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Dofetilide is a rapid delayed rectifier potassium current inhibitor widely used to prevent the recurrence of atrial fibrillation and flutter. The clinical use of this drug is associated with increases in QTc interval, which predispose patients to ventricular cardiac arrhythmias. The mechanisms involved in the disposition of dofetilide, including its movement in and out of cardiomyocytes, remain unknown. Using a xenobiotic transporter screen, we identified MATE1 (SLC47A1) as a transporter of dofetilide and found that genetic knockout or pharmacological inhibition of MATE1 in mice was associated with enhanced retention of dofetilide in cardiomyocytes and increased QTc prolongation. The urinary excretion of dofetilide was also dependent on the MATE1 genotype, and we found that this transport mechanism provides a mechanistic basis for previously recorded drug-drug interactions of dofetilide with various contraindicated drugs, including bictegravir, cimetidine, ketoconazole, and verapamil. The translational significance of these observations was examined with a physiologically-based pharmacokinetic model that adequately predicted the drug-drug interaction liabilities in humans. These findings support the thesis that MATE1 serves a conserved cardioprotective role by restricting excessive cellular accumulation and warrant caution against the concurrent administration of potent MATE1 inhibitors and cardiotoxic substrates with a narrow therapeutic window.

Die Soziale Marktwirtschaft und der Europäische Binnenmarkt feiern im Jahr 2023 ihr 75- bzw. 30-jähriges Bestehen. Beide Konzepte setzen gleichermaßen auf marktwirtschaftliche Prinzipien und freiheitliche Elemente. Sie basieren auf der Erkenntnis, dass der Marktmechanismus für die optimale Zuteilung von knappen Ressourcen sorgt und der Staat die freiheitliche Wirtschaftsordnung sichert. Idealerweise bestimmen die eigenen Fähigkeiten und Leistungen über den Werdegang einer Person und nicht die soziale Herkunft oder staatliche Privilegien. Leistungs- und Chancengerechtigkeit sind daher zentrale Grundsätze der Sozialen Marktwirtschaft. Mit seinen vier Grundfreiheiten verkörpert der Europäische Binnenmarkt wie kein anderes europäisches Projekt die unternehmerische und personelle Freiheit der Bürger und Unternehmen Europas. Der Binnenmarkt ist eng mit den Erfolgen der EU als Friedensprojekt und Wachstumsmotor verknüpft. Mit ihrem Fokus auf Freiheit, Eigenverantwortung und Wettbewerb haben die Soziale Marktwirtschaft und der Europäische Binnenmarkt zum wirtschaftlichen und gesellschaftlichen Erfolg Deutschlands und Europas entscheidend beigetragen. Die Erfolge sollten jedoch nicht darüber hinwegtäuschen, dass Deutschland und Europa vor großen Herausforderungen stehen, die bewältigt werden müssen, wie die Publikation zeigt. Die Soziale Marktwirtschaft und der Europäische Binnenmarkt müssen sich daher als Ausgangsbasis für weiteren Erfolg immer neu bewähren.

Europa steuert auf ein massives staatliches Schuldenproblem zu. Sieben von 19 Mitgliedstaaten der Eurozone haben inzwischen eine Schuldenquote von mehr als 100 Prozent. In Italien übersteigen die Staatsschulden das Eineinhalbfache des BIP, in Griechenland sogar das Zweifache. Mittlerweile nimmt auch die Europäische Kommission in großem Umfang Schulden für die Mitgliedstaaten auf, ohne jedoch deren Rückzahlung gesichert zu haben. Aufgrund steigender Zinsen und einer sich andeutenden globalen Rezession wachsen die Sorgen vor einer erneuten Staatsschuldenkrise in Europa. Dabei war die Eurokrise nie weg und es nur eine Frage der Zeit, wann die hausgemachten Probleme wieder deutlicher zutage treten. Hausgemacht ist einerseits die zu geringe Wettbewerbsfähigkeit einiger europäischer Staaten. Die historisch niedrigen Zinsen haben selten zu produktivitätssteigernden Investitionen geführt, unliebsame Reformen wurden oftmals lieber in die Zukunft verlagert. Dabei hatten die Institutionen der EU mit unterschiedlich kreativer Begründung den Mitgliedstaaten mehr Zeit für Reformen erkauft. Andererseits liegt hierin ein Kern des Problems. Die Politisierung der Fiskalregeln durch die Kommission und die anhaltende Krisenpolitik der Europäischen Zentralbank (EZB) steigern weder die Bindungswirkung gemeinsamer Regeln noch die Anreizwirkung zu solider Haushaltspolitik und Reformen. Übertriebene einseitige Solidarität und paternalistische Fürsorge sind kein nachhaltiges Konzept, sondern führen die Wirtschafts- und Währungsunion weiter weg von der einst versprochenen Stabilitätsgemeinschaft. Prinzipiell gibt es zwei unterschiedliche Wege, wie Europa nachhaltige Staatsfinanzen erreichen kann, die beide darauf hinauslaufen, fiskalische Entscheidung und Haftung auf derselben Ebene - national oder europäisch - anzusiedeln. Die Mehrheit der europäischen Bürger, Parlamente und Regierungen ist jedoch zögerlich im Hinblick auf eine weitergehende Übertragung elementarer Entscheidungs- und Durchgriffsrechte auf die europäische Ebene - Europäisierung scheint eher bei der Vergemeinschaftung von Kosten und Risiken populär. Solange dies der Fall ist, sollten Subsidiarität und Marktdisziplin wieder stärker im Vordergrund stehen und die Kommission als Hüterin der Verträge und die EZB als Hüterin der Preisstabilität glaubwürdiger in Aktion treten. Dazu bedarf es wichtiger institutioneller Reformen.