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The present study analyzes the effects of each containment phase of the first COVID-19 wave on depression levels in a cohort of 121 adults with a history of major depressive disorder (MDD) from Catalonia recruited from 1 November 2019, to 16 October 2020. This analysis is part of the Remote Assessment of Disease and Relapse-MDD (RADAR-MDD) study. Depression was evaluated with the Patient Health Questionnaire-8 (PHQ-8), and anxiety was evaluated with the Generalized Anxiety Disorder-7 (GAD-7). Depression’s levels were explored across the phases (pre-lockdown, lockdown, and four post-lockdown phases) according to the restrictions of Spanish/Catalan governments. Then, a mixed model was fitted to estimate how depression varied over the phases. A significant rise in depression severity was found during the lockdown and phase 0 (early post-lockdown), compared with the pre-lockdown. Those with low pre-lockdown depression experienced an increase in depression severity during the “new normality”, while those with high pre-lockdown depression decreased compared with the pre-lockdown. These findings suggest that COVID-19 restrictions affected the depression level depending on their pre-lockdown depression severity. Individuals with low levels of depression are more reactive to external stimuli than those with more severe depression, so the lockdown may have worse detrimental effects on them.

Changes in lifestyle, finances and work status during COVID-19 lockdownsmay have led to biopsychosocial changes in people with pre-existing vulnerabilities such as MajorDepressive Disorders (MDDs) and Multiple Sclerosis (MS). Methods: Data were collected as a part the RADAR-CNS (Remote Assessment of Disease and Relapse-Central Nervous System) program.We analyzed the following data from long-term participants in a decentralized multinational study:J. Clin. Med. 2022, 11, 7163. https://doi.org/10.3390/jcm11237163 https://www.mdpi.com/journal/jcm J. Clin. Med. 2022, 11, 7163 2 of 20 symptoms of depression, heart rate (HR) during the day and night; social activity; sedentary state,steps and physical activity of varying intensity. Linear mixed-effects regression analyses with repeated measures were fitted to assess the changes among three time periods (pre, during and post-lockdown) across the groups, adjusting for depression severity before the pandemic and gender. Results: Participants with MDDs (N = 255) and MS (N = 214) were included in the analyses. Overall,depressive symptoms remained stable across the three periods in both groups. A lower mean HR and HR variation were observed between pre and during lockdown during the day for MDDs and during the night for MS. HR variation during rest periods also decreased between pre- and post-lockdown in both clinical conditions. We observed a reduction in physical activity for MDDs and MS upon the introduction of lockdowns. The group with MDDs exhibited a net increase in social interaction via social network apps over the three periods. Conclusions: Behavioral responses to the lockdown measured by social activity, physical activity and HR may reflect changes in stress in people with MDDs and MS. Remote technology monitoring might promptly activate an early warning of physical and social alterations in these stressful situations. Future studies must explore how stress does or does not impact depression severity

Pulse photoplethysmography (PPG) is a simple and economical technique for obtaining cardiovascular information. In fact, PPG has become a very popular technology among wearable devices. However, the PPG signal is well-known to be very vulnerable to artifacts, and a good quality signal cannot be expected for most of the time in daily life. The percentage of time that a given measurement can be estimated (e.g., pulse rate) is denoted coverage (C), and it is highly dependent on the subject activity and on the configuration of the sensor, location, and stability of contact. This work aims to quantify the coverage of PPG sensors, using the simultaneously recorded electrocardiogram as a reference, with the PPG recorded at different places in the body and under different stress conditions. While many previous works analyzed the feasibility of PPG as a surrogate for heart rate variability analysis, there exists no previous work studying coverage to derive other cardiovascular indices. We report the coverage not only for estimating pulse rate (PR) but also for estimating pulse arrival time (PAT) and pulse amplitude variability (PAV). Three different datasets are analyzed for this purpose, consisting of a tilt-table test, an acute emotional stress test, and a heat stress test. The datasets include 19, 120, and 51 subjects, respectively, with PPG at the finger and at the forehead for the first two datasets and at the earlobe, in addition, for the latter. C ranges from 70% to 90% for estimating PR. Regarding the estimation of PAT, C ranges from 50% to 90%, and this is very dependent on the PPG sensor location, PPG quality, and the fiducial point (FP) chosen for the delineation of PPG. In fact, the delineation of the FP is critical in time for estimating derived series such as PAT due to the small dynamic range of these series. For the estimation of PAV, the C rates are between 70% and 90%. In general, lower C rates have been obtained for the PPG at the forehead. No difference in C has been observed between using PPG at the finger or at the earlobe. Then, the benefits of using either will depend on the application. However, different C rates are obtained using the same PPG signal, depending on the FP chosen for delineation. Lower C is reported when using the apex point of the PPG instead of the maximum flow velocity or the basal point, with a difference from 1% to even 10%. For further studies, each setup should first be analyzed and validated, taking the results and guidelines presented in this work into account, to study the feasibility of its recording devices with respect to each specific application.

El presente trabajo se centra en el análisis de señales electrocardiográficas (ECG) y de acelerómetro (ACC) de pacientes con esclerosis múltiple (MS) para contribuir a una evaluación objetiva y ambulatoria de la enfermedad en dichos pacientes. Todo el análisis y tratamiento de las señales se realiza a través de Matlab. Los datos de los pacientes se extraen del proyecto IMI RADAR-CNS, concretamente del hospital Ospedale San Raffaele.El principal objetivo del trabajo es estudiar si la variabilidad del ritmo cardíaco está relacionada con el nivel de fatiga y grado de discapacidad en pacientes con MS, y si puede considerarse para la monitorización continua y objetiva de la evolución de la enfermedad. Para ello se estudia la HRV en tres etapas distintas antes, durante y después de la realización de una serie de test físicos (basal, 2MWT y recuperación, respectivamente). Además, se complementa el trabajo con el estudio de la respiración, que puede alterar la interpretación de la relación que se establece entre la HRV y la actividad del ANS.Una vez analizados los resultados de las 233 visitas clínicas de las que se tienen datos, se concluye que existen algunos parámetros de la HRV que reflejan correlaciones significativas para las puntuaciones de fatiga y discapacidad en las etapas de recuperación y 2MWT, respectivamente. Concretamente, se encuentran correlaciones significativas positivas para el segmento 2MWT entre las puntuaciones de discapacidad EDSS y los parámetros temporales RMSSD y pNN50, y parámetros frecuenciales

The present study addresses the problem of respiratory rate estimation from ECG-derived respiration (EDR) signals during paroxysmal atrial fibrillation (AF). Novel signal-to-noise ratios between various components of the ECG including the influence of respiration, measured by QRS ensemble variance, the amplitude of fibrillatory waves (f-waves), and the QRS amplitude are introduced to characterize EDR performance. Using an improved ECG simulation model accounting for morphological variation induced by respiration, the results show that 1. the error in estimating the respiratory rate increases as a function of the time spent in AF, 2. the leads farthest away from the atria, i.e., $V_{4}, V_{5}, V_{6}$ , exhibit the best performance due to lower f-wave amplitudes, 3. lower errors in leads with similar f-wave amplitude are due to a more pronounced respiratory influence, and 4. the respiratory influence is higher in $V_{2}, V_{3}$ , and $V_{4}$ compared to other precordial leads.

Esta tesis se centra en técnicas de procesado multimodal y basado en modelos de señales para derivar parámetros fisiológicos, es decir, biomarcadores, relacionados con el sistema nervioso autónomo (ANS). El desarrollo de nuevos métodos para derivar biomarcadores de ANS no invasivos en la salud y la enfermedad mental ofrece la posibilidad de mejorar la evaluación del estrés y la monitorización de la depresión. Para este fin, el presente documento se estructura en tres partes principales. En la Parte I, se proporciona unaintroducción a la salud y la enfermedad mental (Cap. 1). Además, se presenta un marco teórico para investigar la etiología de los trastornos mentales y el papel del estrés en la enfermedad mental (Cap. 2). También se destaca la importancia de los biomarcadores no invasivos para la evaluación del ANS, prestando especial atención en la depresión clínica (Cap. 3, 4). En la Parte II, se proporciona el marco metodológico para derivar biomarcadores del ANS. Las técnicas de procesado de señales incluyen el análisis conjunto de la variabilidad del rítmo cardíaco (HRV) y la señal respiratoria (Cap. 6), técnicas novedosas para derivar la señal respiratoria del electrocardiograma (ECG) (Cap. 7) y un análisis robusto que se basa en modelar la forma de ondas del pulso del fotopletismograma (PPG) (Ch. 8). En la Parte III, los biomarcadores del ANS se evalúan en la quantificacióndel estrés (Cap. 9) y en la monitorización de la depresión (Ch. 10).Parte I: La salud mental no solo está relacionada con ese estado positivo de bienestar, en el que un individuo puede enfrentar a las situaciones estresantes de la vida, sino también con la ausencia de enfermedad mental. La enfermedad o trastorno mental se puede definir como un trastorno emocional, cognitivo o conductual que causa un deterioro funcional sustancial en una o más actividades importantes de la vida. Los trastornos mentales más comunes, que muchas veces coexisten, son la ansiedad y el trastorno depresivo mayor (MDD). La enfermedad mental tiene un impacto negativo en la calidad de vida, ya que se asocia con pérdidas considerables en la salud y el funcionamiento, y aumenta ignificativamente el riesgo de una persona de padecer enfermedades ardiovasculares.Un instigador común que subyace a la comorbilidad entre el MDD, la patologíacardiovascular y la ansiedad es el estrés mental. El estrés es común en nuestra vida de rítmo rapido e influye en nuestra salud mental. A corto plazo, ANS controla la respuesta cardiovascular a estímulos estresantes. La regulación de parámetros fisiológicos, como el rítmo cardíaco, la frecuencia respiratoria y la presión arterial, permite que el organismo responda a cambios repentinos en el entorno. Sin embargo, la adaptación fisiológica a un fenómeno ambiental que ocurre regularmente altera los sistemas biológicos involucrados en la respuesta al estrés. Las alteraciones neurobiológicas en el cerebro pueden alterar lafunción del ANS. La disfunción del ANS y los cambios cerebrales estructurales tienen un impacto negativo en los procesos cognitivos, emocionales y conductuales, lo que conduce al desarrollo de una enfermedad mental.Parte II: El desarrollo de métodos novedosos para derivar biomarcadores del ANS no invasivos ofrece la posibilidad de mejorar la evaluacón del estrés en individuos sanos y la disfunción del ANS en pacientes con MDD. El análisis conjunto de varias bioseñales (enfoquemultimodal) permite la cuantificación de interacciones entre sistemas biológicos asociados con ANS, mientras que el modelado de bioseãles y el análisis posterior de los parámetros del modelo (enfoque basado en modelos) permite la cuantificación robusta de cambios en mecanismos fisiológicos relacionados con el ANS. Un método novedoso, quetiene en cuenta los fenómenos de acoplo de fase y frecuencia entre la respiración y las señales de HRV para evaluar el acoplo cardiorrespiratorio no lineal cuadrático se propone en el Cap. 6.3. En el Cap. 7 se proponen nuevas técnicas paramejorar lamonitorización de la respiración. En el Cap. 8, para aumentar la robustez de algunas medidas morfológicas que reflejan cambios en el tonno arterial, se considera el modelado del pulso PPG como una onda principal superpuesta con varias ondas reflejadas.Parte III: Los biomarcadores del ANS se evalúan en la cuantificación de diferentes tipos de estrés, ya sea fisiológico o psicológico, en individuos sanos, y luego, en la monitorización de la depresión. En presencia de estrés mental (Cap. 9.1), inducido por tareas cognitivas, los sujetos sanos muestran un incremento en la frecuencia respiratoria y un mayor número de interacciones no lineales entre la respiración y la seãl de HRV. Esto podría estar asociado con una activación simpática, pero también con una respiración menos regular. En presencia de estrés hemodinámico (Cap. 9.2), inducido por un cambio postural, los sujetos sanos muestran una reducción en el acoplo cardiorrespiratoriono lineal cuadrático, que podría estar relacionado con una retracción vagal. En presencia de estrés térmico (Cap. 9.3), inducido por la exposición a emperaturas ambientales elevadas, los sujetos sanos muestran un aumento del equilibrio simpatovagal. Esto demuestra que los biomarcadores ANS son capaces de evaluar diferentes tipos de estrés y pueden explorarse más en el contexto de la monitorización de la depresión. En el Cap. 10, se evalúan las diferencias en la función del ANS entre elMDD y los sujetos sanos durante un protocolo de estrés mental, no solo con los valores brutos de los biomarcadores del ANS, sino también con los índices de reactividad autónoma, que reflejan la capacidad deun individuo para afrontar con una situación desafiante. Los resultados muestran que la depresión se asocia con un desequilibrio autonómico, que se caracteriza por una mayor actividad simpática y una reducción de la distensibilidad arterial. Los índices de reactividad autónoma cuantificados por cambios, entre etapas de estrés y de recuperación, en los sustitutos de la rigidez arterial, como la pérdida de amplitud de PPG en las ondas reflejadas, muestran el mejor rendimiento en términos de correlación con el grado de la depresión, con un coeficiente de correlación r = −0.5. La correlación negativa implicaque un mayor grado de depresión se asocia con una disminución de la reactividadautónoma. El poder discriminativo de los biomarcadores del ANS se aprecia también por su alto rendimiento diagnóstico para clasificar a los sujetos como MDD o sanos, con una precisión de 80.0%. Por lo tanto, se puede concluir que los biomarcadores del ANS pueden usarse para evaluar el estrés y que la distensibilidad arterial deteriorada podría constituir un biomarcador de salud mental útil en el seguimiento de la depresión. This dissertation is focused on multi-modal and model-based signal processing techniques for deriving physiological parameters, i.e. biomarkers, related to the autonomic nervous system (ANS). The development of novel approaches for deriving noninvasive ANS biomarkers in mental health and illness offers the possibility to improve the assessment of stress and the monitoring of depression. For this purpose, the present document is structured in three main parts. In Part I, an introduction to mental health and illness is provided (Ch. 1). Moreover, a theoretical framework for investigating the etiology of mental disorders and the role of stress in mental illness is presented (Ch. 2). The importance of noninvasive biomarkers for ANS assessment, paying particular attention in clinical depression, is also highlighted (Ch. 3, 4). In Part II, themethodological framework for deriving ANS biomarkers is provided. Signal processing techniques include the joint analysis of heart rate variability (HRV) and respiratory signals (Ch. 6), novel techniques for deriving the respiratory signal from electrocardiogram (ECG) (Ch. 7), and a robust photoplethysmogram(PPG)waveform analysis based on amodel-based approach (Ch. 8). In Part III, ANS biomarkers are evaluated in stress assessment (Ch. 9) and in the monitoring of depression (Ch. 10). Part I:Mental health is not only related to that positive state ofwell-being, inwhich an individual can cope with the normal stresses of life, but also to the absence of mental illness. Mental illness or disorder can be defined as an emotional, cognitive, or behavioural disturbance that causes substantial functional impairment in one or more major life activities. The most common mental disorders, which are often co-occurring, are anxiety and major depressive disorder (MDD). Mental illness has a negative impact on the quality of life, since it is associated with considerable losses in health and functioning, and increases significantly a person’s risk for cardiovascular diseases. A common instigator underlying the co-morbidity between MDD, cardiovascular pathology, and anxiety is mental stress. Stress is common in our fast-paced society and strongly influences our mental health. In the short term, ANS controls the cardiovascular response to stressful stimuli. Regulation of physiological parameters, such as heart rate, respiratory rate, and blood pressure, allows the organism to respond to sudden changes in the environment. However, physiological adaptation to a regularly occurring environmental phenomenon alters biological systems involved in stress response. Neurobiological alterations in the brain can disrupt the function of the ANS. ANS dysfunction and structural brain changes have a negative impact on cognitive, emotional, and behavioral processes, thereby leading to development of mental illness. Part II: The development of novel approaches for deriving noninvasive ANS biomarkers offers the possibility to improve the assessment of stress in healthy individuals and ANS dysfunction in MDD patients. Joint analysis of various biosignals (multi-modal approach) allows for the quantification of interactions among biological systems associated with ANS, while the modeling of biosignals and subsequent analysis of the model’s parameters (model-based approach) allows for the robust quantification of changes in physiological mechanisms related to the ANS. A novel method, which takes into account both phase and frequency locking phenomena between respiration and HRV signals, for assessing quadratic nonlinear cardiorespiratory coupling is proposed in Ch. 6.3. Novel techniques for improving the monitoring of respiration are proposed in Ch. 7. In Ch. 8, to increase the robustness for some morphological measurements reflecting arterial tone changes, the modeling of the PPG pulse as amain wave superposed with several reflected waves is considered. Part III: ANS biomarkers are evaluated in the assessment of different types of stress, either physiological or psychological, in healthy individuals, and then, in the monitoring of depression. In the presence of mental stress (Ch. 9.1), induced by cognitive tasks, healthy subjects show an increment in the respiratory rate and higher number of nonlinear interactions between respiration and HRV signal, which might be associated with a sympathetic activation, but also with a less regular breathing. In the presence of hemodynamic stress (Ch. 9.2), induced by a postural change, healthy subjects show a reduction in strength of the quadratic nonlinear cardiorespiratory coupling, whichmight be related to a vagal withdrawal. In the presence of heat stress (Ch. 9.3), induced by exposure to elevated environmental temperatures, healthy subjects show an increased sympathovagal balance. This demonstrates that ANS biomarkers are able to assess different types of stress and they can be further explored in the context of depression monitoring. In Ch. 10, differences in ANS function between MDD and healthy subjects during a mental stress protocol are assessed, not only with the raw values of ANS biomarkers but also with autonomic reactivity indices, which reflect the ability of an individual to copewith a challenging situation. Results show that depression is associated with autonomic imbalance, characterized by increased sympathetic activity and reduced arterial compliance. Autonomic reactivity indices quantified by changes, from stress to recovery, in arterial stiffness surrogates, such as the PPG amplitude loss in wave reflections, show the best performance in terms of correlation with depression severity, yielding to correlation coefficient r = −0.5. The negative correlation implies that a higher degree of depression is associated with a decreased autonomic reactivity. The discriminative power of ANS biomarkers is supported by their high diagnostic performance for classifying subjects as having MDD or not, yielding to accuracy of 80.0%. Therefore, it can be concluded that ANS biomarkers can be used for assessing stress and that impaired arterial compliance might constitute a biomarker of mental health useful in the monitoring of depression.

En el presente trabajo se va a estudiar la posibilidad de detectar estrés mental utilizando técnicas no invasivas basadas en la señal fotopletismográfica de pulso (PPG). Para ello se pretende detectar cambios en la velocidad de pulso arterial (PWV), utilizando señales de PPG tomadas en dos puntos distintos del árbol arterial con las que poder medir el tiempo de llegada de pulso arterial a la periferia (PAT) y la diferencia de ese tiempo de llegada entre dos puntos de la periferia distintos (PTTD). Tanto el PAT como el PTTD han sido propuestas en la bibliografía como medidas influenciados por el Tiempo de Tránsito de Pulso (PTT), este último capaz de medir cambios en la dinámica cardiovascular. Sin embargo, el PTTD, al contrario que el PAT, no necesita del electrocardiograma (ECG) para ser obtenido y no está influenciado por el periodo de pre-eyección (PEP) -un intervalo de tiempo en la sístole ventricular que cambia pulso a pulso- el cual genera que el PAT pierda la relación con el PTT, dos factores importantes que aventajan al PTTD frente al PAT. Primero, se estudia de fiabilidad de los puntos fiduciales para la detección de los pulsos de la señal PPG y con ésto comprobar cuál es el método con la mayor precisión. Se demuestra mediante diversos análisis que el mejor punto para detectar los pulsos corresponde al valor de la PPG en el instante de máxima pendiente (valor máximo en la primera derivada). Resulta necesario implementar un detector de artefactos ya que el método de adquisición de la PPG es muy sensible a ellos pudiendo llegar a haber segmentos en los que la señal registrada es absolutamente inutilizable. Posteriormente, se analizan 14 voluntarios sanos sometidos a un protocolo de estrés y se realiza un test estadístico para comprobar la validez del método propuesto. Los resultados muestran que la desviación estándar de la PTTD tiene la capacidad estadística suficiente como para discernir entre estados de estrés y de relajación, para cada uno de los sujetos por separado. Además, se puede ver una tendencia descendente generalizada del descenso de la PTTD en situación de estrés con respecto a relajación. %Sin embargo, resultará necesario repetir el análisis con una muestra de señales mayor ya que se dispone de pocos sujetos en la base de datos utilizada, ya que la calidad de la señal de PPG que se registró en la frente es muy mala y hay muy pocos sujetos con los que se puede computar la PTTD. A modo de conclusión, se ha visto que la PTTD contiene información fisiológica que puede ser interesante para la detección de estrés. A su vez, también es una técnica potencialmente interesante para otros tipos de aplicaciones clínicas tales como la estimación no invasiva de la presión arterial o la evaluación de la rigidez arterial, pero se necesita estudiar la adecuación de ésta en cada escenario en particular. Además, como la PTTD se puede medir a partir de únicamente dos señales PPG, la técnica es idónea para dispositivos wearable y smartphones.