravel the complex physiopathology of CKD-MBD and to improve outcomes.

Chronic kidney disease (CKD) is a major public health problem worldwide that affects more than 10% of the Spanish population. CKD is associated with high comorbidity rates, poor prognosis and major consumption of health system resources. Since the publication of the last consensus document on CKD seven years ago, little evidence has emerged and few clinical trials on new diagnostic and treatment strategies in CKD have been conducted, apart from new trials in diabetic kidney disease. Therefore, CKD international guidelines have not been recently updated. The rigidity and conservative attitude of the guidelines should not prevent the publication of updates in knowledge about certain matters that may be key in detecting CKD and managing patients with this disease. This document, also prepared by 10 scientific associations, provides an update on concepts, clarifications, diagnostic criteria, remission strategies and new treatment options.The evidence and the main studies published on these aspects of CKD have been reviewed. This should be considered more as an information document on CKD. It includes an update on CKD detection, risk factors and screening; a definition of renal progression; an update of remission criteria with new suggestions in the older population; CKD monitoring and prevention strategies; management of associated comorbidities, particularly in diabetes mellitus; roles of the Primary Care physician in CKD management; and what not to do in Nephrology.The aim of the document is to serve as an aid in the multidisciplinary management of the patient with CKD based on current recommendations and knowledge. Resumen: La enfermedad renal crónica (ERC) es un importante problema de salud pública a nivel mundial afectando a mas del 10% de la población española. Se asocia a elevada comorbilidad, mal pronóstico, así como a un gran consumo de recursos en el sistema sanitario. Desde la publicación del último documento de consenso sobre ERC publicado hace siete años, han sido escasas las evidencias y los ensayos clínicos que hayan mostrado nuevas estrategias en el diagnóstico y tratamiento de la ERC, con excepción de los nuevos ensayos en la enfermedad renal diabética. Esta situación ha condicionado que no se hayan actualizado las guías internacionales en este aspecto. Esta rigidez y actitud conservadora de las guías no debe impedir la publicación de actualizaciones en el conocimiento en algunos aspectos, que pueden ser clave en la detección y manejo del paciente con ERC. En este documento, elaborado en conjunto con diez sociedades científicas, se muestra una actualización sobre conceptos, aclaraciones, criterios diagnósticos, estrategias de remisión y nuevas opciones terapéuticas.Se han revisado las evidencias y los principales estudios publicados en estos aspectos de la ERC, considerándose más bien un documento de información sobre este padecimiento. El documento incluye una actualización sobre la detección de la ERC, factores de riesgo, cribado, definición de progresión renal, actualización en los criterios de remisión con nuevas sugerencias en la población anciana, monitorización y estrategias de prevención de la ERC, manejo de comorbilidades asociadas, especialmente en diabetes mellitus, funciones del médico de Atención Primaria en el manejo de la ERC y qué no hacer en Nefrología.El objetivo del documento es que sirva de ayuda en el manejo multidisciplinar del paciente con ERC basado en las recomendaciones y conocimientos actuales.

Resumen: La enfermedad renal crónica (ERC) es un importante problema de salud pública a nivel mundial afectando a más del 10% de la población española. Se asocia a elevada comorbilidad, mal pronóstico, así como a un gran consumo de recursos en el sistema sanitario. Desde la publicación del último documento de consenso sobre ERC publicado hace siete años, han sido escasas las evidencias y los ensayos clínicos que hayan mostrado nuevas estrategias en el diagnóstico y tratamiento de la ERC, con excepción de los nuevos ensayos en la enfermedad renal diabética. Esta situación ha condicionado que no se hayan actualizado las guías internacionales específicas de ERC. Esta rigidez y actitud conservadora de las guías no debe impedir la publicación de actualizaciones en el conocimiento en algunos aspectos, que pueden ser clave en la detección y manejo del paciente con ERC. En este documento, elaborado en conjunto por diez sociedades científicas, se muestra una actualización sobre conceptos, aclaraciones, criterios diagnósticos, estrategias de remisión y nuevas opciones terapéuticas.Se han revisado las evidencias y los principales estudios publicados en estos aspectos de la ERC, considerándose más bien un documento de información sobre esta patología. El documento incluye una actualización sobre la detección de la ERC, factores de riesgo, cribado, definición de progresión renal, actualización en los criterios de remisión con nuevas sugerencias en la población anciana, monitorización y estrategias de prevención de la ERC, manejo de comorbilidades asociadas, especialmente en diabetes mellitus, funciones del médico de Atención Primaria en el manejo de la ERC y qué no hacer en Nefrología.El objetivo del documento es que sirva de ayuda en el manejo multidisciplinar del paciente con ERC basado en las recomendaciones y conocimientos actuales. Abstract: Chronic kidney disease (CKD) is a major public health problem worldwide that affects more than 10% of the Spanish population. CKD is associated with high comorbidity rates, poor prognosis and major consumption of health system resources. Since the publication of the last consensus document on CKD seven years ago, little evidence has emerged and few clinical trials on new diagnostic and treatment strategies in CKD have been conducted, apart from new trials in diabetic kidney disease. Therefore, CKD international guidelines have not been recently updated. The rigidity and conservative attitude of the guidelines should not prevent the publication of updates in knowledge about certain matters that may be key in detecting CKD and managing patients with this disease. This document, also prepared by 10 scientific societies, provides an update on concepts, clarifications, diagnostic criteria, remission strategies and new treatment options.The evidence and the main studies published on these aspects of CKD have been reviewed. This should be considered more as an information document on CKD. It includes an update on CKD detection, risk factors and screening; a definition of renal progression; an update of remission criteria with new suggestions in the older population; CKD monitoring and prevention strategies; management of associated comorbidities, particularly in diabetes mellitus; roles of the Primary Care physician in CKD management; and what not to do in Nephrology.The aim of the document is to serve as an aid in the multidisciplinary management of the patient with CKD based on current recommendations and knowledge.

Resumen: El hiperparatiroidismo secundario es uno de los componentes integrales de las alteraciones del metabolismo óseo-mineral en la enfermedad renal crónica (ERC) o complejo chronic kidney disease-mineral bone disorder. Se ha demostrado que en el desarrollo y progresión del hiperparatiroidismo secundario intervienen muchos factores, estrechamente interrelacionados, pero la presencia e importancia de la hiporrespuesta (o resistencia) a la acción de la hormona paratiroidea (PTH) es poco comprendida. En esta revisión analizaremos sus antecedentes, factores que intervienen, así como alguno de los mecanismos moleculares que podrían explicarla. La presencia de resistencia a la acción biológica de la PTH no es única en la ERC, ya que también se presenta para otras hormonas, habiéndose incluso usado el término de «uremia como una enfermedad de receptores». Esta hiporrespuesta a la PTH tiene importantes implicaciones clínicas, dado que no solo permite explicar parte de la patogenia progresiva de la hipersecreción de PTH e hiperplasia paratiroidea, sino también la creciente prevalencia de enfermedad ósea adinámica en la población con ERC. De este modo, subrayamos la importancia de controlar, sin normalizar completamente, los niveles de PTH en los distintos estadios de ERC, dado que un cierto incremento de sus niveles supone inicialmente una adaptación clínica. Futuros estudios a nivel molecular sobre la uremia, o la reciente descripción del efecto directo del fosfato sobre la actividad del receptor sensor de calcio como sensor de fosfato, podrían resultar valiosos incluso más allá de explicar la hiporrespuesta a la PTH en la ERC. Abstract: Secondary hyperparathyroidism (SHPT) is an integral component of the chronic kidney disease–mineral and bone disorder (CKD–MBD). Many factors have been associated with the development and progression of SHPT but the presence of skeletal or calcemic resistance to the action of PTH in CKD has often gone unnoticed. The term hyporesponsiveness to PTH is currently preferred and, in this chapter, we will not only review the scientific timeline but also some of the molecular mechanisms behind. Moreover, the presence of resistance to the biological action of PTH is not unique in CKD since resistance to other hormones has also been described (“uremia as a receptor disease”). This hyporesponsiveness carries out important clinical implications since it explains, at least partially, not only the progressive nature of the pathogenesis of CKD-related PTH hypersecretion and parathyroid hyperplasia but also the increasing prevalence of adynamic bone disease in the CKD population. Therefore, we underline the importance of PTH control in all CKD stages, but not aiming to completely normalize PTH levels since a certain degree of SHPT may represent an adaptive clinical response. Future studies at the molecular level, i.e. on uremia, or the recent description of the calcium-sensing receptor as a phosphate sensor, may become of great value beyond their significance to explain just the hyporesponsiveness to PTH in CKD.

Secondary hyperparathyroidism (SHPT) is an integral component of the chronic kidney disease-mineral and bone disorder (CKD-MBD). Many factors have been associated with the development and progression of SHPT but the presence of skeletal or calcemic resistance to the action of PTH in CKD has often gone unnoticed. The term hyporesponsiveness to PTH is currently preferred and, in this chapter, we will not only review the scientific timeline but also some of the molecular mechanisms behind. Moreover, the presence of resistance to the biological action of PTH is not unique in CKD since resistance to other hormones has also been described (“uremia as a receptor disease”). This hyporesponsiveness carries out important clinical implications since it explains, at least partially, not only the progressive nature of the pathogenesis of CKD-related PTH hypersecretion and parathyroid hyperplasia but also the increasing prevalence of adynamic bone disease in the CKD population. Therefore, we underline the importance of PTH control in all CKD stages, but not aiming to completely normalize PTH levels since a certain degree of SHPT may represent an adaptive clinical response. Future studies at the molecular level, i.e. on uremia or the recent description of the calcium-sensing receptor as a phosphate sensor, may become of great value beyond their significance to explain just the hyporesponsiveness to PTH in CKD. Resumen: El hiperparatiroidismo secundario (HPS) es uno de los componentes integrales de las alteraciones del metabolismo óseo-mineral en la enfermedad renal crónica (ERC) o complejo CKD-MBD («Chronic Kidney Disease-Mineral Bone Disorder»). Se ha demostrado que en el desarrollo y progresión del HPS intervienen muchos factores, estrechamente interrelacionados, pero la presencia e importancia de hiporrespuesta (o resistencia) a la acción de la hormona paratiroidea (PTH) es poco comprendida. En esta revisión analizaremos sus antecedentes, factores que intervienen, así como alguno de los mecanismos moleculares que podrían explicarla. La presencia de resistencia a la acción biológica de la PTH no es única en la ERC ya que también se presenta para otras hormonas, habiéndose incluso usado el término de “uremia como una enfermedad de receptores”. Esta hiporrespuesta a la PTH tiene importantes implicaciones clínicas, dado que no sólo permite explicar parte de la patogenia progresiva de la hipersecreción de PTH e hiperplasia paratiroidea, sino también la creciente prevalencia de enfermedad ósea adinámica en la población con ERC. De este modo, subrayamos la importancia de controlar, sin normalizar completamente, los niveles de PTH en los distintos estadios de ERC dado que un cierto incremento de sus niveles supone inicialmente una adaptación clínica. Futuros estudios a nivel molecular sobre la uremia o la reciente descripción del efecto directo del fosfato sobre la actividad del receptor sensor de calcio como sensor de fosfato, podrían resultar valiosos incluso más allá de explicar la hiporrespuesta a la PTH en la ERC.