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History: An 18-year-old male with a history of genetically and functionally proven CTLA-4 insufficiency complained about inflammatory back pain. His past medical history was significant for autoimmune hemolytic anemia, which lead to splenectomy at age 6, followed by pneumococcal meningitis and overwhelming [for full text, please go to the a.m. URL]

Most of the few patients with homozygous CD70 deficiency described to date suffered from EBV-related malignancies in early childhood. We present a woman with CD70 deficiency diagnosed in adulthood. She presented in childhood with recurrent airway infections due to encapsulated bacteria, herpes zoster and a fulminant EBV infection followed by chronic EBV infection with mild lymphoproliferation and severe gingivitis/periodontal disease with high EBV viral load in saliva and gingival plaques as an adult. Up to the age of 24 years she developed no malignancy despite constant EBV viremia since primary EBV infection 15 years previously. Immunologic evaluation in childhood showed hypogammaglobulinemia with impaired polysaccharide responsiveness. She has been stable on immunoglobulin substitution with no further severe viral infections and no bacterial airway infections in adulthood. Targeted panel sequencing at the age of 20 years revealed a homozygous CD70 missense mutation (ENST00000245903.3:c.2T>C). CD70 deficiency was confirmed by absent CD70 expression of B cells and activated T cell blasts. The patient finished high school, persues an academic career and has rarely sick days at college. The clinical course of our patient may help to counsel parents of CD70-deficient patients with regard to prognosis and therapeutic options including haematopoetic stem cell transplantation.

Introduction Haemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) in adults is characterised by toxic immune activation and a sepsis-like syndrome, leading to high numbers of undiagnosed cases and mortality rates of up to 68%. Early diagnosis and specific immune suppressive treatment are mandatory to avoid fatal outcome, but the diagnostic criteria (HLH-2004) are adopted from paediatric HLH and have not been validated in adults. Experimental studies suggest biomarkers to sufficiently diagnose HLH. However, biomarkers for the diagnosis of adult HLH have not yet been investigated. Methods and analysis The HEMICU (Diagnostic biomarkers for adult haemophagocytic lymphohistiocytosis in critically ill patients) study aims to estimate the incidence rate of adult HLH among suspected adult patients in intensive care units (ICUs). Screening for HLH will be performed in 16 ICUs of Charité – Universitätsmedizin Berlin. The inclusion criteria are bicytopaenia, hyperferritinaemia (≥500 µg/L), fever or when HLH is suspected by the clinician. Over a period of 2 years, we expect inclusion of about 100 patients with suspected HLH. HLH will be diagnosed if at least five of the HLH-2004 criteria are fulfilled, together with an expert review; all other included patients will serve as controls. Second, a panel of potential biomarker candidates will be explored. DNA, plasma and serum will be stored in a biobank. The primary endpoint of the study is the incidence rate of adult HLH among suspected adult patients during ICU stay. Out of a variety of measured biomarkers, this study furthermore aims to find highly potential biomarkers for the diagnosis of adult HLH in ICU. The results of this study will contribute to improved recognition and patient outcome of adult HLH in clinical routine. Ethics and dissemination The institutional ethics committee approved this study on 1 August 2018 (Ethics Committee of Charité – Universitätsmedizin Berlin, EA4/006/18). The results of the study will be disseminated in an international peer-reviewed journal and presented at international conferences. Trial registration number NCT03510650.

In Deutschland wird die Legionärskrankheit in der Regel durch die Spezies Legionella (L.) pneumophila verursacht. Von rezidivierenden Fällen der Legionärskrankheit wird selten berichtet, sie sind entweder auf eine zweite Infektion (Reinfektion) oder auf einen Rückfall (Wiederaufflammen; engl. relapse) einer zwischenzeitlich ruhenden/gebesserten, aber nicht völlig ausgeheilten Erkrankung zurückzuführen. Wir berichten über einen Fall einer rezidivierenden Legionärskrankheit bei einer 86-jährigen Patientin mit einer Erkrankung durch L. pneumophila Serogruppe 1, monoklonaler Antikörpersubtyp Knoxville, Sequenztyp unbekannt. Zwischen den beiden, mehrere Monate auseinander liegenden, Krankheitsepisoden hatte sich die Patientin vollständig erholt. Im Trinkwasser der Wohnung der Patientin konnten wir L. pneumophila Serogruppe 1, monoklonaler Antikörpersubtyp Knoxville, Sequenztyp 182, nachweisen. Nach der ersten Krankheitsepisode wurde die Exposition gegenüber kontaminiertem Trinkwasser durch Einsatz von Wasserfiltern unterbrochen. Die Filter wurden später wegen des geringen Wasserdrucks entfernt, nur wenige Wochen später trat die zweite Krankheitsepisode auf. Es ist unklar, ob eine immunologische Veranlagung zu diesem Fall einer wahrscheinlichen Reinfektion der Legionärskrankheit beigetragen hat. Klinische, mikrobiologische und epidemiologische Informationen lassen darauf schließen, dass es sich bei der zweiten Episode um eine erneute Infektion handelte. Im Falle einer rezidivierenden Legionärskrankheit ist eine möglichst vollständige Sammlung von Patienten- und Wasserproben erforderlich, um zu entscheiden, ob es sich um einen Rückfall oder eine Reinfektion handelt, um die Infektionsquelle zu identifizieren und weitere Hinweise für die Rolle einer immunologischen Prädisposition zu erhalten.

Atopic diseases like atopic dermatitis, allergic rhinoconjunctivitis and asthma bronchiale possess both environmental and genetic factors. The aim of this study was the identification of genes associated with atopic phenotypes. Therefore an animal model of allergic inflammation resulting from immunization with birch pollen was used. Delayed type hypersensitivity (type 1 allergic reaction according to Coombs and Gell) was measured (Gell et al., 1975) as well as birch pollen specific IgE-, IgG1- and IgG2a-titers and total IgE. Two inbred strains of mice were found developing different reactions in the delayed type hypersensitivity test. Offspring from these two inbred strains in the F1, F2 and F2-backcross generation and both parental strains were tested for the development of allergic reactions and allergen specific immunoglobuline titers were measured. From the immunoglobulin phenotype distribution in the offspring generation we concluded a codominant polygenic devolution. 160 markers with a mean distribution of 10,4 cM (1,4-25cM) were used for linkage analysis with immunoglobulin titers. On the long arm of Chromosome 17 two gene regions were found with suggestive linkage (at 11,7 und 40 cM) and on the long arm of chromosome 19 one region was found showing suggestive linkage to birch pollen specific IgG1- titer. For the linkage to chromosome 17 gene regions the MHC-II genes are most likely responsible for. Several other studies found real linkage in these region (De-Sanctis et al., 1995; Zhang et al., 1999; Prows et al., 1997). Furthermore the adapter molecules Vav, Sos and Alk are interesting candidates in these gene region. Human studies found significant linkage in the syngenic regions within the human genome at 6p21-24 in genomewide linkage analysis (Ober et al., 1998; Yokouchi et al., 2000; Anonymous, 1997; Wjst et al., 1999). This study therefore could confirm data of published studies, however further investigation of candidate genes in the suspect regions is required to clarify the basis of birch pollen allergy in mice., Atopische Erkrankungen, zu denen die atopische Dermatitis, die allergische Rhinokonjunktivitis und das Asthma bronchiale zählen, sind sowohl umweltbedingt als auch genetisch prädisponiert. Ziel dieser Studie war das Identifizieren von Genen bzw. Chromosomenabschnitten, die mit atopischen Phänotypen assoziiert sind. In dieser Arbeit wurde dafür ein Tiermodell der allergischen Entzündung gewählt, bei dem Mäuse nach Immunisierung mit Birkenpollen eine der Birkenpollenallergie des Menschen identische Immunreaktion entwickelten. Es wurden die allergische Sofortreaktion vom Typ 1 nach Coombs und Gell (Gell et al., 1975) und die birkenpollenspezifischen IgE-, IgG1- und IgG2a-Antikörpertiter sowie Gesamt-IgE gemessen und zwei Inzuchtmausstämme identifiziert, die diesbezüglich unterschiedlich starke allergische Sofortreaktionen der Haut entwickelten. Diese beiden Tierstämme wurden miteinander verpaart und die Nachkommen der F1-, F2-intercross und der F2-backcross-Generationen auf je einen der Parentalstämme auf die allergische Sofortreaktion und die allergenspezifischen und Gesamt-IgE Immunglobulintiter untersucht. Aus der Verteilung der Phänotypen bei den Nachkommen wurde auf das Vorliegen eines codominanten polygenen Erbganges geschlossen. Für 160 Marker in einem mittleren Abstand von 10,4 cM (1,4-25cM) wurden Linkageanalysen mit den Immunglobulintiter-Phänotypen durchgeführt. 2 Bereiche auf dem langen Arm von Chromosom 17 (bei 11,7 und 40 cM) sowie ein Bereich auf 19q zeigten eine wahrscheinlich signifikante Linkage (suggestive linkage) zu dem Phänotyp birkenpollenspezifisches IgG1. Für diese wahrscheinliche Linkage mit einem Bereich des Mauschromosoms 17 sind am ehesten MHC-II-Gene verantwortlich. In mehreren Studien zur bronchialen Hyperreagibilität ist zu diesen Genbereichen ebenfalls signifikante Linkage gefunden worden, die mit der Nähe zu den MHC-II-Genen erklärt werden konnte (De-Sanctis et al., 1995; Zhang et al., 1999; Prows et al., 1997). Weiterhin sind die an der Signalübertragung in Lymphozyten beteiligten intrazellulären Adaptermoleküle Vav, Sos und Alk interessante Kandidatengene in dieser Genregion. In dem vergleichbaren, syntenen Bereich des humanen Genoms 6p21-24 wurden bei genomweiten Linkageanalysen mehrfach signifikante Zusammenhänge beschrieben (Ober et al., 1998; Yokouchi et al., 2000; Anonymous, 1997; Wjst et al., 1999). Diese Untersuchung hat damit vorhandene Studien bestätigt. Weitere Untersuchungen der gefundenen Kandidatengene sind jedoch notwendig, um die Vererbung der Birkenpollenallergie in diesem Mausmodell aufzuklären.

Most of the few patients with homozygous CD70 deficiency described to date suffered from EBV-related malignancies in early childhood. We present a woman with CD70 deficiency diagnosed in adulthood. She presented in childhood with recurrent airway infections due to encapsulated bacteria, herpes zoster and a fulminant EBV infection followed by chronic EBV infection with mild lymphoproliferation and severe gingivitis/periodontal disease with high EBV viral load in saliva and gingival plaques as an adult. Up to the age of 24 years she developed no malignancy despite constant EBV viremia since primary EBV infection 15 years previously. Immunologic evaluation in childhood showed hypogammaglobulinemia with impaired polysaccharide responsiveness. She has been stable on immunoglobulin substitution with no further severe viral infections and no bacterial airway infections in adulthood. Targeted panel sequencing at the age of 20 years revealed a homozygous CD70 missense mutation (ENST00000245903.3:c.2T>C). CD70 deficiency was confirmed by absent CD70 expression of B cells and activated T cell blasts. The patient finished high school, persues an academic career and has rarely sick days at college. The clinical course of our patient may help to counsel parents of CD70-deficient patients with regard to prognosis and therapeutic options including haematopoetic stem cell transplantation.