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Hintergrund: Erblich bedingter Hörverlust wird nach dem klinischen Phänotyp klassifiziert, einschließlich des Vererbungsmusters, auffälliger körperlicher Untersuchungsergebnisse und audiologischer Merkmale, die auf nicht-syndromale oder syndromale Formen der Schwerhörigkeit hindeuten können, sowie nach dem Genotyp, der durch kausale Varianten in den mit Hörverlust assoziierten Genen bestimmt wird.Bei vielen Syndromen ist der Hörverlust das erste klinische Symptom und tritt in variabler Penetranz auf.Dies soll am Beispiel des Waardenburg-Syndroms dargestellt werden:Das Waardenburg-Syndrom (WS) ist ein genetisch heterogenes Syndrom, das sowohl autosomal-rezessiv als auch dominant vererbt wird. WS verursacht Pigmentstörungen der Haut, der Iris und der Haare, Gesichtsdysmorphien sowie eine variable Schallempfindungsschwerhörigkeit. Es gibt vier WS-Typen, die sich in ihren Merkmalen unterscheiden: WS1 und WS2 kommen am häufigsten vor und haben einen autosomal-dominanten Erbgang. Die Vererbung von WS4 und WS3 kann autosomal-rezessiv, aber auch autosomal-dominant sein.Material und Methoden: In einer großen Kohorte schwerhöriger Probanden, mit einer vermuteten genetischen Ätiologie, wurde über einen Zeitraum von acht Jahren (2011-2020) eine Sequenzierung für Schwerhörigkeitsgene durchgeführt. Soweit möglich wurden Segregationsanalysen bei Familienmitgliedern durchgeführt und die audiologischen Phänotypen bei den Indexpatienten und deren Familienmitgliedern analysiert.Ergebnisse: Bei 7 Patienten wurde eine genetische Diagnose in einem mit dem für das Waardenburg-Syndrom assoziierten Gene PAX3 (n=2), EDNRB (n=2), SOX10 (n=1), MITF (n=2) gefunden.In zwei Familien mit insgesamt 3 Betroffenen wurde das Waardenburg- Syndrom mit autosomal-dominantem Vererbungsmodus nachgewiesen (1xPax3 und 2xMITF) und es konnte eine Segregationsanalyse erfolgen. In der ersten Familie war der Sohn von einer an Taubheit grenzenden Schwerhörigkeit beidseits betroffen, der Vater aber normalhörig. Die Mutation (Pax3) segregierte mit dem normalhörigen Vater. In der zweiten Familie waren zwei der drei Kinder von einer einseitigen Ertaubung betroffen, wohingegen die Mutter, mit der die Mutation (MITF) segregierte, lediglich unter einer einseitigen tieftonbetonten Schwerhörigkeit leidet. Beide Eltern der Mutter sind gehörlos. Hier steht die Segregationsanalyse derzeit noch aus.Diskussion: Der Phänotyp des autosomal dominant vererbten Waardenburg-Syndroms ist sehr variabel. Die Ursachen hierfür sind noch nicht vollständig bekannt.Fazit: Auch bei negativer Familienanamnese sollte an einen autosomal-dominant vererbten syndromalen Hörverlust gedacht werden.

Hintergrund: Hereditäre Schwerhörigkeit weist ein hohes Maß an genetischer und klinischer Heterogenität auf. Um die bevölkerungsspezifischen und altersabhängigen genetischen und klinischen Muster hereditärer Schwerhörigkeit darzustellen, analysierten wir die Sequenzierdaten von kausal assoziierten Schwerhörigkeitsgenen in einer großen Kohorte schwerhöriger Probanden mit ausgewogener Altersverteilung.Material und Methoden: Bei 305 schwerhörigen Probanden/Familien mit einer vermuteten genetischen Ätiologie und ausgeglichener Altersverteilung wurde über einen Zeitraum von acht Jahren (2011-2018) eine Sequenzierung für Schwerhörigkeitsgene durchgeführt. Die Gruppe der Probanden war repräsentativ für die regionale Bevölkerung hinsichtlich der Alters- und Geschlechtsverteilung. Die genetische Untersuchung bestand aus Einzelgen-Screening (n=21) und der Sequenzierung über ein Panel von Genen für Schwerhörigkeit (n=284).Ergebnisse: Bei 79 (26%) der Probanden konnte eine gesicherte genetische Diagnose gestellt werden, die 76 kausale Varianten in 35 Genen umfasste. Darunter befanden sich 17 neue kausale Varianten und 13 medizinisch bedeutsame Reklassifikationen zuvor bereits bekannter Varianten. Die Hälfte der gelösten Fälle (51%; n=40) fand sich in Varianten der sechs am häufigsten betroffenen Gene: GJB2 (24%), MYO15A (6%) und TMPRSS3, WFS1, COL11A1 und COL4A3 (alle 5%). Ein Viertel der Fälle (21%; n=17) war mit Varianten in sieben weiteren Genen assoziiert (SLC26A4, LOXHD1, EDNRB, MYO6, MYO7A, TECTA und USH2A). Das verbleibende Viertel der Einzelfälle (28%; n=22) wurde mit Varianten in 22 verschiedenen Genen gelöst. Autosomal-dominante Gene machten 42%, autosomal-rezessive Gene 56% und X-chromosomale Gene 2% der gelösten Fälle aus. Syndromale Gene waren in 25% der genetischen Diagnosen betroffen.Diskussion: Die Diagnoseraten und die Verteilung der Gene waren stark von phänotypischen Merkmalen abhängig. Eine positive Familienanamnese mit autosomal-rezessivem Erbgang in Kombination mit frühem Beginn des Hörverlusts und einer höhergradigen Schwerhörigkeit erhöhte die Aufklärungsrate signifikant auf bis zu 60%. Ein später Beginn der Schwerhörigkeit und eine geringgradige Schwerhörigkeit erbrachten eine signifikant geringere Anzahl gesicherter genetischer Diagnosen. Die Aufklärungsraten waren hochsensitiv gegenüber phänotypischen Merkmalen. Insbesondere zeigte die im pädaudiologischen Spektrum liegende Altersgruppe sehr hohe Erfolgsraten.Fazit: Die genetische Epidemiologie dieser relativ großen deutschen Kohorte für hereditäre Schwerhörigkeit ergab ein breites Spektrum an kausalen Genen und Varianten in dieser Population. Die der Bevölkerung angepasste und ausgewogene Altersverteilung der Kohorte, die auch viele postlingual aufgetretene Hörverluste begünstigte, zeigte einen auffallend großen Anteil autosomal-dominanter Gene auf. Insbesondere bei der frühkindlichen Schwerhörigkeit stellt die genetische Diagnostik ein wertvolles diagnostisches Medium mit einer hohen Aufklärungsrate dar.