Search

Wanna pass the LPI 010-160 exam questions in the very first attempt? Then you definitely should not be hunting anywhere. Perfect 010-160 Braindumps (2022) questions with verified answers given by the CertsMarket are one of many finest sources. LPI 010-160 exam dumps have quite optimistic points whenever you have quick time in the 010-160 questions preparation. As the LPI Linux Essentials certification is very important for your career development so you need to get the genuine 010-160 pdf dumps questions that can fulfil your 010-160 new questions preparation specifications. 010-160 dumps pdf will cover all your Linux Essentials Certificate, version 1.6 questions topics and are easy to practice as these 010-160 pdf questions happen to be verified by the LPI. So get the 010-160 practice exam questions and earn the LPI Linux Essentials with fantastic results. Approved 010-160 Braindumps (2022) Questions of CertsMarket Best 010-160 braindumps (2022) questions provided by the CertsMarket consists of the complete components that could make it easier to in passing the LPI 010-160 exam questions in the first try. You can also get Authentic 010-160 Exam Dumps in the PDF format. Not simply this you may have the likelihood to download the demo version of 010-160 pdf dumps. Downloading the demo version of LPI 010-160 free pdf will make it significantly simpler for you to pass the LPI 010-160 questions as you will be able to understand the credibility of real Linux Essentials Certificate, version 1.6 dumps even before the actual purchase. It is possible to access these LPI 010-160 braindumps (2022) questions anyplace you want. Excellence in the Preparation With 010-160 Exam Dumps CertsMarket focuses on excellence for the preparation of LPI 010-160 exam questions. And to achieve that aim they offer the LPI 010-160 exam dumps for the preparation of the LPI 010-160 questions. A complete undergo of those authentic 010-160 braindumps (2022) questions answers will make it much more less difficult for you to not simply realize the actual Linux Essentials Certificate, version 1.6 exam but in addition provides you the likelihood to practice for the Linux Essentials Certificate, version 1.6 questions with figuring out your very own preparation for the LPI 010-160 new questions. You will also get a 100% money-back assurance using the 010-160 pdf dumps that may safe your profession investment for the LPI Linux Essentials certification. 100% Passing Assurance with LPI 010-160 PDF Dumps You can also get the LPI 010-160 pdf dumps with 100% passing assurance. Getting the LPI 010-160 exam dumps with comprehensive guarantee makes it a lot more interesting for you as you'll be able to prepare for the 010 160 exam questions without having any frustration. Also you may have the 3 months cost-free updates around the LPI 010-160 dumps pdf. In quick, the authentic 010-160 braindumps (2022) questions offered by the CertsMarket are the best decision for the preparation of 010-160 new questions.

Passing the LPI 010-160 exam questions just isn't a simple task. If you genuinely want to pass the 010-160 exam questions in the first attempt then you definitely should think about obtaining essentially the most updated Top Recommended 010-160 Exam Dumps (2022) questions for the LPI Linux Essentials certification exam preparation. Genuine LPI 010-160 pdf dumps are your only chance to survive the Linux Essentials Certificate, version 1.6 questions because the 010-160 new questions are not like any other LPI certification. As a way to totally pass the LPI 010-160 test questions, you may have to get a hold of each and every topic of 010 160 exam and which you can do with all the aid of the LPI 010-160 dumps pdf questions with correct answers. For assessing the preparation level you can make use of the 010-160 braindumps just before the actual 010-160 certification exam. Actual Exam Questions with Top Demanded 010-160 Exam Dumps (2022) Top Quality 010-160 exam dumps (2022) presented by the ProDumps include the verification from the team of LPI experts which made this even less complicated for you to have a hold of every Linux Essentials Certificate, version 1.6 exam subject. LPI 010-160 pdf dumps contain the 100% genuine 010 160 questions that will definitely help you in taking up the 010-160 new questions in the initial try. You may also get a 100% passing guarantee together with the LPI 010-160 dumps pdf questions to boost your self-assurance level prior to going for the genuine LPI Linux Essentials certification exam. Furthermore, a top quality 24/7 customer support with 010-160 braindumps may also help you in preparing 010-160 questions with no facing any troubles. Three Months Totally Free Updates on LPI 010-160 PDF Dumps As the LPI tends on updating the every topic of the Linux Essentials Certificate, version 1.6 exam so most of the time aspirants failed to take up with all the changes taking place on the LPI 010-160 exam. But with ProDumps updated 010-160 pdf dumps you can get the free updates on the top recommended 010-160 exam dumps (2022) for as much as 90 days. You may be capable of maintain up the pace with each of the happenings on the Linux Essentials Certificate, version 1.6 certification exam with the 010-160 dumps pdf questions and answers that are verified and can assist you to to earn the LPI Linux Essentials certification with very good final results. Visit the Link for 010-160 Free PDF Download: https://www.produmps.com/010-160-questions.html 100% Money Back Assurance on 010-160 Dumps PDF Also among the major benefits of taking the LPI 010-160 dumps pdf questions with verified answers of ProDumps is the fact that you will have the ability to get the 100% money back assurance. LPI 010-160 exam dumps (2022) with 100% money back guarantee tends to make certain that you is going to be able to have the 010-160 questions within the first try. Also you can assess the credibility of LPI 010-160 pdf dumps by going via the testimonials of the top quality 010-160 exam dumps (2022) where LPI Linux Essentials have shared their knowledge with Linux Essentials Certificate, version 1.6 certification exam.

Get Through LPI 303-200 PDF Exam Dumps 2022 with Certs4Prep Material LPI 303-200 PDF Exam Dumps 2022 has amusing value in today���s digital planet. The combination of Linux Enterprise Professional 303 200 exam in each and every field of life has increase LPI 303-200 exam significance to the next level. The requirement of LPI LPIC Level 3 303-200 certification exam has turn into a necessity inside the technique of accomplishment. Security exam students that have LPIC Level 3 303-200 exam dumps questions have a larger possibility of acquiring a worthy job in the sector. That is the motivation for LPIC Level 3 303-200 exam students to persuade them towards getting the LPI certifications and the scope of receiving LPI 303-200 certification is escalating rapidly. LPIC Level 3 303-200 exam clarify LPI���s students to critically resolve the issues regarding to Security exam with efficiency and with none confusion. About LPI 303-200 Exam Certification Details: Vendor: LPI Exam Code: 303-200 Exam Name: Security Exam Format: PDF Dumps and Practice Test Software Download Free Demo with Real Updated PDF Exam Dumps Questions: https://www.certs4prep.com/303-200-pdf-exam-dumps.html Get Achievement in LPI 303-200 Exam Dumps with Flying Colors: Receiving by way of LPI 303-200 Exam Questions Dumps PDF 2022 may be problematic and confusing for the new entrants as a consequence of unnecessary availability of irrelevant info relating to LPI 303-200 exam. Even so with the appropriate analysis material and suitable strategy the Security certification applications like LPIC Level 3 303-200 exam certifications can be pass with superb score by ease. The accessibility for the correct 303-200 pdf dumps questions material would facilitate the LPI���s students to pass LPIC Level 3 303-200 exam dumps with well-being. Particular Linux Enterprise Professional people today just do an analysis around the relevant 303-200 training material with correct schedule for them to prepare themselves for LPIC Level 3 303-200 pdf dumps via ease. The LPI 303-200 exam is merely uncomplicated if only when the preparation is right and relevant. What exactly is Required to become Acknowledged for LPIC Level 3 303-200 Exam Dumps? Security exam is significant nonetheless their preferred one is LPIC Level 3 303-200 exam dumps. The LPIC Level 3 303-200 exam necessitates precise steady updates with regards to LPI 303-200 exam coming up with relevant 303-200 exam material from completely unique sources so as to acquire good results in LPI���s certification. The collection of ideal relevant 303-200 braindumps for preparation of Security exam would build the uncomplicated system of preparation. Completely unique on-line sources providing accessible 303-200 exam training material on web and LPI���s students may perhaps get facilitate within the preparation from them. On the other hand, the only challenge new entrants may well face is that the obtainability of the LPIC Level 3 303-200 exam on the web is vast and selecting the relevant 303-200 exam training material for preparation of LPI LPIC Level 3 303-200 exam may well be problematic for applicants. 100% Good results Assure in LPI 303-200 exam together with the Support of Our Exam Dumps - Certs4Prep: Different 303 200 preparation material sites consume entirely unique sources of straightforward but helpful preparation material like 303-200 braindumps pdf and active tests that the individuals may well soak up the order to need to have via the LPI LPIC Level 3 303-200 exam with ease. Quite a few Security exam students may well take numerous attempts to get a fantastic score on their LPI 303-200 exam but luckily certs4prep is offering proper, newest and reliable 303-200 exam dumps pdf that is indeed valuable for applicants to obtain themselves prepare for their LPIC Level 3 303-200 exam. Tags: LPI 303-200 PDF Exam Dumps | LPI 303-200 Dumps | LPI 303-200 Exam Dumps Questions | LPI 303-200 PDF Exam Questions | Verified 303-200 PDF Questions Answers | Security Exam Certification | 303-200 Exam Dumps | 303-200 PDF Dumps | 303-200 Practice Exam Questions | 303-200 Pratice Test Software | LPI 303-200 Practice Test Engine Reffer link On 303-200 Exam Dumps: https://sites.google.com/view/preparewithmostup-to-date303-2/home

Download Through LPI 010-160 PDF Exam Dumps 2022 with Certs4Prep Material LPI 010-160 PDF Exam Dumps 2022 has amusing value in today���s digital globe. The combination of LPI Linux Essentials 010 160 exam in every field of life has enhance LPI 010-160 exam significance to the next level. The requirement of LPI 010-160 certification exam has grow to be a necessity inside the strategy of accomplishment. Linux Essentials Certificate, version 1.6 exam students that have 010-160 exam dumps questions have a larger opportunity of obtaining a worthy job in the sector. That���s the motivation for 010-160 exam students to persuade them towards getting the LPI certifications and the scope of acquiring LPI 010-160 certification is growing swiftly. 010-160 exam clarify LPI���s students to critically resolve the problems regarding to Linux Essentials Certificate, version 1.6 exam with efficiency and with none confusion. About LPI 010-160 Exam Certification Details: Vendor: LPI Exam Code: 010-160 Exam Name: Linux Essentials Certificate, version 1.6 Exam Format: PDF Dumps and Practice Test Software Download Free Demo with Real Updated PDF Exam Dumps Questions: https://www.certs4prep.com/010-160-pdf-exam-dumps.html Get Accomplishment in LPI 010-160 Exam Dumps with Flying Colors: Getting by means of LPI 010-160 Exam Questions Dumps PDF 2022 could be problematic and confusing for the new entrants as a consequence of unnecessary availability of irrelevant facts relating to LPI 010-160 exam. On the other hand with the correct investigation material and appropriate strategy the Linux Essentials Certificate, version 1.6 certification programs like 010-160 exam certifications could be pass with great score by ease. The accessibility for the correct 010-160 pdf dumps questions material would facilitate the LPI���s students to pass 010-160 exam dumps with well-being. Particular LPI Linux Essentials folks simply do an evaluation on the relevant 010-160 training material with appropriate schedule for them to prepare themselves for 010-160 pdf dumps through ease. The LPI 010-160 exam is merely very simple if only when the preparation is right and relevant. What exactly is Required to become Acknowledged for 010-160 Exam Dumps? Linux Essentials Certificate, version 1.6 exam is important nonetheless their preferred one particular is 010-160 exam dumps. The 010-160 exam necessitates precise steady updates regarding LPI 010-160 exam coming up with relevant 010-160 exam material from completely different sources so as to acquire good results in LPI���s certification. The collection of suitable relevant 010-160 braindumps for preparation of Linux Essentials Certificate, version 1.6 exam would create the uncomplicated approach of preparation. Fully distinctive on the net sources providing accessible 010-160 exam training material on web and LPI���s students might get facilitate inside the preparation from them. Nonetheless, the only challenge new entrants might face is that the obtainability from the 010-160 exam on the web is vast and picking the relevant 010-160 exam training material for preparation of LPI 010-160 exam could be problematic for applicants. 100% Success Guarantee in LPI 010-160 exam together with the Assistance of Our Exam Dumps - Certs4Prep: Various 010 160 preparation material internet sites consume totally diverse sources of uncomplicated but powerful preparation material like 010-160 braindumps pdf and active tests that the individuals may well soak up the order to will need by way of the LPI 010-160 exam with ease. Numerous Linux Essentials Certificate, version 1.6 exam students may perhaps take a number of attempts to obtain a great score on their LPI 010-160 exam but thankfully certs4prep is giving appropriate, newest and dependable 010-160 exam dumps pdf that is certainly helpful for applicants to acquire themselves prepare for their 010-160 exam. Tags: LPI 010-160 PDF Exam Dumps | LPI 010-160 Dumps | LPI 010-160 Exam Dumps Questions | LPI 010-160 PDF Exam Questions | Verified 010-160 PDF Questions Answers | Linux Essentials Certificate, version 1.6 Exam Certification | 010-160 Exam Dumps | 010-160 PDF Dumps | 010-160 Practice Exam Questions | 010-160 Pratice Test Software | LPI 010-160 Practice Test Engine Reffer link On 010-160 Exam Dumps: https://sites.google.com/view/swiftlydownloadlpi010-160examd/home

Bij de uitvoering van dierproeven worden vaak preventieve hygienische maatregelen genomen om besmettingen die het resultaat van proeven ongunstig kunnen be-invloeden, te weren. Weinig inzicht bestaat in de werkzaamheid van deze maatregelen. De verspreiding van Pasteurellaceae onder groepen ratten in experimenten in relatie tot de genomen maatregelen werd onderzocht. Het onderzoek werd uitgevoerd in 2 blokken van het nieuwe dierexperimenteel gebouw D6. Geconcludeerd wordt dat het toepassen van strikte omkleed-procedures bij het verlaten en binnengaan van dierkamers, de overdracht van besmettingen tussen ratten in verschillende kamers duidelijk kan beperken. Binnen een blok ontstaan daardoor kleinere microbiologische eenheden ('barrieres binnen een barriere'). Aanwijzingen werden voorts verkregen voor het bestaan van een (of meer) 'onbekende' bron(nen) van besmetting met Pasteurellaceae. Opvallend was tenslotte het soms sterk kooigebonden voorkomen van besmetting met Pasteurellaceae binnen een dierkamer. Het verkleinen van de microbiologische eenheid tot op het niveau van de dierkamer en de ongelijkmatige verdeling van infecties binnen een dierkamer maakt een sterke toename van het aantal verklikkerdieren voor monitoring van dierexperimenten noodzakelijk.

Huidsensibilisatie ofwel allergische contactdermatitis, is weliswaar geen levensbedreigende aandoening, maar toch kan deze aandoening het functioneren van getroffenen ernstig beperken. Daarom wordt bij de toelating van stoffen, waaronder chemicalien, huishoudprodukten en cosmetica, inzicht in de sensibiliserende eigenschap van de stoffen geeist. In het algemeen wordt deze sensibiliserende eigenschap in diermodellen onderzocht. Door de opzet van deze diermodellen is slechts inzicht in de intrinsieke sensibiliserende eigenschap mogelijk. Voor een goede risicoschatting is echter meer inzicht in de kwantitatieve aspecten van het sensibiliserend karakter van een stof nodig. In deze studie is onderzocht welke beperkingen de huidige diermodellen voor een dergelijke kwantitatieve risicoschatting hebben. Vervolgens worden aanpassingen aan de testprotocollen voorgesteld, alsmede additioneel onderzoek met behulp van in-vitro modellen. Tenslotte wordt een teststrategie voorgesteld.

Fumonisin B1 is a mycotoxin produced by Fusarium moniliforme and is found mainly in maize. Fumonisin B1 has been associated with human esophageal cancer, lung edema in pigs and leuko-encephalomalacia in equine species. Adverse effects of this mycotoxin on the immune system can be expected but were currently only reported in chickens and mice. The toxic effects of this mycotoxin in male rats has been studied in a 28-day toxicity study (TIER I) in the RIVM:WU rat (AAP protocol 199600652). The weight of the kidneys of animals in the high-dose group significantly decreased as compared to weights of kidneys of animals in the lower dose and control groups. Pathological effects were observed in the kidneys of animals of all dose groups. Dose-related single-cell necrosis was observed in all dose groups. The activity of gamma-GT was significantly increased in animals in the highest dose group. No direct immunotoxic effect was observed; however, there was a trend for an increased concentration of B-cells in animals in the highest dose group. In a functional assay (Trichinella spiralis infection) the effect of low doses of fumonisin B1 on the immmune system was studied. Male rats (age three weeks) received oral (gavage) doses of 0, 0.05, 0.19 or 0.75 mg fumonisin B1 kg-1 body weight (BW) (dissolved in water) daily for 10 weeks. All animals were infected with larvae of the Trichinella spiralis on day 28. After 70 days of treatment, the animals were sacrificed and necropsied. Immunoglobulins were determined in the blood. Larvae were counted in the whole carcass and tongue tissue.The growth of animals of the treatment groups decreased, but not statistically significant, when compared to growth of animals in the control group. All immunogobulin levels decreased, IgG and IgM statistically significant, in animals of the medium and high-dose groups as compared to animals of the control group. IgG statistically significantly decreased in the low-dose groups as compared to animals of the control group. The relative amount of T. spiralis larvae in tongue muscle increased in animals of all treatment groups; statistical significance was observed in the lowest and highest dose group. No differences in inflammatory reaction surrounding the larvae in the tongue muscle were observed. Total count of larvae present in the carcasses was increased in animals in the medium and high-dose groups (not statistically significant). It was lowered in the low dose group. Thus, a trend was observed for increased counts of larvae when the animals were exposed to higher levels of fumonisin B1.The immune system of rats is functionally affected after chronic exposure to low doses fumonisin B1.

De aanwezigheid van antipolymeer antistoffen (APA) is in de literatuur beschreven bij vrouwen met ernstige ziekteverschijnselen en een siliconen-borstimplantaat (SBI). Het doel van het in dit rapport beschreven onderzoek is vast te stellen of er in Nederland een populatie vrouwen met een SBI bestaat met ernstige ziekteverschijnselen, en een hoge prevalentie van APA. Deelneemsters werden geselecteerd middels een uitgebreide vragenlijst met vragen over spier- en gewrichtspijn, vermoeidheid, en vragen over het lichamelijke en psychosociale gevoel van welbehagen. Bovendien werd van de huisarts informatie gevraagd over de klinische symptomen van de SBI vrouwen. In totaal namen 42 vrouwen deel aan het onderzoek. De leeftijd varieerde van 31-73 jaar. De gemiddelde blootstelling aan een SBI was 16 jaar. Bij de vrouwen werd klinisch onderzoek uitgevoerd en bloed afgenomen. Tevens werden bloedmonsters onderzocht van 80 vrouwen uit de algemene bevolking in dezelfde leeftijdscategorie (studiegroep plus of min 5 jaar) met een leeftijd van 26-69 jaar. De studiegroep werd ingedeeld in vier subgroepen met respectievelijk minimale, geringe, matige, en ernstige ziekteverschijnselen. De indeling vond plaats op basis van de afname van functionele capaciteit (zelfredzaamheid, wat kan men nog wel en niet meer doen in het dagelijkse leven), en de algemene beoordeling door de studie-arts wat betreft de ziekte-activiteit en een algemene schatting van de pijn. De meeste vrouwen met SBI (31 van de 42) werden ingedeeld in de groep met minimale ziekteverschijnselen. Vijf van de 42 SBI draagsters (11.9%, 95% betrouwbaarheidsinterval 4.0%-25.6%) hadden een positieve waarde voor de aanwezigheid van APA in het serum. Alle APA positieve reacties werden waargenomen bij vrouwen in de groep met minimale ziekteverschijnselen. In de controle groep werd bij vijf van de 80 vrouwen (6.3%, 95% betrouwbaarheidsinterval 2.1%-14.0%) een positieve APA waarde waargenomen. Het geringe verschil tussen de SBI draagsters en de controle groep is statistisch niet significant. Dit onderzoek kan de in de literatuur gerapporteerde resultaten over de aanwezigheid van antipolymeer antistoffen (APA) in het bloed bij vrouwen met een SBI en ernstige symptomen noch bevestigen noch ontkennen. Het feit dat het niet mogelijk bleek in twee studies voldoende vrouwen met een SBI en ziekteverschijnselen op te nemen, geeft aan dat het aantal vrouwen met een SBI en ernstige symptomen in Nederland gering is. Ook bij een normale populatie Nederlandse vrouwen wordt er een behoorlijk aantal vrouwen met een positieve waarde voor antipolymeer antistoffen in het bloed gevonden. Dientengevolge kan het gebruik van de "antipolymeer antistof" (APA) test niet aanbevolen worden als hulpmiddel bij de klinische evaluatie van vrouwen met een SBI en ernstige klachten/symptomen.

Het vaststellen van de allergene potentie van stoffen wordt in het algemeen uitgevoerd met behulp van de 'Buehler occluded patch test' en de 'guinea pig maximization test', terwijl de auriculaire lymfkliertest gebruikt wordt voor screening. Deze testen hebben veel informatie opgeleverd over de allergene potentie van stoffen. Er is grote vooruitgang geboekt in het ophelderen van de mechanismen van huidsensitizatie, waaronder effecten op de productie van cytokinen en mediatoren alsmede expressie van adhesiemoleculen. Deze kennis zou mogelijk kunnen leiden tot het testen van allergene potentie in vitro. De rationale achter deze manier van testen is een terugdringing van het proefdiergebruik. Een mogelijk bijkomend voordeel van deze testmethode is de mogelijkheid om cellen van humane oorsprong te gebruiken. Er is gesuggereerd dat de irriterende capaciteit van allergenen een additionele risicofactor vormt in zoverre, dat irriterende allergenen sterkere allergenen zouden zijn dan niet-irriterende. In deze studie zijn hiertoe de irriterende potentie van oxazolone, een sterk sensitizerende verbinding, benzocaine, een zwak sensitizerende verbinding en glycerol, een niet-sensitizerende verbinding, onderzocht. Hoewel irriterende potentie werd gedetecteerd, konden we niet discrimineren tussen oxazolone en benzocaine. Te hoge blootstellingsconcentraties zijn hiervoor mogelijk verantwoordelijk. Glycerol kon wel worden onderscheiden van oxazolone en benzocaine.

Helicobacter soorten zijn spiraalvormige Gramnegatieve bacterien die voorkomen in het maagdarmkanaal van mens en dier. Helicobacter hepaticus koloniseert bij muizen o.a. het ileum en het cecum en is bij meerdere muizenstammen geassocieerd met chronische actieve hepatitis en bij de A/J stam met de ontwikkeling van levertumoren. Het opkweken van gevriesdroogde Helicobacter stammen bleek lastiger dan de kweek uit feces en organen. Isolaten konden m.b.v. het Grampeparaat, biochemische testen en analyse van celwandlipiden redelijk goed als Helicobacter worden geklasseerd, maar benoeming tot op de soort bleek minder makkelijk. Er werd een ELISA opgezet voor de bepaling van antistoffen bij muizen tegen whole cell antigeen van H. hepaticus. Er werd vrijwel geen kruisreactiviteit gevonden met andere Helicobacters of bacterien uit andere families. De bruikbaarheid van de ELISA werd onderzocht bij BALB/c en N:NIH muizen die oraal en op natuurlijke wijze werden besmet met H.hepaticus. De NIH muizen vertoonden een betere antistofrespons dan de BALB/c muizen. Zowel uit oraal geinfecteerde als op natuurlijke wijze besmette muizen van beide stammen werd H. hepaticus teruggekweekt. Bij de N:NIH muizen werd in het ileum een lichte ontsteking van de darmvlokken gevonden. Tenslotte werden populaties muizen onderzocht op besmetting met Helicobacter soorten en op antistoffen tegen H. hepaticus. Gnotobiotische en SPF muizen bleken niet besmet met Helicobacter sp. maar besmetting werd wel gevonden bij 2 conventionele transgene muizenstammen.

Dit rapport beschrijft een aantal pilot studies waarin de bot (Platichthys flesus) onder gecontroleerde laboratoriumomstandigheden kortdurend werd blootgesteld aan twee PAK's, te weten benzo[a]pyreen (BaP) en 7,12-dimethylbenz[a]anthraceen (DMBA). Blootstelling vond plaats met hoge concentraties in de waterfase of via injectie in de lichaamsholte. Effecten op uiterlijk en gedrag werden geregistreerd. Met behulp van histopathologisch onderzoek werd een inventarisatie gemaakt van de effecten op diverse organen waaronder kieuwen, thymus, hepatopancreas, maagdarmkanaal, pro- en mesonephros, milt, ovaria of testikels. Hierbij werd tevens gekeken naar inductie van het enzym cytochroom P450 1A1 (CYP 1A1) als maat voor de biotransformatie van de PAKþs en de vorming van biologisch actieve metabolieten. Blootstelling van de botten aan de PAK's resulteerde ondanks de hoge concentraties in de waterfase niet in sterke effecten. Slechts een geringe toename van immunoreactiviteit voor CYP 1A1 in levercellen van geinjecteerde botten werd geconstateerd. De bot blijkt dus bij deze experimentele opzet weinig gevoelig voor PAK's te zijn. Daarom spelen de PAK's mogelijk een weinig belangrijke rol bij het ontstaan van ziektes bij botten in het veld.

De problematiek rond de hormoonontregelaars doet de vraag rijzen of voor de humane risicoschatting gevoeliger testmethoden nodig zijn om de reproductietoxische eigenschappen van xenobiotica met endocriene eigenschappen vast te kunnen stellen. Wij hebben zes bekende en verdachte hormoonontregelaars getetst in een bestaande screeningstest voor reproductietoxiciteit, om vast te stellen of deze test deze stoffen als reproductietoxisch zou scoren. Het protocol omvat dagelijkse orale blootstelling van ouderdieren vanaf twee weken voorafgaand aan het paren, tot zes dagen postnataal voor moederdieren, en een totale blootstellingsduur van 28 dagen voor vaderdieren. Geteste stoffen waren het anticonceptivum Ethynyloestradiol, het fytooestrogeen Coumestrol, het surfactant 4-Tert-octylphenol, het plastic monomeer Bisphenol A, het fungicide Vinclozoline, en de weekmaker Butylbenzylftalaat. Doseringen werden gekozen op grond van de relatieve potentie op het niveau van de oestrogeenreceptor. Zodoende werden alle stoffen behalve Ethynyloestradiol getest bij doseringen die veel hoger liggen dan enige te verwachten blootstelling van de mens. Vijf stoffen kwamen uit de test duidelijk als reproductietoxisch naar voren, met effecten op vruchtbaarheid, luteinisatie, spermatogenese en foetale ontwikkeling. 4-Tert-octylphenol bleek lethaal bij de gekozen dosering en had weinig effect bij een tienvoudig lagere dosering. Deze data suggereren dat hormoonontregelaars waarschijnlijk effectief zijn in bestaande testen voor reproductietoxiciteit die gebruikt worden voor humane risicoschatting. Hormonale eigenschappen van xenobiotica, vastgesteld op het niveau van de hormoonreceptor, dienen beoordeeld te worden in combinatie met dierexperimentele gegevens over algemene en reproductietoxiciteit voor een zinvolle risicoevaluatie en risico management van deze stoffen.

Om de veiligheid van een tetravalent pneumococcen conjugaat-vaccin te testen werd het eindproduct dat bedoeld was voor gebruik in een klinische trial, toegediend aan 24 vrouwelijke ratten van 6 weken oud middels twee intramusculaire injecties. Parameters voor algemene toxiciteit waren: groei, voedselopname, algemene klinische parameters en hematologie. Lokale tolerantie werd beoordeeld aan de hand van histopathologisch onderzoek van de injectieplaatsen en de regionale lymfknopen. Deze lymfknopen werden eveneens gewogen. Er werden geen effecten van het pneumococcen conjugaat-vaccin gevonden op de groei, voedselopname, klinische en hematologische parameters. Het gewicht van de regionale lymfknopen was weliswaar gering maar niet statistisch significant toegenomen; voorts was de toename niet zo dramatisch als na toediening van het referentie controle vaccin (DKTP).De lokale reacties in rattten na toediening van adjuvans of het complete vaccin waren mild in vergelijking tot het effect van toediening van het referentie controle vaccin (DKTP). De reacties in ratten na toediening van het hier gebruikte peumococcen conjugaat- vaccin worden acceptabel beschouwd - op voorwaarde dat toediening leidt tot een beschermende immuniteit- omdat:1- De alom geaccepteerde locale reacties na DKTP injectie sterker zijn. 2- In deze studie naar lokale tolerantie en systemische toxiciteit de toegediende dosis van DKTP 1/4 van de in de mens gebruikte dosis is en de toegediende dosis van het pneumococcen vaccin 1/2 van de in de mens gebruikte dosis is, hetgeen in beide gevallen - voor de dieren gebruikt in deze studie-grote overdoseringen zijn op basis van lichaamsgewicht.

Van 10-12 Mei 2000 werd in Bilthoven een wetenschappelijke bijeenkomst gehouden, getiteld "Exploratory Meeting Epidemiology on Occupational and Environmental Factors Associated with Autoimmunity". Het doel was te bepalen wat de optimale methodologie zou zijn voor het vaststellen van autoimmuniteit die is geassocieerd met blootstelling aan agentia op de werkplek of aan omgevingsfactoren. Bovendien werd de mogelijkheid besproken om in interdisciplinaire samenwerkingsverbanden dergelijke associaties te onderzoeken, gericht op silica, hexachlorobenzeen, en ultraviolette straling. Deze agentia werden geselecteerd omdat er aanwijzingen zijn dat zij een invloed hebben op autoimmuniteit in de bevolking. Er werd een aantal aanbevelingen gedaan: 1) systematische epidemiologische gegevens betreffende autoimmuniteit en autoimmuunziekten dienen te worden vergaard; 2) het opzetten van data bestanden betreffende autoimmuunaandoeningen dient te worden bevorderd; 3) er dient een internationaal geaccepteerde standaard voor diagnostische criteria voor autoimmuunziekten te worden ontwikkeld; 4) sociale en economische repercussies van autoimmuunziekten dienen in kaart te worden; 5) methoden om blootstelling vast te stellen en de gegevens te gebruiken in epidemiologische studies dienen te worden gestandaardiseerd; 6) laboratoriummethoden om biologische responsen te meten dienen te worden gestandaardiseerd; en 7) het opnemen van indicatoren van autoimmuneit en autoimmuunziekten alsmede relevante blootstellingen in lopende epidemiologische studies dient te worden bevorderd.

Onderzoeksresultaten worden representeerd van de cumulatieve blootstelling aan geluid (subchronisch) en ozon (acuut) bij ratten. Geluid-blootstelling vond plaats gedurende 1 tot 3 weken bij een intensiteit van 85 tot 105 dB witte ruis middels een gerandomiseerd blootstellingsregime van 180 tot 540 minuten per dag. Blootstelling aan geluid induceerde verhogingen van de basale spiegels van corticosteron, prolactine en noradrenaline waarbij factoren als geluidsintensiteit en blootstellingsregime een belangrijke invloed hadden. Daarnaast resulteerde geluid-blootstelling in een significant veranderde reactie op een nieuwe acute stressor hetgeen aangeeft dat de fysiologische status van het dier duidelijk is veranderd. In vergelijking met blootstelling aan alleen ozon, leidde de cumulatieve blootstelling aan geluid en ozon tot significante veranderingen in de toxiciteit van ozon. Zowel met betrekking tot biochemische als immunologische variabelen, werden aanwijzingen gevonden voor een interactie tussen geluid en ozon. Echter, deze effecten waren in kwantitatief opzicht bescheiden van omvang en leidden niet tot een algemene versterking van de toxische effecten na acute ozon blootstelling. Verder onderzoek zal moeten uitwijzen wat de consequenties van de gevonden interacties zijn voor langdurig of herhaalde ozon blootstelling. In het algemeen kan worden gesteld, dat de huidige studies geen aanwijzingen hebben opgeleverd die erop duiden dat cumulatieve blootstelling aan heterogene contaminanten kan leiden tot een versterking of verandering van gezondheidseffecten.

De algemene hypothese bestaat dat NH4 gehalte in sigaretten en NO concentratie in sigarettenrook de nicotine beschikbaarheid in de longen beinvloedt en daardoor ook een factor speelt bij de tabaksverslaving. Een correlatie tussen het NH4 gehalte, de NO emissie en de gedeclareerde nicotine waarde kan gebruikt worden om de hypothese te ondersteunen. Het doel van dit rapport is om na te gaan of er een onderlinge correlatie bestaat tussen het NH4 gehalte, de stikstofoxide concentratie en de gedeclareerde teer en nicotine waarden. In dit rapport werden ammonium gehaltes in sigaretten en stikstof oxide (NO) in sigarettenrook van 100 verschillende sigaretten soorten bepaald. Het NH4 gehalte van de sigaretten werd via een extractiemethode bepaald. NO concentratie in sigarettenrook werd met behulp van rookmachine en een NO-analyser bepaald. De gedeclareerde teer en nicotine waarden werden afgelezen op de sigaretten verpakking. Om de correlaties tussen de sigaretten parameters te onderzoeken, werden de NH4, NO, teer en nicotine resultaten in grafieken in functie van elkaar uitgezet en de correlatie coefficienten berekend. Er werd een positieve correlatie gevonden tussen de teer en nicotine waarden (r2 = 0.95). Verder werd een zwakke correlatie tussen de gemeten NO concentratie en de gedeclareerde teer waarde gevonden (r2 = 0.47). Het NH4 gehalte was niet gecorreleerd met een van de parameters. De 100 verschillende soorten sigaretten werden onderverdeeld in verschillende groepen en deze groepen werden met elkaar vergeleken aan de hand van de NH4 gehalte, NO concentratie en de ratio tussen teer/nicotine. De merken werden onderverdeeld in de volgende groepen: filter/geen-filter sigaretten menthol/geen menthol filter sigaretten light of regular filter sigaretten De NO concentratie in sigarettenrook van menthol en light filter sigaretten waren significant lager dan van niet-menthol en van regular filter sigaretten. De ratio teer/nicotine was significant hoger in light sigaretten dan in regular sigaretten. In deze studie hebben we een zwakke correlatie gevonden tussen de NO emissie en de gedeclareerde teer waarde, terwijl het NH4 gehalte niet was gecorreleerd met een van de parameters. Het NH4 gehalte was wel kenmerkend voor het sigaretten merk. De correlaties gevonden in deze studie zijn onvoldoende om gebruikt te worden voor onderbouwing van de hypothese dat toegevoegd NH4 of NO emissie de nicotine beschikbaarheid in de longen beinvloedt.

Het beschreven experiment werd uitgevoerd om inzicht te verkrijgen over effecten van lage doseringen fumonisine B1 op target organen en het immuunsysteem. Mannelijke ratten van drie weken oud werden oraal via maagsonde behandeld met 0, 0,19, 0,75 of 3 mg/kg lichaamsgewicht fumonisine B1, dagelijks gedurende vier weken. Op dag 28 na het begin van de behandeling werd sectie verricht en een aantal toxicologische parameters, inclusief immunotoxicologische parameters, werd bepaald. In het bloed werden biochemische bepalingen uitgevoerd, terwijl in het bloed en ook in de lever en nier sphingolipiden werden bepaald. De resultaten van dit experiment gaven aan dat nier- en leverweefsel de primaire targetorganen voor toxiciteit van lage doseringen fumonisine B1 zijn. Blootstelling aan lage doseringen fumonisine B1 induceert en continueert celproliferatie in niertubuli, hetgeen aanleiding kan geven tot tumorvorming. In het immuunsysteem werden geen significante effecten waargenomen, al werden wel trends gezien. In het licht van gepubliceerde immunotoxische effecten van fumonisine B1 is m.n. aan dit aspect verder onderzoek nodig

Dit rapport beschrijft een studie waarin werd nagegaan of blootstelling aan zonlicht van invloed is op het optreden van huidinfecties in een cohort niertransplantatie patienten. Dit deden wij, daar uit diverse met name experimentele studies bekend is dat blootstelling aan ultraviolette straling (UV) een immuunsuppressie en een verlaagde weerstand tegen diverse infecties kan veroorzaken. Wij verwachtten dat in deze groep patienten door de reeds aanwezige immuunsuppressie dergelijke effecten eerder aan het licht zullen treden. De 'life-time' cumulatieve blootstelling aan zonlicht werd retrospectief geschat op basis van zelf-gerapporteerde gegevens; seizoen van diagnose werd gezien als ruwe maat voor de blootstelling vlak voor of op het moment van het optreden van de infectie. In een multivariaat Poisson regressie model voor herhaalde waarnemingen werd gevonden dat Herpes Simplex-, Herpes Zoster- en schimmel/gist infecties het meest in het zonnige seizoen gevonden werden, terwijl er geen duidelijke samenhang bleek te zijn met de 'life-time' cumulatieve maat voor zonlicht blootstelling. De gevonden seizoenseffecten zouden samen kunnen hangen met het jaarritme in de UV belasting.

Het doel van het hier beschreven onderzoek is vast te stellen of er een populatie Nederlandse vrouwen is met een hoge prevalentie van antipolymeer antistoffen (APA) en ernstige klachten/ziekte-verschijnselen en blootstelling aan een siliconenborstimplantaat. Omdat de antigeenspecificiteit van de antipolymeer antistoffen (APA) nog niet is aangetoond, gebruiken wij de term polymeer bindende immunoglobulinen. De studiepopulatie werd geselecteerd uit een bestand van de Consumentenbond, Den Haag, waar vrouwen met een SBI zich op vrijwillige basis hadden laten registreren. De definitieve selectie werd uitgevoerd middels een vragenlijst met zelf gerapporteerde klachten. In totaal werden 42 vrouwen in de studie opgenomen. Bij deze vrouwen werd klinisch onderzoek uitgevoerd en bloed afgenomen. In de onderzoeksgroep werd bij een gering aantal vrouwen een verhoogd gehalte aan polymeer bindende immunoglobulines waargenomen. Ook bij een groep vrouwen zonder siliconenborstimplantaat, waarvan het serum onderzocht werd als controle op de uitvoering van de laboratorium test, werd bij een aantal vrouwen een verhoogd gehalte aan polymeer bindende immunoglobulines waargenomen. Met een gemiddelde implantatietijd van 17 jaar kan geconcludeerd worden dat blootstelling aan siliconen op zich geen inductie geeft van polymeer bindende immunoglobulinen. De studiepopulatie werd wat betreft ziekteverschijnselen in subgroepen (minimaal, gering, matig, ernstig) onderverdeeld op basis van afname van functionele capaciteit (zelfredzaamheid, wat kan men nog wel en niet meer doen in het dagelijkse leven) en algemene beoordeling door een arts wat betreft de ziekte-activiteit en een globale schatting van de pijn. De meeste vrouwen met SBI (34 van de 42) werden ingedeeld in de groep met minimale ziekteverschijnselen. De onderzoekspopulatie bleek wat betreft de ernst van de ziekteverschijnselen niet overeen te komen met de groep vrouwen waarbij in de literatuur een verhoogde prevalentie van polymeer bindende immunoglobulines was gevonden.

Met het doel om een effect vast te stellen van alledaagse niet-experimentele blootstelling aan UVB op het immuunsysteem is een twee jaar retrospectieve vragenlijst betreffende blootstelling aan zonlicht en gebruik van zonnebank afgenomen bij de HIV-genfecteerde deelnemers van de cohortstudie onder homoseksuele mannen van de GG&GD in Amsterdam. De zelf-gerapporteerde gegevens (aantal uur, kleding, activiteit, land en seizoen) gedurende vakanties, beroep en vrije tijd maken een schatting van de individuele blootstelling mogelijk. In dit rapport worden de resultaten van de vragenlijst gepresenteerd. In een toekomstig artikel/ rapport worden de resultaten gepresenteerd van het onderzoek naar het verband tussen expositie aan UVB en het ziektebeloop van HIV naar AIDS. Dit zal dan een van de eerste epidemiologische studies zijn naar het effect van alledaagse blootstelling aan UVB op het immuunsysteem. In totaal hebben 73 deelnemers de vragenlijst ingevuld. Zij rapporteerden 191 vakantieperiodes, waarvan 89 in zonnige landen tussen 400 Noorder- and 250 Zuiderbreedte. Alhoewel het grootste aantal van de gerapporteerde uren blootgesteld (70%) blootstelling in de vrije tijd betrof, nam dit aandeel af ten gunste van blootstelling in de vakantieperiodes na weging van deze uren voor het effect van breedtegraad & seizoen en kleding & activiteit op de dosis UVB. Verder werd in de vakantieperiodes de hoogste gemiddelde blootstelling per dag gezien. Het betrekken van het effect van breedtegraad & seizoen in de schatting van de individuele blootstelling had nauwelijks invloed op de classificatie van deelnemers met betrekking tot hun blootstelling. Dit was in tegenstelling tot het betrekken van het effect van kleding & activiteit. Een duidelijke correlatie tussen de blootstelling aan UVB en de rapportage van zonverbranding kon worden vastgesteld. Deze correlatie was zwakker binnen de groep deelnemers die rapporteerden vaak zonnebrand-creme te gebruiken. Geen correlatie tussen blootstelling en de rapportage van een episode van labiale herpes simplex (koortsblaasjes) kon worden vastgesteld. Uit vergelijking van antwoorden gegeven op vergelijkbare vragen bleek dat deelnemers dikwijls niet in staat zijn consistente informatie betreffende hun blootstelling aan zonlicht en gebruik van zonnebank te verschaffen. Wij concluderen dat deze twee jaar retrospectieve vragenlijst niet toereikend is om tot een valide en precieze schatting van de individuele blootstelling te komen. Echter, we mogen aannemen dat herinnering van vakantieperiodes zowel met betrekking tot het seizoen als het land van bestemming redelijk goed mogelijk is. Deze kortdurende periodes met een hoge blootstelling zijn waarschijnlijk zeer belangrijk voor de vaststelling van het effect van UVB op het immuunsysteem. De duidelijke verandering van de classificatie van de deelnemers met betrekking tot hun expositie door het effect van kleding & activiteit in de individuele expositie-schatting te betrekken kan erop wijzen dat het betrekken van deze gedragskarakteristieken van groot belang is voor een valide meting van de expositie. Echter, het afzwakken van de correlatie tussen blootstelling en het rapporteren van zonverbranding suggereert dat een zekere mate van onzekerheid en misclassificatie werd gentroduceerd door het betrekken van dit effect. Dit kan ook geleid hebben tot een vermindering van de validiteit van de expositie-schatting. We kunnen ervan uitgaan dat een prospectieve studie, in welke deelnemers gevolgd worden onder intensieve begeleiding, een betere schatting van de individuele blootstelling mogelijk maakt

Presented here is the first in a series of 3-day inhalation studies aimed to generate data on the health effects of inhaled ultrafine and fine ammonium bisulfate aerosols as model compound for the secondary fraction of particulate matter (PM10). Epidemiologic studies identified asthmatics as a risk group for PM exposure. Therefore, we exposed healthy and asthmatic mice to ultrafine (1.70 x 10 exp. 5 particles per cm3, 85 nm MMD) and fine (2.74 x 10 exp. 3 and 3.58 x 10 exp. 4 particles per cm3, 531-543 nm MMD) ammonium bisulfate. These preliminary data suggest that ammonium bisulfate in realistic concentrations and exposure durations as a model compound for the secondary fraction of ambient PM10 exerts no pulmonary effects in normal healthy mice and in a mouse model of mild asthma. There are no indications of ammonium bisulfate-induced enhancement of allergic response. This could mean that the exacerbation of asthma as identified in epidemiological studies is not caused by this component of PM10

Infectie met Salmonella kan gepaard gaan met de invasie van darmepitheelcellen. De aan de invasie voorafgaande aanhechting leidt reeds tot de transmigratie van witte bloedcellen (neutrofielen) vanuit de bloedbaan naar het epitheelweefsel. De migratie wordt gestimuleerd door de productie van chemokines, waaronder interleukine-8 (Il-8) door epitheelcellen. Wij hebben een in vitro model systeem ontwikkeld (humaan epitheelweefsel gekweekt in microtiterplaten) waarin gastheer - pathogeen interacties kunnen worden bestudeerd. Epitheelcellen zijn gedurende een uur blootgesteld aan verschillende pathogene micro-organismen, waarna de Il-8 response is gemeten. Als controle zijn meegenomen een Escherichia coli stam zonder LPS en een probiotische Lactobacillus. De resultaten laten zien dat de IL-8 productie per pathogeen varieert, waarbij Salmonella enteritidis de hoogste respons geeft. In vervolgexperimenten zijn drie concentraties S. enteritidis gebruikt, waarna de respons gedurende 24 uur is gemeten. De gebruikte cellijn bleek na 24 uur nog intact, de Il-8 productie correleerde met de doses, en nam toe in de tijd. Hieruit kan geconcludeerd worden dat het door ons ontwikkelde model gebruikt kan worden voor het bestuderen van factoren die van invloed zijn op dosis-respons relaties. De respons betreft dan prikkeling van het immuunsysteem ten gevolge van adhesie en invasie van darmepitheelcellen door salmonellae. Tenslotte wordt een benaderingwijze voorgesteld om resultaten van in vitro dosis-respons experimenten te vertalen naar de mens.

Veldonderzoeken uitgevoerd in diverse verontreinigde kustwateren in zowel Europa als de Verenigde Staten laten een duidelijke relatie tussen vervuiling en een toegenomen prevalentie van tumoren en infectieziekten bij vissen zien. Een van de chemische verbindingen in de veelheid van xenobiotica die gevonden kunnen worden in vervuilde wateren en sedimenten is de organotinverbinding tributyltin (TBT), hoofdzakelijk afkomstig van verf waarmee scheepshuiden worden behandeld om ongewenste aangroei van onder andere algen en schelpdieren tegen te gaan. Dit rapport beschrijft een onderzoek waarin botten (Platichthys flesus) via het water werden blootgesteld aan bis(tri-n-butyltin)oxide (TBTO) onder gecontroleerde laboratoriumomstandigheden. De mogelijke histopathologische effecten aan diverse organen (kieuw, huid, ogen, lever, buiknier, ovarium/testikel, milt en maagdarmkanaal) werden onderzocht en tevens werd er een morfometrisch onderzoek van de thymus (zwezerik) uitgevoerd om de doelorganen van TBTO bij de bot vast te stellen. Daarnaast werd het functioneren van zowel de specifieke- als aspecifieke afweer onderzocht door gebruik te maken van ex vivo / in vitro immuun functietesten. Blootstelling van botten aan TBTO gehaltes in dezelfde orde van grootte als de maximaal gemeten TBT gehaltes in de veldsituatie (experiment: 17.3 mug TBT ; veld: 7.2 mug TBT) veroorzaakte sterfte na 7-12 dagen, een vermindering van de conditiefactor, kieuwlaesies en een significante onderdrukking van de aspecifieke weerstand. Er werden geen duidelijke effecten waargenomen op het relatieve volume van de thymus en op het specifieke immuunsysteem na blootstelling aan TBTO.

Een prenatale reproductietoxiciteitsstudie werd uitgevoerd bij ratten, die daartoe gedurende dag 14 tot dag 20 van de dracht behandeld werden met het geneesmiddel diazepam. In de literatuur is gerapporteerd dat diazepam immuunsuppressie bewerkstelligt bij nakomelingen van ratten die in het derde trimester van de dracht behandeld werden. Deze verbinding wordt in de kliniek toegepast bij zwangere vrouwen. Het doel van het onderzoek was om te onderzoeken of opname van een aantal parameters voor immunotoxiciteit in de reproductiestudie deze immunotoxiciteit zou aantonen. Deze immuunparameters bestonden uit routine hematologie, gewicht en microscopie van lymfoide organen, beenmerg cellulariteit, totale serum immunoglobuline concentraties, relatief voorkomen van lymfocyten populaties in de milt, "natural killer cell" activiteit van lymfocyten in de milt, mitogene stimulatie van lymfocyten uit de milt, en de primaire en secondaire antilichaamrespons tegen schapen rode bloedcellen. Bovendien werd de weerstand tegen Trichinella spiralis parasieten onderzocht. Er werden enige effecten op het immuunsysteem waargenomen. Deze effecten werden niet gezien bij niet-fuctionele testen van het immuunsysteem, terwijl met functionele testen enige effecten werden waargenomen (een (statistisch niet-significante) reductie in natural killer cell activiteit en een toegenomen IgE respons na Trichinella spiralis infectie). De resultaten geven aan dat diazepam niet een ernstige immunosuppressie induceren in de nakomelingen die via hun moeders tijdens de dracht zijn blootgesteld. Achteraf zou voor de studie naar de wenselijkheid van opnname van immunotoxicologiusche parameters derhalve beter voor een meer actieve verbinding gekozen zijn. Niettemin rechtvaardigen de resultaten verder onderzoek om de bruikbaarheid van een uitbreiding van het OECD 414 protocol met immuunparameters te testen.

Polycyclische Aromatische Koolwaterstoffen (PAK) komen zowel wijdverbreid in het milieu als in voedsel voor, beide als gevolg van menselijk handelen. PAK worden beschouwd als kankerverwekkend voor de mens (IARC, 1983). Dit is gebaseerd op zowel dierexperimenteel werk als op epidemiologische studies. De mens staat continu bloot aan deze groep verbindingen via de inhalatoire alsook de orale route (via voedselconsumptie), en in sommige gevallen via de huid. Een kwantitatieve schatting van het risico op kanker als gevolg van de inhalatoire blootstelling aan PAK in het milieu laat zien dat deze de acceptabel geachte grens, 1 extra kankergeval per miljoen levenslang blootgestelden, ruimschoots overschrijdt. Schatting van het risico op kanker als gevolg van blootstelling aan PAK via het voedsel wordt belemmerd door gebrekkige dierexperimentele en epidemiologische gegevens. De noodzaak om dit risico te kwantificeren wordt ge6llustreerd door het feit dat de dagelijkse blootstelling via deze route in grootte een orde hoger geschat wordt dan die via inhalatoire blootstelling voor een aantal belangrijke carcinogene PAK, zoals benzo[a]pyreen (B[a]P). Omdat niet verwacht wordt dat epidemiologische studies hier op termijn uitkomst kunnen bieden, is grote behoefte aan goed uitgevoerd dierexperimenteel onderzoek. Om bovengenoemde reden is een carcinogeniteitsstudie uitgevoerd waarbij ratten levenslang oraal zijn blootgesteld aan B[a]P, algemeen beschouwd als een representatieve modelstof voor carcinogene PAK. De in het instituut gekweekte Wistar ratten (52 dieren per dosis en per sexe) zijn per maagsonde vijf dagen per week blootgesteld aan in soja-olie opgeloste B[a]P, in doseringen van 0 (kontrole), 3, 10 en 30 mg/kg lichaamsgewicht. Deze behandeling resulteerde in een dosis-gerelateerde toename in tumorincidentie in diverse organen en weefsels. Veruit de hoogste incidenties tumoren werden gevonden in lever en voormaag, beide organen met een lage spontane tumorincidentie in deze rattenstam. Levertumoren vormden daarnaast de belangrijkste doodsoorzaak in de hoogste dosis-groep in beide sexen. De tumorvorming in dit orgaan in vrouwtjes ratten is vervolgens gebruikt voor het berekenen van de carcinogene risico's volgens een door de Gezondheidsraad aanbevolen methode. Dit resulteerde in een "acceptabele dagelijkse dosis" (ADI) van 5 ng B[a]P per kg lichaamsgewicht, d.w.z. overeenkomend met 1 extra kankergeval per miljoen levenslang blootgestelden. Op basis van de beschikbare gegevens over de carcinogene potentie en het voorkomen van diverse PAK in het voedsel in Nederland wordt voorgesteld een conversie-factor van 10 te gebruiken voor totale PAK-belasting in voedsel, ofwel een ADI van 0.5 ng B[a]P per kg lichaamsgewicht, met B[a]P als indicator voor in voedsel voorkomende PAK. Dit 'onverwacht' lage risico, althans in vergelijking met de bovenvermelde risico's van PAK bij inhalatoire blootstelling, en de onzekerheden in de database en gebruikte methodiek, worden bediscussieerd. De vorming van DNA addukten door B[a]P is ook in deze species bestudeerd onder dezelfde blootstellings condities. DNA addukten (bepaald met de 32P-postlabelings-methodiek, die stabiele DNA addukten met grote gevoeligheid kan detecteren) konden in alle onderzochte organen en weefsels worden aangetoond. Omdat tumoren slechts in een beperkt aantal hiervan werden gevonden, kan worden geconcludeerd dat de vorming van stabiele DNA addukten op zichzelf niet voldoende is voor tumorvorming. Ook de totale hoeveelheid DNA addukten (ofwel de dichtheid), of de vorming van specifieke DNA addukten kon niet aan de localisatie van tumorvorming gerelateerd worden. Daarentegen suggereren waarnemingen in de range-finding en sub-chronische studies dat lokale celproliferatie een kritische additionele factor in tumor-vorming zou kunnen zijn. De mogelijke implicaties van deze bevindingen worden bediscussieerd.

De stand van zaken betreffende de ontwikkeling van immuunfunctie testen voor de bot, Platichthys flesus is beschreven. Epidemiologische veldstudies hebben aangetoond dat deze platvis species een hoge prevalentie aan infectieuze ziekten heeft, hetgeen gecorreleerd kan worden met de aanwezigheid van contaminanten in het aquatische milieu. Om een mogelijk causaal verband vast te kunnen stellen en om de bot als indicator species te kunnen gebruiken, zijn immuunfunctie-testen ontwikkeld. Het rapport beschrijft de ontwikkeling en toepassing van assays voor het bepalen van niet-specifieke cytotoxie, lymfocytenstimulatie en de immunohistochemische identificatie van leukocyt populaties in de bot. Deze assays, tezamen met andere testen die momenteel in ontwikkeling zijn, zullen gebruikt worden om de immuunstatus van de bot te 'peilen' in immunotoxicologische experimenten.

In deze studie hebben we het mogelijke nut onderzocht van het inbouwen van immuunparameters in de "developmental toxicity study", zoals beschreven in het OECD 414 protocol. Diethylstibestrol (DES) werd daarbij als modelstof gebruikt, vanwege de toxische eigenschappen van deze stof voor zowel de embryogenese als voor het immuunsysteeem. De resultaten lieten embryotoxiciteit zien in de vorm van embryonale sterfte en verlaagd foetaal gewicht, terwijl voedselconsumptie en groei van de moederdieren achterbleven. Daarnaast werden bij pups histopathologische effecten gezien in uterus en ovarium, die verklaard kunnen worden uit de oestrogene werking van de modelstof. Echter, immunologische parameters, waaronder histopathologie, hematologie, en SRBC-respons in pups op de leeftijd van vier weken, vertoonden geen afwijkingen. We speculeren dat voor sommige verbindingen in tegenstelling tot de prenatale periode, waarin in deze studie werd blootgesteld, de vroege postnatale periode meer gevoelig zou kunnen zijn voor immunologische schade na blootstelling aan xenobiotica.

Het doel van dit onderzoek was de evaluatie van de carcinogene potentie van cyclosporine A in XPA-/- muizen. XPA-/- muizen zijn deficient in DNA-repair, met name in nucleotide excision repair (NER), en hebben een grotere gevoeligheid voor genotoxische carcinogenen en ultraviolet licht dan wild-type muizen. Het onderzoek was een onderdeel van een wereldwijd evaluatie programma van alternatieve carcinogeniteitsstudies, waaronder studies met transgene muizen, gecoordineerd door het ILSI Health and Environmental Sciences Institute (USA). Cyclosporine A is een immunosuppressief geneesmiddel en een niet-genotoxisch humaan carcinogeen.Het gebruikte proefprotocol maakt tevens een reductie van het aantal proefdieren mogelijk, vergeleken met een conventionele carcinogeniteitsstudie. Groepen van 15 mannelijke en 15 vrouwelijke XPA-/- muizen en wild type muizen kregen een dieet met 0, 3, 10, 30 of 80 mg/kg lichaamsgewicht cyclosporine A voor een periode van 9 maanden. Groepen van 15 mannelijke en 15 vrouwelijke XPA-/- , P53+/- dubbeltransgene muizen kregen een dieet met 0, 30 of 80 mg/kg lichaamsgewicht cyclosporine A. Cyclosporine A induceerde lymfomen en lymfoide hyperplasie van milt en lymfeklieren. Conclusie is dat cyclosporine A negatief is voor carcinogeniteit in het kortdurende alternatieve carcinogeniteitsassay met mannelijke en vrouwelijke XPA-/- muizen en wild type muizen en in mannelijke dubbeltransgene muizen, bij doseringen tot de 'maximum tolerated dose' van 30 mg/kg lichaamsgewicht. Het is echter positief in vrouwelijke dubbeltransgene muizen. Bij een dosering van 80 mg/kg lichaamsgewicht, die duidelijk hoger is dan de 'maximum tolerated dose', is cyclosporine A overtuigend positief in XPA-/- muizen en in dubbeltransgene muizen van beide geslachten. De carcinogene respons is groter bij dubbeltransgene dan bij XPA-/- muizen. Bij deze dosering is cyclosporine A ook positief in wild type vrouwtjes, doch negatief in mannelijke wild type muizen.P

Ammonium nitrate is the most prominent component of secondary PM10 in the Netherlands. In our study, healthy and asthmatic mice were exposed to fine (CMD = 0.3 mum; 4 x 10 exp. 3 particles per cm3) and ultrafine (CMD = 0.03 mum; 2 x 10. exp. 5 particles per cm3) ammonium nitrate. The mean mass concentrations were 140 and 250 mug/m3, respectively. At exposure levels comparable to previous studies with ammonium bisulfate and ammonium ferrosulfate, pulmonary effects were observed in both healthy and asthmatic mice. The effects were mainly found after exposure to fine rather than to ultrafine nitrate. In view of the mass concentration of fine aerosols being even lower than that of the ultrafine aerosols, we conclude that not only are mass concentrations important for the development of adverse effects but also the specific size of the particles. Dosimetry models will be useful in confirming this conclusion. There were no signs of asthmatic mice being more sensitive to secondary aerosols than healthy mice

Biodegradable poly(L-lactide) (PLLA) plates and screws are currently being used as an alternative for metal plates and screws for the fixation of bone fractures. However, in patients treated with as-polymerized poly(L-lactide) (PLLA), a swelling at the site of implantation was observed after three and more years following the implantation. In this study a comparison was made between the histopathological reaction to non-degraded and predegraded as-polymerized PLLA, and as a control, polyethylene (PE) disks implanted subcutaneously in rats. In addition, another recently developed poly(96%L,4%D-lactide) (PLA96) was tested that possesses lower crystallinity that probably results in a faster and more complete degradation. The histological reaction to the predegraded implants was qualitatively similar to the reaction to the non-degraded implants, however, quantitatively an increase was noted. The local swelling observed in vivo with the predegraded PLLA and PLA96 showed histologically similar characteristics as material explanted from patients. The results of this study indicate that in vitro predegradation followed by in vivo implantation might be used as a model to predict late complications of biodegradable implants. At the moment biodegradable materials are not included in the ISO/CEN 10993-6 guidelines: Biological evaluation of medical devices. Part 6 Tests for local effects after implantation. The described model, in vitro predegradation followed by in vivo implantation, might be suited as an implantation assay for biodegradable materials.

This (4th) report on the toxicity of ambient particulate matter (PM) presents effects of the model compounds for PM in ambient air - ammonium bisulfate, ammonium ferrosulfate and ammonium nitrate - on healthy rats and rats with monocrotaline-induced pulmonary hypertension (PH). The objective was based on the epidemiological indications that people with cardiopulmonary diseases form a part of the general population sensitive to acute exposure to PM, and that ambient mass concentrations of sulfate and nitrate appear associated with health effects. Concretely, the study would test the hypothesis that secondary aerosols exert pulmonary effects in rats, and that rats with PH are more sensitive to these aerosols than normal healthy animals. Healthy and PH rats were exposed to ultrafine and fine ammonium aerosols for four hours a day for three consecutive days. The two independent studies performed with ammonium bisulfate differed only in the mass concentrations of the aerosol test atmospheres. The animals were sacrificed one day after the last exposure to establish effects on the airways using bronchoalveolar lavage fluid (BALF) analysis, airway reactivity measurements and histopathological microscopical examination. The MCT treatment (to induce pulmonary hypertension accompanied by inflammation and ultimately heart failure) was successful, as seen by medial hypertrophy of muscular pulmonary arteries and neomuscularization of small blood vessels. Histopathological examination did not reveal test-atmosphere-related abnormalities.There were no signs of cytotoxicity due to aerosol exposures (measured with lactate dehydrogenase (LDH), and protein and albumin contents in BALF). Since no changes were observed in N-acetyl glucosaminidase (NAG), macrophages had not been activated due to the MCT treatment or the test atmospheres. Cell differentiation profiles were inconsistent, partly caused by an unavoidable infection with Haemophilus sp. However, despite this, the test atmospheres did not affect cell differentiation or total cell counts.The results suggest that at exposure levels comparable to previous studies in asthmatic mice, ammoniun salt aerosols do not exert marked adverse health effects in either healthy or PH rats.

In this second report on acute inhalation studies with model compounds for secondary particulate matter, results are presented of a study with fine ammonium ferrosulfate aerosol in asthmatic animals. We hypothesised that an aerosol with a transitional metal could produce enhanced symptoms of asthma. We exposed healthy and 'asthmatic' mice to fine (MMD = 459 nm; 4.1 x 10 exp 3 particles per cm3) ammonium ferrosulfate. The mean actual mass concentration was 250 mug/m3. The pulmonary response in mice was determined using bronchoalveolar lavage fluid (BALF) analysis, airway reactivity measurements and histopathology. The results suggest that ammonium ferrosulfate as a model compound for the secondary fraction of ambient PM 10 at concentrations near ambient levels and using short-term exposures exert no pulmonary effects in healthy mice and in a asthma mouse model. In comparison with a previous experiment in which animals were exposed to ammonium bisulfate, no additional effect of the transitional metal, iron, could be established.

In human gastrointestinal disease caused by Salmonella, transepithelial migration of neutrophils follows the attachment of bacteria to epithelial tissue. This migration of neutrophils is stimulated by the release of chemokines, including interleukin-8 (Il -8), from the epithelial cells. We have developed an in vitro model system (human epithelial monolayers, among which Caco-2 cells grown on microtiter multiwell plates) for studying host-pathogen interactions. After infection with different pathogens we measured Il-8 production during time. Results showed that Il-8 release was time related and varied with the pathogen. Salmonella enteritidis (Se) did induce the highest response. Subsequently, three doses of this Se strain were used and the Il-8 response was measured at different time points. Caco-2 cells remained intact over a period of 24h, the production of Il-8 increased in time and was found to be Se dose-dependent. Other tested epithelial monolayers, such as HT29 colon cancer cells, gave similar results.

The effect of season on the antibody response after Hepatitis B (HB), Measles and Rubella vaccination in humans was investigated. In view of the immunosuppressive effects of ultraviolet radiation (UVR), especially the B-waveband (UVB), it was hypothesised that a lower antibody response after vaccination procedures that were started in summer might be detectable. IgG assessments and dates of vaccination were available 1. from a survey on the formation of anti-HB antibodies (anti-HBs) after vaccination to HB among paramedical students in Utrecht, 2. from an experimental study on the effect of artificial UVB on the immune response to HB vaccine, and 3. from a cross-sectional serosurveillance study on various vaccinations in a random sample of the Dutch population. In the surveys on HB the antibody formation in the course of a standard HB vaccination procedure (Engerix-B, SB; standard 0, 1, 6 months) was analysed by season of first vaccine injection. In the serosurveillance study the anti-Measles and anti-Rubella IgG titers in children who were aged 2-7 years at the time of the survey, and who had received their Mumps-, Measles-, Rubella-vaccination only once (MMR-1, at 14 months of age) were analysed by age and season. The data from the survey among paramedical students indicated a slightly retarded antibody response during vaccinations that were started in a sunny season. However, this finding was not consistently found after breaking down the data by calendar year and at the end of the procedure equal levels of anti-HBs were found. In the other surveys no seasonal influences on the formation of antibodies could be established. These data support the hypothesis of a reduced immunoprotection due to high ambient UVR during sunny season only to a limited extent. The study design may have been too crude with respect to both personal differences in exposure and susceptibility to UVR and the immune responses following immunisation for demonstrating the postulated effect of UVR. An advice for the general population to avoid the starting of a vaccination procedure during sunny season appears to be premature at present.

Pneumolysine is het belangrijkste (cyto-) toxine van Streptococcus pneumoniae. Het is toxisch voor celmembranen, activeert het complement-systeem en bepaalt mede de virulentie van pneumococcen. Pneumolysine wordt daarom als kandidaatvaccin gezien. De toxiciteit van pneumolysine zelf beperkt echter de toepasbaarheid. Daarom werden er enkele mutanten en een dubbele mutant (o.a. respectievelijk PdB en PdBD) van pneumolysine gemaakt om de toxiciteit te verminderen met behoud van beschermende immuniteit tegen het wildtype. In mannelijke ratten bleek de LD50 waarde na intraveneuze toediening (IV) voor beide mutant producten 7-10 x hoger te zijn dan voor pneumolysine (ong. 300 ipv 30-45ug/kg), maar veel lager dan verwacht op grond van in vitro vooronderzoek naar haemolytische activiteit. Er werden geen verschillen waargenomen tussen pneumolysine, PdB en PdBD wat betreft de primaire doelorganen van toxiciteit (bloedcellen en -vaten). In een sub-acute toxiciteitonderzoek had pneumolysine toediening (5 weken, 1 maal/week 5 ug of 15 ug pneumolysine /kg intraveneus of subcutaan) geen effect op orgaangewichten, bloed- en beenmergparameters, klinische chemie en immunologische testen. Pneumolysine toediening leidde tot ernstige nierschade vanwege de membraantoxische (dus ook haemolytische) activiteit van pneumolysine. Vrouwelijke ratten bleken gevoeliger voor deze nefrotoxiciteit. Tevens werd een minimale ontstekingsreactie op de SC injectieplaats waargenomen en leidde toediening van pneumolysine tot geringe immunologische veranderingen (verhoging van IgM serumspiegels en veranderingen in absolute of relatieve aantallen B en T-cellen in de milt). Daarom moet bij gebruik van een rDNA geproduceerde pneumolysine mutant in een vaccin gestreefd worden naar een product met minimale haemolytische activiteit waarbij de beschermende immuniteit gehandhaafd blijft.

The present report reviews the actual prevalence of allergic diseases and outlines that allergy is an important risk factor for asthma. Hypersensitivity to allergens, in particular house dust mite, is associated with an increased risk for later development of asthma. In addition, the report gives an overview of the various determinants of atopic diseases, such as genetic, environmental and lifestyle factors. Finally, a number of biomarkers is presented which can be applied to further investigate in epidemiological studies the incidence of established atopic diseases. Over the past 20 to 30 years the prevalence of asthma has increased by some 50% every ten years. In the same period the prevalence of hay fever has increased rapidly. Genetics play an important role in atopy, considering that the risk to be atopic is 50% if one parent is atopic and 60% when both parents are atopic. Environmental and lifestyle factors such as childhood infections and exposure to air pollution, may be partially responsible for the observed increase in the prevalence of allergic disease. In the Netherlands, the increase in the prevalence of asthma in children and adults seems to be similar compared to other Western European countries, by which the prevalence of allergy to aeroallergens in children aged 7 to 12 years has recently been shown to be increased to 30%. Environmental and lifestyle factors are in principle subject to intervention, but it is important to predict in the early stage of its life that a child is prone to become hypersensitive, because preventive measures are less efficient after sensitisation has become apparent. This clearly illustrates the urgent need for markers that reliably predict a high risk for future sensitisation in young children. Recently, we concluded from a cross-sectional epidemiological study that a relatively high level of exhaled NO at young age might be a suitable predictor of an increased risk to develop allergy later in life. This observation needs confirmation in a longitudinal epidemiological study.

We investigated whether exposure to solar UVR would influence the occurrence of skin infections in a cohort of renal transplant recipients. In various experimental studies, exposure to UVR was demonstrated to possibly cause immunosuppression and impaired resistance to infections. We expected that such effects could be demonstrated more easily in the patients who were already immunocompromised. The lifetime cumulative exposure to solar UVR was estimated on the basis of self-reported data: the season in which the diagnosis was made was regarded as providing a rough estimate of the exposure just prior to or at the time of infection. In a Multivariate Poisson Regression Model for repeated measurements, we found the highest incidence of Herpes Simplex, Herpes Zoster and fungal/yeast infections to be associated with the summer season. There was no consistent association found between the lifetime cumulative estimate of exposure and the infection. The seasonal fluctuation may be due to the circannual rhythm in ambient levels of UVR.

Whether sunlight (especially ultraviolet B radiation: UVB) exposure is harmful to the cellular immunity of HIV infected individuals and whether it is associated with an accelerated progression toward AIDS is still under debate. Among HIV+ homosexual participants of the Amsterdam Cohort Study, the degree of exposure to UVB was assessed over a period from 1995 until 1997 by means of a retrospective questionnaire. Two UVB measures were calculated: a cumulative measure (the total amount of UVB exposure received over two years) and a short-term measure (the amount of UVB exposure per stated period). Using both the nonparametric Mann-Whitney test and robust regression, the association between the total amount of UVB received in the two-year interval and the slopes of the following immunological parameters were studied: CD4+ T cell count, CD4/CD8 ratio and T cell reactivity after stimulation with CD3 antibodies. Secondly, the short-term association between UVB exposure per period and the immunological parameters were studied with linear mixed-effect models (LME). In the study group with a median CD4+ T cell count of 480 x 106/l, no association could be established between UVB exposure, and the immunological parameters. Among HIV infected individuals, no indications could be found between the two year cumulative UVB exposure and markers of cellular immunity. Using the linear mixed effects model for longitudinal data, a slight trend in lower values of markers of cellular immunity after higher short term UVB-exposure was noted. It is quite unlikely that this small effect has clinical significance for the individuals of the study cohort, yet it may indicate that an effect of UV might have been established in a larger cohort.

Voedselallergie kan gepaard gaan met een groot aantal symptomen (in het maag-darmkanaal, de huid, en de ademhalingsorganen) en kan leiden tot levensbedreigende situaties. De prevalentie van voedselallergie is ongeveer 2% van de bevolking; in kinderen 5-8%. Schaaldieren (garnalen, kreeft, krab), eieren, vis, melk, pinda, soya, noten, en tarwe zijn belangrijke allergene bronnen in onze voeding; het gaat daarbij altijd om eiwitten. Omdat de vervaardiging van genetisch gemodificeerde gewassen gepaard kan gaan met de introductie van nieuwe allergenen, bestaat bezorgdheid dat dergelijke nieuwe voedingsgewassen een nadelig effect op gezondheid kunnen hebben. Het identificeren van potentiele allergeniciteit van genetisch gemodificeerde voeding houdt in: evaluatie van de bron van het gen in het nieuwe voedsel, homologieen van de geintroduceerde genproducten met bestaande allergenen, stabiliteit in aanwezigheid van maagsappen, solid phase immunoassay met positieve humane sera, huidpriktesten, en dubbelblinde placebo-gecontroleerde voedselprovocatietesten in patienten met bewezen voedselallergie. Gemodificeerde voeding, waarin genen zijn geintroduceerd die afkomstig zijn uit niet allergene bronnen en die coderen voor eiwitten die relatief resistent zijn voor degradatie door maagsappen, vormen een groot probleem voor de beoordeling van het betreffende product. Om die reden worden diermodellen ontwikkeld, waarbij na orale of parenterale blootstelling aan de eiwitten antilichaamresponsen worden gemeten om immunogeniciteit en allergeniciteit te onderscheiden. Het zich ontwikkelende immuunsysteem is met name gevoelig voor effecten van immunologisch actieve factoren. Het tijdstip waarop een eerste contact met voedselallergenen plaats vindt kan een grote impact hebben op het al of niet ontstaan van voedselallergie. Factoren in de voeding die niet zelf allergeen zijn kunnen een invloed hebben op de het ontwikkelen van orale toletantie voor voedselallergenen, bijvoorbeeld omdat die bestanddelen immunologisch actief zijn of de toegang van allergenen tot de mucosa bevorderen.

A representation is given of an analysis of developments in the access to scientific literature, an overview of the possibilities of co-operation with other libraries and the result of an assessment of the informational needs of its RIVM-users. The Working Group gives recommendations concerning present and future tasks, costs and budgeting and the place of the library in the organisational structure of the RIVM. The most important recommendations are: continuation and acceleration of the policy of digital availability of information, reduction of the in-print collection, broadening the supply of information (other than official scientific literature), setting up an e-archive for RIVM-reports (in co-operation with external partners), institutional co-ordination of the RIVM-Internet and Intranet activities (together with the IT-department), support and facilitating of knowledge management within the institute and cost charging for a part of the library services.