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151 results on '"Kubeil, Manja"'

5. 64Cu tumor labeling with hexadentate picolinic acid‐based bispidine immunoconjugates.

Author

Kubeil, Manja, Neuber, Christin, Starke, Miriam, Arndt, Claudia, Rodrigues Loureiro, Liliana, Hoffmann, Lydia, Feldmann, Anja, Bachmann, Michael, Pietzsch, Jens, Comba, Peter, and Stephan, Holger

Subjects
*ANTIBODY-toxin conjugates, *RADIOCHEMICAL purification, *ANIMAL experimentation, *STEM cells, *LABORATORY rats, *ETHYLENEDIAMINETETRAACETIC acid
Abstract

Discussed are two picolinate appended bispidine ligands (3,7‐diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives) in comparison with an earlier described bis‐pyridine derivative, which are all known to strongly bind CuII. The radiopharmacological characterization of the two isomeric bispidine complexes includes quantitative labeling with 64CuII at ambient conditions with high radiochemical purities and yields (molar activities >200 MBq/nmol). Challenge experiments in presence of EDTA, cyclam, human serum and SOD demonstrate high stability and inertness of the 64Cu‐bispidine complexes. Biodistribution studies performed in Wistar rats indicate a rapid renal elimination for both 64Cu‐labeled chelates. The bispidine ligand with the picolinate group in N7 position was selected for further biological experiments, and its backbone was therefore substituted with a benzyl‐NCS group at C9. Two tumor target modules (TMs), targeting prostate stem cell antigen (PSCA), overexpressed in prostate cancer, and the fibroblast activation protein (FAP) in fibrosarcoma, were selected for thiourea coupling with the NCS‐functionalized ligand and lysine residues of TMs. Small animal PET experiments on tumor‐bearing mice showed specific accumulation of the 64Cu‐labeled TMs in PSCA‐ and FAP‐overexpressing tumors (standardized uptake value (SUV) for PC3: 2.7±0.6 and HT1080: 7.2±1.25) with almost no uptake in wild type tumors. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Published
2024
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8. Corrigendum to “Multiplexed extended gate field-effect transistor biosensor with gold nanoantennae as signal amplifiers” [Biosens. Bioelectron. 241 (2023) 115701]

Author

Janićijević, Željko, primary, Nguyen-Le, Trang-Anh, additional, Alsadig, Ahmed, additional, Cela, Isli, additional, Žilėnaite, Rugilė, additional, Tonmoy, Taufhik Hossain, additional, Kubeil, Manja, additional, Bachmann, Michael, additional, and Baraban, Larysa, additional

Published
2023
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10. Bispidine Chelators for Radiopharmaceutical Applications with Lanthanide, Actinide, and Main Group Metal Ions

Author

Kopp, Ina, primary, Cieslik, Patrick, additional, Anger, Karl, additional, Josephy, Thomas, additional, Neupert, Lucca, additional, Velmurugan, Gunasekaran, additional, Gast, Michael, additional, Wadepohl, Hubert, additional, Brühlmann, Santiago Andrés, additional, Walther, Martin, additional, Kopka, Klaus, additional, Bachmann, Michael, additional, Stephan, Holger, additional, Kubeil, Manja, additional, and Comba, Peter, additional

Published
2023
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11. Immunotheranostic target modules for imaging and navigation of UniCAR T-cells to strike FAP-expressing cells and the tumor microenvironment

Author

Loureiro, Liliana Rodrigues, primary, Hoffmann, Lydia, additional, Neuber, Christin, additional, Rupp, Luise, additional, Arndt, Claudia, additional, Kegler, Alexandra, additional, Kubeil, Manja, additional, Hagemeyer, Christoph E., additional, Stephan, Holger, additional, Schmitz, Marc, additional, Feldmann, Anja, additional, and Bachmann, Michael, additional

Published
2023
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13. Specific and safe targeting of glioblastoma using switchable and logic-gated RevCAR T cells

Author

Saleh, Haidy A., primary, Mitwasi, Nicola, additional, Ullrich, Martin, additional, Kubeil, Manja, additional, Toussaint, Magali, additional, Deuther-Conrad, Winnie, additional, Neuber, Christin, additional, Arndt, Claudia, additional, R. Loureiro, Liliana, additional, Kegler, Alexandra, additional, González Soto, Karla Elizabeth, additional, Belter, Birgit, additional, Rössig, Claudia, additional, Pietzsch, Jens, additional, Frenz, Marcus, additional, Bachmann, Michael, additional, and Feldmann, Anja, additional

Published
2023
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21. H2pyhox – Octadentate Bis(pyridyloxine)

Author

Southcott, Lily, primary, Wang, Xiaozhu, additional, Choudhary, Neha, additional, Wharton, Luke, additional, Patrick, Brian O., additional, Yang, Hua, additional, Zarschler, Kristof, additional, Kubeil, Manja, additional, Stephan, Holger, additional, Jaraquemada-Peláez, María de Guadalupe, additional, and Orvig, Chris, additional

Published
2021
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25. Bis(Amido)Bis(Oxinate)Diamine Ligands for Theranostic Radiometals

Author

Southcott, Lily, primary, Whetter, Jennifer N., additional, Wharton, Luke, additional, Patrick, Brian O., additional, Zarschler, Kristof, additional, Kubeil, Manja, additional, Stephan, Holger, additional, Jaraquemada-Peláez, María de Guadalupe, additional, and Orvig, Chris, additional

Published
2021
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26. Extraction Methods

Author

Stephan, Holger, primary, Kubeil, Manja, additional, Gloe, Kerstin, additional, and Gloe, Karsten, additional

Published
2012
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35. High denticity oxinate-linear-backbone chelating ligand for diagnostic radiometal ions [111In]In3+ and [89Zr]Zr4+.

Author

Southcott, Lily, Wang, Xiaozhu, Wharton, Luke, Yang, Hua, Radchenko, Valery, Kubeil, Manja, Stephan, Holger, de Guadalupe Jaraquemada-Peláez, María, and Orvig, Chris

Subjects
STABILITY constants, IONS, POSITRON emission tomography, CHELATES, NUCLEAR magnetic resonance, CHELATING agents
Abstract

Advances in nuclear medicine depend on chelating ligands that form highly stable and kinetically inert complexes with relevant radiometal ions for use in diagnosis or therapy. A new potentially decadentate ligand, H5decaox, was synthesised to incorporate two 8-hydroxyquinoline moieties on either end of a diethylenetriamine backbone decorated with three carboxylic acids, one at each N atom of the backbone. Metal complexation was assessed using nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy and high-resolution mass spectrometry (HR-MS) with In3+, Zr4+ and La3+. Solution thermodynamic studies provided the stepwise protonation constants and metal formation constants, indicating a high affinity for both In3+ and Zr4+ (pIn = 32.3 and pZr = 34.7), and density functional theory (DFT) calculations provided insight into the coordination environments with either metal ion. Concentration dependent radiolabeling experiments with [111In]InCl3 and [89Zr]ZrCl4 showed promise as quantitative radiolabeling (>95%) occurred at micromolar concentrations, under mild, near-physiological conditions of pH 7 and room temperature for 30 minutes. Serum stability of both radiometal complexes was investigated and the [111In]In(decaox) complex remained 91% intact after 24 hours while the [89Zr]Zr(decaox) complex was 86% intact over the same time, comparable to other chelating ligands previously assessed with the same methods. The high radiolabeling yields, limited serum protein transchelation and structural insight of the [89Zr]Zr(decaox) complex suggest a promising fit between the oxinate-containing ligand and the Zr4+ ion, setting the stage for further investigations with a functionalised version of the chelator for its potential in PET imaging. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Published
2021
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42. Rapid Thermodynamically Stable Complex Formation of [nat/111In]In3+, [nat/90Y]Y3+, and [nat/177Lu]Lu3+with H6dappa

Author

Kostelnik, Thomas I., Wang, Xiaozhu, Southcott, Lily, Wagner, Hannah K., Kubeil, Manja, Stephan, Holger, Jaraquemada-Peláez, María de Guadalupe, and Orvig, Chris

Abstract

A phosphinate-bearing picolinic acid-based chelating ligand (H6dappa) was synthesized and characterized to assess its potential as a bifunctional chelator (BFC) for inorganic radiopharmaceuticals. Nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy was employed to investigate the chelator coordination chemistry with a variety of nonradioactive trivalent metal ions (In3+, Lu3+, Y3+, Sc3+, La3+, Bi3+). Density functional theory (DFT) calculations explored the coordination environments of aforementioned metal complexes. The thermodynamic stability of H6dappa with four metal ions (In3+, Lu3+, Y3+, Sc3+) was deeply investigated via potentiometric and spectrophotometric (UV–vis) titrations, employing a combination of acidic in-batch, joint potentiometric/spectrophotometric, and ligand–ligand competition titrations; high stability constants and pM values were calculated for all four metal complexes. Radiolabeling conditions for three clinically relevant radiometal ions were optimized ([111In]In3+, [177Lu]Lu3+, [90Y]Y3+), and the serum stability of [111In][In(dappa)]3–was studied. Through concentration-, time-, temperature-, and pH-dependent labeling experiments, it was determined that H6dappa radiolabels most effectively at near-physiological pH for all radiometal ions. Furthermore, very rapid radiolabeling at ambient temperature was observed, as maximal radiolabeling was achieved in less than 1 min. Molar activities of 29.8 GBq/μmol and 28.2 GBq/μmol were achieved for [111In]In3+and [177Lu]Lu3+, respectively. For H6dappa, high thermodynamic stability did not correlate with kinetic inertness—lability was observed in serum stability studies, suggesting that its metal complexes might not be suitable as a BFC in radiopharmaceuticals.

Published
2020
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43. Design und Synthese von mehrfunktionalen Cyclamliganden zur Entwicklung von stabilen radioaktiven Kupferkomplexen für Diagnostik und Therapie

Author

Kubeil, Manja, Steinbach, Jörg, and Comba, Peter

Subjects
macrocyclus, cyclam, copper complex, radiocopper, in vitro stability, in vivo stability, SOD, human serum, gel electrophoresis, multifunctionalization, EGFR-specific peptide, EPR, UV/VIS, Makrocyclus, Cyclam, Kupfer(II)Komplex, Kupfer-64, Radiokupfer, In-vitro-Stabilität, In-vivo-Stabilität, Gelelektrophorese, SOD, humanes Serum, Multifunktionalisierung, EGFR-spezifisches Peptid, ESR, säure-assoziierte Dissoziation, UV/VIS, ddc:540
Abstract

Die Entwicklung von makrocyclischen Chelatoren, die mit Kupferionen thermodynamisch stabile und kinetisch inerte Komplexe bilden, ist in den letzten Jahren zunehmend in den Fokus der Forschung gerückt. Das ergibt sich insbesondere aus der Möglichkeit, Radiokupfernuklide aufgrund günstiger kernphysikalischer Eigenschaften sowohl für diagnostische (64Cu) als auch therapeutische (67Cu) Anwendungen einzusetzen. Hervorzuheben ist der Azamakrocyclus Cyclam (1,4,8,11-Tetraazacyclodecan), da dieser mit Kupfer(II)-Ionen Komplexe hoher thermodynamischer Stabilität bildet. Zudem weist der Chelator weitere Funktionalisierungsmöglichkeiten auf, um in Hinblick auf eine nuklearmedizinische Anwendung pharmakologisch relevante Moleküle wie beispielsweise Peptide oder Proteine (Antikörper oder Antikörperfragmente) kovalent zu binden und damit eine spezifische Anreicherung im Tumorgewebe zu ermöglichen. Allerdings erfordert das Maßschneidern der Eigenschaften von neuen bifunktionellen Chelatoren Kenntnisse über den Einfluss der Substituten auf die Stabilität der gebildeten Kupfer(II)-Komplexe. Die thermodynamische Stabilität lässt keine Aussagen über das Verhalten in vivo zu. Die Ursache für die kinetische Labilität in Säugetieren ist noch nicht vollständig verstanden, wird aber u. a. auf kupferbindende Enzyme bzw. Proteine zurückgeführt. Die Bioverteilung der Radiokupferkomplexe wird aber auch von weiteren Parameter, wie Hydrophilie, Ladung und Polarisierbarkeit beeinflusst. Mit dieser Arbeit wurde ein wesentlicher Beitrag zur Entwicklung von 64Cu Chelaten auf Basis von Cyclam-Propionsäure-Liganden geleistet. Diese Stoffklasse ist bisher synthetisch wenig erschlossen und Radiokupfer-markierte Komplexe zudem bisher gar nicht beschrieben. Daher ist es von besonderem Interesse die kinetische Stabilität Radiokupfer-markierter Cyclam-Propionsäure-Derivate zu untersuchen und mit einer Reihe bekannter Radiokupfer-markierter Cyclam-Essigsäure-Komplexe zu vergleichen. Es wurden vier N-funktionalisierte Cyclam-Derivate 13, 14b, 15 und 16, die eine unterschiedliche Anzahl an Propionsäuregruppen tragen, erfolgreich synthetisiert und in sehr hoher Reinheit (>99%) isoliert. Besonders hervorzuheben ist die erstmalige Synthese des trans-N,N´´-funktionalisierten Cyclam-Propionsäure-Derivates 14b in hoher Ausbeute (gesamt = 32%). Von den Verbindungen 13, 14b, 15 und 16 sind entsprechende Kupfer(II)-Komplexe hergestellt worden. Zur Aufklärung relevanter Fragestellungen bezüglich der chemischen und geometrischen Eigenschaften sind verschiedene spektroskopische Methoden (Röntgeneinkristallstrukturanalyse, IR, UV/VIS, Elektronenspinresonanz-Spektroskopie) anhand von den isolierten Kupfer(II)-Komplexen CuII-13, CuII-14b und CuII-16 herangezogen worden. Die röntgenkristallografischen Strukturaufklärungen der Komplexe CuII-14b und CuII-16 weisen eine verzerrt quadratisch-pyramidale Koordinationsgeometrie auf. Das Ligandenfeld wird innerhalb der Stickstoffebene mit steigendem Substitutionsgrad schwächer. Das wurde auch durch ESR-Messungen bestätigt. Nachweislich verursachen die zusätzlichen funktionellen Gruppen eine kleinere Ligandenfeldaufspaltung. Weiterhin nahm die kinetische Stabilität unter stark sauren Bedingungen mit steigendem Substitutionsgrad ab. Der Vergleich mit den bekannten oktaedrischen Kupfer(II)-Cyclam-Essigsäure-Komplexen zeigt, dass die quadratisch-pyramidalen Kupfer(II)-Cyclam-Propionsäure-Derivate unter stark sauren Bedingungen schneller dissoziieren. Als Ursache können die unterschiedlichen Konfigurationen diskutiert werden, da bei 4N+2-Geometrien die thermodynamisch bevorzugte trans III-Konfigurationen gebildet wird. Radiochemische Untersuchungen zur Bewertung der kinetischen Stabilität in vitro und in vivo sind mit den 64Cu-markierten Liganden 13, 14b, 15 und 16 durchgeführt worden. Hierfür ist ein In-vitro-Stabilitätstest basierend auf dem kupferbindenden Enzym Superoxid-Dismutase (SOD) bzw. humanem Serum für radiomarkierte Verbindungen entwickelt worden. In humanem Serum ist Albumin (~66 kDa) in sehr hoher Konzentration enthalten und eines der wichtigsten Transportproteine für extrazelluläre Kupfer-Ionen. Aufgrund seiner Abundanz im Blutplasma ist im Serum-Assay jeweils nur eine stark ausgeprägte Bande bei ca. 66 kDa detektiert worden. Dieser etablierte In-vitro-Stabilitätstest beruht im Gegensatz zu anderen herkömmlichen Analysemethoden (Radio-HPLC oder Radio-DC) auf dem Prinzip der Gelelektrophorese. Von großem Vorteil ist, dass mehrere Proben simultan untersucht werden können und die Ergebnisse zuverlässig und reproduzierbar sind. Die In-vitro-Ergebnisse zeigen einen ähnlichen Trend wie bei der säure-assoziierten Dissoziation, wobei die höchste Stabilität bemerkenswerterweise bei dem [64Cu]Cu-14b Komplex bestimmt wurde. Allerdings beruht der Mechanismus hier nicht auf einer Dissoziation sondern auf einer Transchelatisierung. Die Ergebnisse der Bioverteilungen in Wistar-Ratten korrelieren mit den In-vitro-Studien in humanem Serum. Der Komplex [64Cu]Cu 14b zeigte sowohl eine schnelle renale Blut-Clearence als auch eine sehr geringe Anreicherung in der Leber und stellt damit eine Alternative zu den kommerziell erwerblichen Liganden dar. Als geeignete Chelatoren bieten Cyclam-Monopropionsäure 13 und Cyclam-Dipropionsäure 14b die Möglichkeit, Radiokupfernuklide stabil zu binden und erlauben die mehrfache Einführung von EGFR-spezifischen Peptiden an das Grundgerüst. Als Grundgerüst wurde der Ligand 13 ausgewählt. Durch die Multifunktionalisierung sollen höhere Affinitäten zum Rezeptor und verbesserte metabolische Stabilitäten hervorgerufen werden. Für diese Verbindung liegen erste vielversprechende Ergebnisse vor, wobei hohe Affinitäten zu zwei EGFR-positiven Zelllinien bestimmt wurden.

Published
2014

44. Comprehensive Vibrational Spectroscopic Investigation of trans,trans,trans-[Pt(N3)2(OH)2(py)2], a Pt(IV) Diazido Anticancer Prodrug Candidate

Author

Vernooij, Robbin R., primary, Joshi, Tanmaya, additional, Shaili, Evyenia, additional, Kubeil, Manja, additional, Appadoo, Dominique R. T., additional, Izgorodina, Ekaterina I., additional, Graham, Bim, additional, Sadler, Peter J., additional, Wood, Bayden R., additional, and Spiccia, Leone, additional

Published
2016
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