Search

Since 2011, ANSES has been asked on several occasions to examine the health risks associated with perchlorate (ClO4-) in DW following the identification of situations in which resources used for DW production were contaminated. In 2011, the Agency had recommended a guideline value (GV) for perchlorate in DW of 15 µg.L-1 for adult consumers, derived from the TRV of 0.7 µg.kg bw-1.d-1(ANSES, 2011), based on the inhibition of iodine uptake by the thyroid gland. ANSES had also advised against using water contaminated by perchlorate when preparing feeding bottles for infants aged up to 6 months, pending a national survey on perchlorate contamination of food, in particular to clarify the concentrations found in the powdered infant formula used for bottle preparation.In 2012, in its opinion concerning epidemiological studies on associations between exposure to perchlorate in DW and thyroid function in specific populations, the Agency had concluded that: "the results from the evaluated epidemiological studies do not enable conclusions to be drawn concerning the possible association between thyroid-stimulating hormone (TSH) levels and perchlorate concentrations in drinking water in pregnant women and newborns [...]. The absence of information concerning the iodine status of the studied populations makes it difficult to interpret the published epidemiological data." (ANSES, 2012).In its opinion of 8 April 2014 on the presence of perchlorate in infant formula and in DW, the Agency had noted the same limitations relating to the available epidemiological studies and insisted on the need to take account of the iodine status of the study population for assessing the health impact of human exposure to perchlorate and for interpreting the published epidemiological data.In its opinion of 26 December 2018, the Agency had concluded that recent epidemiological studies, including the one by the French Institute for Public Health Surveillance1(InVS) published in 2016, did not provide any additional conclusive evidence on the biological or clinical effects of perchlorate versus those taken into account in the previous ANSES opinions (ANSES 2011, 2012, 2014). The data examined in this opinion did not call into question the conclusions of the previous ANSES opinions concerning the hazard characterisation and the RV proposed by the Agency in 2011.However, with regard to the assessment of exposure to perchlorate, new data made it possible to estimate the average oral exposure of the adult population to perchlorate. This estimate was based firstly on data on perchlorate contamination of food collected by the Directorate General for Competition Policy, Consumer Affairs and Fraud Control (DGCCRF) as part of its national surveys, and secondly on data on DW contamination for the period 2014-2017 produced by the Regional Health Agencies (ARSs) and available in the SISE-Eaux database. On this basis, ANSES estimated that exposure via DW consumption accounted for about 25% of ingestion exposure. As this estimate was in line with the data in the literature and was close to the 20% default percentage defined by the World Health Organization (WHO) in 2016, the Agency felt it necessary to lower to 20% the share of exposure via water (which had previously been set at 60%) used for calculating the GV of perchlorate in DW for adults. As a result, the proposed GV was lowered to 5 µg.L-1 for the adult population.ANSES also emphasised that the existing data on food contamination were too incomplete to characterise the distribution of the general population's exposure to perchlorate by the oral route and to assess the health risk. It therefore recommended that perchlorate be included in the third French Total Diet Study (TDS3).In the absence of new data on the contamination of infant formula with perchlorate since the 2014 expert appraisal, the Agency also reiterated the conclusions of this earlier expert appraisal: "daily intakes of perchlorate, calculated on the basis of perchlorate levels in infant formulas available on the French market, do not exceed the TRV of 0.7 µg.kg bw-1.d-1for 95% of the population of children aged under 6 months consuming infant formula based on an average concentration of perchlorate of 1 µg.L-1in DW for reconstituting infant bottles" (ANSES, 2018).Lastly, ANSES indicated in this same 2018 opinion, in Section 3.2.8 concerning the conclusions on the choice of the TRV, that the Working Group on "Assessment of the health risks associated with chemical parameters in drinking water" (ERS EDCH) and the Expert Committee (CES) on "Water" considered that in any future assessment of the health risks associated with the ingestion of perchlorate, following publication of the work under way by the US EPA, it would be necessary to re-examine the method for determining the critical dose and establishing the TRV for perchlorate."All the agencies establishing chronic oral TRVs for perchlorate have chosen inhibition of iodine uptake by the thyroid as the critical effect (Table 1 on page 8).In 2019, the US EPA adopted a different approach based on toxicokinetic-toxicodynamic modelling to assess the impact of perchlorate exposure on thyroid hormone (TH) production and the effect of a reduction in maternal plasma free thyroxine (fT4) concentrations during the first trimester of pregnancy on the child's neurodevelopment, as measured by a decrease in intelligence quotient. The US EPA suggested adopting a TRV of 2.2 µg.kg bw-1.d-1, resulting in a maximum contaminant level of 56 µg.L-1 perchlorate in DW.As mentioned previously, and in view of the management difficulties encountered, the DGS had formally asked ANSES to analyse the US EPA's work on assessing the health risks associated with the presence of perchlorate in DW, in order to provide the ARSs with appropriate and proportionate guidance on the health risk.In view of this, ANSES was asked to re-examine the assessment of the health risks associated with the ingestion of perchlorate, in light of the US EPA's work. The first deliverable of this formal request therefore had the ultimate objective of determining whether the ANSES TRV of 0.7 µg.kg bw1.d-1 should be maintained. This first deliverable concluded that this TRV should not be called into question in light of the US EPA's work, mainly because of major uncertainties about the predictive ability of the model used. The Agency therefore decided to retain its chronic oral TRV established in 2011, based on the no-effect level observed in the study by Greer et al. (2002). However, all the TRVs established since that date are based on a Benchmark Dose (BMD) approach, so the Agency therefore issued an internal request to assess the relevance of this approach, based in particular on recent publications (Weterings et al. 2016, Bruce et al. 2018, Haber et al. 2021).; Depuis 2011, l’Anses a été saisie à plusieurs reprises sur les risques sanitaires liés aux ions perchlorate (ClO4-) dans les eaux destinées à la consommation humaine (EDCH), suite à la mise en évidence de situations de contamination de ressources utilisées pour la production d’EDCH. En 2011, l’Agence avait préconisé une valeur guide (VG) pour les ions perchlorate dans les EDCH de 15 µg.L-1 pour le consommateur adulte, définie à partir de la VTR de 0,7 µg.kg p.c.-1.j-1(Anses, 2011), fondée sur l’inhibition du captage de l’iode par la thyroïde. L’Anses avait également conseillé de ne pas utiliser une eau contaminée par les ions perchlorate pour la préparation des biberons des nourrissons jusqu’à 6 mois, dans l'attente de la réalisation d’une enquête nationale sur la contamination des aliments en perchlorates, en particulier pour préciser les concentrations retrouvées dans les formulations de lait maternisé en poudre utilisées pour la préparation des biberons.En 2012, dans son avis relatif aux études épidémiologiques portant sur les associations entre une exposition aux ions perchlorate dans les EDCH et la fonction thyroïdienne dans des populations spécifiques, l’Agence concluait : « les résultats des études épidémiologiques examinées par les experts ne permettent pas de conclure quant à l’existence ou à l’absence d’une association chez les femmes enceintes ou les nouveau-nés entre les niveaux de thyréostimuline (TSH, thyroid stimulating hormone) et des concentrations en ions perchlorate dans les eaux de boisson […]. L’absence d’information concernant le statut en iode des populations étudiées rend difficile l’interprétation des données épidémiologiques publiées. »(Anses, 2012).Dans son avis du 8 avril 2014 relatif à la présence d’ions perchlorate dans le lait infantile et dans les EDCH, l’Agence relevait les mêmes limites relatives aux études épidémiologiques disponibles et insistait sur la nécessité de prendre en compte le statut en iode de la population étudiée pour l’évaluation de l’impact sanitaire de l’exposition aux ions perchlorate chez l’Homme et pour l’interprétation des données épidémiologiques publiées.Dans son avis du 26 décembre 2018, l’Agence concluait que les études épidémiologiques récentes, y compris celle de de l’Institut de veille sanitaire1(InVS) publiée en 2016, n’apportaient pas d’éléments conclusifs supplémentaires sur les effets biologiques ou cliniques des ions perchlorate par rapport à celles prises en compte dans les précédents avis de l’Anses (Anses 2011, 2012, 2014). Les données examinées dans cet avis n’étaient pas de nature à remettre en cause les conclusions des avis précédents de l’Anses, concernant la caractérisation des dangers et la VTR proposée en 2011 par l’Agence.Cependant, s’agissant de l’évaluation de l’exposition aux ions perchlorate, de nouvelles données ont permis d’estimer l’exposition moyenne de la population adulte aux ions perchlorate par voie orale. Cette estimation se fondait d’une part sur les données de contamination des aliments par les ions perchlorate, recueillies par la Direction générale de la concurrence, de la consommation et de la répression des fraudes (DGCCRF) dans le cadre de ses enquêtes nationales et d’autre part sur les données de contamination des EDCH pour la période 2014-2017, produites par les Agences régionales de santé (ARS) et disponibles dans la base de données SISE-Eaux. Sur cette base, l’Anses estimait que la contribution de ’exposition liée à la consommation d’EDCH représente environ 25% de l’exposition par ingestion. Cette estimation concordant avec les données de la littérature et se rapprochant du pourcentage de 20% défini par défaut par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) en 2016, l’Agence considérait nécessaire d’abaisser à 20% la part de l’exposition hydrique pour le calcul de la VG des ions perchlorate dans les EDCH pour les adultes, antérieurement fixée à 60%. En conséquence, la VG proposée avait été abaissée à 5 µg.L-1 pour la population adulte. L’Anses soulignait, par ailleurs, que les données existantes de contamination des aliments étaient trop parcellaires pour caractériser la distribution de l’exposition de la population générale aux ions perchlorate par voie orale et évaluer le risque sanitaire. En conséquence, elle recommandait de prendre en compte les ions perchlorate lors de l’étude de l’alimentation totale (EAT) 3.En l’absence de nouvelles données de contamination des laits infantiles par les ions perchlorate depuis l’expertise de 2014, l’Agence rappelait également les conclusions de ce précédent avis : « les apports journaliers en ions perchlorate, calculés sur la base des teneurs en ions perchlorate des laits infantiles disponibles sur le marché français, ne dépassent pas la VTR de 0,7 µg.kg p.c.-1.j-1 pour 95% de la population des enfants âgés de moins de 6 mois consommateurs de laits infantiles sur la base d’une concentration moyenne en ions perchlorate dans l’EDCH de 1 µg.L-1 pour la reconstitution des biberons » (Anses, 2018).Enfin, l’Anses indiquait dans ce même avis publié en 2018, au paragraphe 3.2.8 relatif aux conclusions sur le choix de la VTR : « le groupe de travail « Évaluation des risques sanitaires associés aux paramètres chimiques des eaux destinées à la consommation humaine) » (ERS EDCH) et le comité d’experts spécialisés (CES) « Eaux » estiment qu’en cas de future évaluation des risques sanitaires liés à l’ingestion d’ions perchlorate postérieure à la publication des travaux en cours de l’US EPA, il sera nécessaire de réexaminer le mode de détermination de la dose critique et de construction de la VTR des ions perchlorate. »L’ensemble des organismes établissant une VTR chronique par voie orale pour les ions perchlorate ont retenu comme effet critique l'inhibition du captage de l'iode au niveau thyroïdien (Tableau 1 en page 8). En 2019, l'US EPA a adopté une approche différente reposant d'une part sur une modélisation toxicocinétique-toxicodynamique permettant d'évaluer l'impact d'une exposition aux ions perchlorate sur la production d'hormones thyroïdiennes (HT) et d'autre part d'évaluer l'effet d’une diminution des concentrations plasmatiques de thyroxine libre (fT4) maternelles lors du premier trimestre de grossesse sur le neurodéveloppement de l’enfant, objectivé par une baisse du quotient intellectuel. L’US EPA suggérait de retenir une VTR de 2,2 µg.kg p.c.-1.j-1, aboutissant à une valeur de gestion de 56 µg.L-1 en ions perchlorate dans les EDCH.Comme mentionné précédemment et au regard des difficultés de gestion rencontrées, la DGS avait saisi l’Anses pour analyser les travaux de l’US EPA relatifs à l’évaluation des risques sanitaires liés à la présence d’ions perchlorate dans l’EDCH, afin de donner aux ARS des orientations adaptées et proportionnées au risque sanitaire.Compte tenu de ces éléments, l’Anses avait donc été sollicitée pour examiner à nouveau l’évaluation des risques sanitaires liés à l’ingestion d’ions perchlorate, à la lumière des travaux de l’US EPA. Le premier livrable de cette saisine a eu, par conséquent, pour objectif final de déterminer si la VTR de l’Anses à 0,7 µg.kg p.c.-1.j-1 devait être maintenue. La conclusion de ce premier livrable fut de ne pas remettre en cause cette VTR à la lumière des travaux de l’US EPA, du fait notamment d’incertitudes majeures sur la capacité prédictive du modèle utilisé.L’Agence a donc décidé de conserver sa VTR chronique par voie orale établie en 2011, fondée sur la dose sans effet observée dans l’étude de Greer et al. (2002). Cependant, toutes les VTR établies depuis cette date s’appuient sur une approche Benchmark Dose (BMD), de sorte que l’Agence s’est auto-saisie pour évaluer la pertinence de cette approche, en s’appuyant notamment sur les publications récentes (Weterings et al. 2016, Bruce et al. 2018, Haber et al. 2021).[Saisines liées : 1-SA-0336 ; 2012-SA-0119 ; 2016-SA-0155 et 2017-SA-0170]

Les laboratoires d’analyse sont devenus incontournables en médecine, agronomie, environnement, pharmacie, etc. Chaque jour ils produisent des millions de résultats qui servent à prendre diverses décisions. Malgré la sophistication croissante des méthodes, des questions fondamentales demeurent sur l’emploi de ces résultats. Quel risque font-ils courir ? Dans quelle mesure s’y fier ? L’incertitude de mesure est le paramètre qui permet d’y répondre. Pour bien des raisons, elle est encore peu utilisée par les analystes. Ce livre a pour but de combler ce déficit en montrant comment l’estimer et l’utiliser au laboratoire. Un premier volume sur la validation des méthodes était conçu pour être pratique, labo-stat 2 suit le même principe à travers des feuilles de calcul directement adaptables à des cas concrets.

Citation suggérée : Anses. (2021). Avis de l’Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail relatif à la « Pertinence de la ré-évaluation des risques sanitaires liés à la présence d’ions perchlorate dans les eaux destinées à la consommation humaine à la lumière des travaux de l’US EPA publiés le 23 mai 2019 ». (Saisine 2019-SA-0116). Maisons-Alfort : Anses, 82 p.; Depuis 2011, l’Anses a été saisie à plusieurs reprises sur les risques sanitaires liés aux ions perchlorate dans les eaux destinées à la consommation humaine (EDCH) suite à la mise en évidence de situations de contamination de ressources utilisées pour la production d’EDCH.En 2011, l’Agence avait préconisé une valeur guide (VG) pour les ions perchlorate dans les EDCH de 15 μg.L-1 pour le consommateur adulte, définie à partir de la valeur toxicologique de référence (VTR) de 0,7 μg.kg p.c.-1.j-1,fondée sur l’inhibition de la capture de l’iode par la thyroïde et conseillé de ne pas utiliser une eau contaminée par les ions perchlorate pour la préparation des biberons des nourrissons jusqu’à 6 mois.En 2012, dans son avis relatif aux études épidémiologiques portant sur les associations entre une exposition aux ions perchlorate dans les EDCH et la fonction thyroïdienne dans des populations spécifiques, l’Agence concluait que « les résultats des études épidémiologiques examinées par les experts ne permettent pas de conclure quant à l’existence ou à l’absence d’une association chez les femmes enceintes ou les nouveau-nés entre les niveaux de thyréostimuline (TSH, thyroid stimulating hormone) et des concentrations en ions perchlorate dans les eaux de boisson [...]. L’absence d’information concernant le statut en iode des populations étudiées rend difficile l’interprétation des données épidémiologiques publiées. »Dans son avis du 8 avril 2014 relatif à la présence d’ions perchlorate dans le lait infantile et dans les EDCH, l’Agence relevait les mêmes limites relatives aux études épidémiologiques disponibles et insistait sur la nécessité de prendre en compte le statut en iode de la population étudiée pour l’évaluation de l’impact sanitaire des ions perchlorate chez l’Homme et pourl’interprétation des données épidémiologiques publiées.Dans son dernier avis du 26 décembre 2018, l’Agence concluait que les études épidémiologiques récentes, y compris celle de de l’Institut de veille sanitaire (InVS) publiée en 2016, n’apportaient pas d’éléments conclusifs supplémentaires sur les effets biologiques ou cliniques des ions perchlorate par rapport à celles prises en compte dans les précédents avis de l’Anses (Anses 2011, 2012, 2014). Les données examinées dans cet avis n’étaient pas de nature à remettre en cause les conclusions des avis précédents de l’Anses, concernant la caractérisation des dangers et la VTR proposée en 2011 par l’Agence.Cependant, s’agissant de l’évaluation de l’exposition aux ions perchlorate, de nouvelles données ont permis d’estimer l’exposition moyenne de la population adulte aux ions perchlorate par voie orale. Cette estimation se fondait sur les données de contamination des aliments par les ions perchlorate (recueillies par la Direction générale de la concurrence, de la consommation et de la répression des fraudes (DGCCRF), dans le cadre de ses enquêtes nationales) et sur les données de contamination des EDCH pour la période 2014-2017 (produites par les Agences régionales de santé (ARS) et disponibles dans la base de données SISE-Eaux). Sur cette base, l’Anses estimait que la contribution de l’exposition liée à laconsommation d’EDCH représente environ 25% de l’exposition par ingestion. Cette estimation concordant avec les données de la littérature et se rapprochant du pourcentage de 20% défini par défaut par l’OMS en 2016, l’Agence considérait nécessaire d’abaisser la part de l’exposition hydrique alors fixée à 60%, pour le calcul de la VG des ions perchlorate dans lesEDCH pour les adultes. En conséquence, la VG proposée avait été abaissée à 5 μg.L-1 pour la population adulte.[Saisines liées 2011-SA-0024 ; 2011-SA-0208 ; 2011-SA-0336 ; 2012-SA-0119 ; 2016-SA-0155 et 2017-SA-0170]

L’ANSES a été saisie le 10 juillet 2018 par la Direction générale de l’alimentation (DGAL), la Direction générale de la santé (DGS) et la Direction générale de la concurrence, de la consommation et de la répression des fraudes (DGCCRF) pour la réalisation de l’expertise suivante : saisine de l’ANSES relative aux valeurs sanitaires de références pour le chlordécone.Dans le cadre du plan Chlordécone 3 (2014-2020), l’ANSES et Santé Publique France (SPF) ont été mobilisées pour réévaluer les risques et les niveaux d’exposition de la population antillaise afin d’adapter les mesures de gestion.L’ANSES a publié un avis en décembre 2017 relatif à l’actualisation des données d’exposition par voie alimentaire afin d’évaluer les risques des populations antillaises et émettre des recommandations de consommation dans le cadre du projet KANNARI « Santé, nutrition et exposition au chlordécone aux Antilles » (ANSES 2017).Pour formuler cet avis, l'ANSES avait mené une analyse des études scientifiques parues depuis 2007 et jusqu'en 2014 (9 études épidémiologiques et 13 études toxicologiques chez l’animal citées en annexe 2 de l'avis du 6 décembre 2017) : elle avait conclu que les étudestoxicologiques publiées depuis l'établissement des valeurs toxicologiques de référence (VTR) en 2003 ne remettaient pas en cause celles-ci.Il est rappelé que 2 valeurs toxicologiques de référence (VTR) externes ont été définies en 2003 (AFSSA 2003): une VTR chronique de 0,5 µg/kg de poids corporel/j ; une VTR aiguë de 10 µg/kg pc/j.Par ailleurs, dans le cadre de la publication du volet imprégnation de l'étude KANNARI par SPF et aussi compte-tenu du contexte de fortes inquiétudes de la population antillaise au regard des données d’exposition interne il est apparu nécessaire aux ministères de tutelle depouvoir disposer d’une VTR interne afin d'interpréter ces données. Dans le cadre de la préparation de la restitution des travaux de SPF et de l'ANSES aux agences régionales de santé, aux préfectures et à leurs services, le 13 juin 2018, ainsi qu'au comité de pilotage du plan Chlordécone du 20 juin 2018, les deux agences (ANSES et SPF) ont proposé que soit conduite une expertise pluridisciplinaire afin de définir une VTR interne et, à cette occasion, de réexaminer les VTR (externes), permettant à la fois d'assurer la cohérence des valeurs sanitaires de référence utilisées pour interpréter les deux volets de l'étude KANNARI, de les fonder sur une revue de littérature couvrant des périodes identiques, et de prendre en compte les données scientifiques les plus récentes comme le recours à un modèle pharmacocinétique à base physiologique (PBPK). Á cet égard, la saisine avait rappelé « l'importance du projet PK-chlor Antilles sur cette question qui permettra de développer un modèle prédictif PBPK afin d'estimer des doses d'exposition externes à partir de doses internes (sang) ». Ce modèle avait vocation à être mobilisé pour estimer une VTR à partir de données d’exposition interne existantes chez l’Homme. Il est demandé à l’ANSES de mener une expertise afin de définir une VTR interne et, à cette occasion de réexaminer les VTR externes, notamment en complétant les analyses antérieures par la prise en compte des nouvelles études épidémiologiques concernant l'exposition interne globale des populations. L’expertise doit porter sur l’ensemble des études épidémiologiques et toxicologiques postérieures à celles considérées dans l’élaboration des VTR publiées en 2003. L’ANSES devra aussi se rapprocher de l'Inserm chargé de la coordination du projet PKchlor Antilles. Ce travail sera mené en lien étroit avec SPF, notamment pour la définition d'une VTR interne pour le chlordécone.Si les VTR devaient être modifiées, il serait demandé à l’ANSES de reconsidérer ses précédentes recommandations toujours dans l’optique de poursuivre l'objectif de réduction de l'exposition de la population antillaise au chlordécone, en particulier pour les populations les plus vulnérables.Concernant la VTR aiguë, elle n’a pas été modifiée par l’ATSDR dans sa plus récente évaluation du chlordécone (ATSDR 2019, 2020). Le GT note que, selon les informations à disposition, le chlordécone n’est plus fabriqué, ni autorisé en tant que produits phytopharmaceutiques depuis de nombreuses années (1993) ; en conséquence, l’exposition aiguë chez l’Homme est très peu probable aujourd’hui et ne sera pas développée dans ce rapport.Le présent avis porte sur la mise à jour de la VTR chronique externe et sur l’établissement d’une VTR chronique interne. Les conclusions à tirer en matière d’adaptation des recommandations, seront transmises ultérieurement aux tutelles au travers d’un autre avis.

L’ANSES a été saisie le 10 juillet 2018 par la Direction générale de l’alimentation (DGAL), la Direction générale de la santé (DGS) et la Direction générale de la concurrence, de la consommation et de la répression des fraudes (DGCCRF) pour la réalisation de l’expertise suivante : saisine de l’ANSES relative aux valeurs sanitaires de références pour le chlordécone.Dans le cadre du plan Chlordécone 3 (2014-2020), l’ANSES et Santé Publique France (SPF) ont été mobilisées pour réévaluer les risques et les niveaux d’exposition de la population antillaise afin d’adapter les mesures de gestion.L’ANSES a publié un avis en décembre 2017 relatif à l’actualisation des données d’exposition par voie alimentaire afin d’évaluer les risques des populations antillaises et émettre des recommandations de consommation dans le cadre du projet KANNARI « Santé, nutrition et exposition au chlordécone aux Antilles » (ANSES 2017).Pour formuler cet avis, l'ANSES avait mené une analyse des études scientifiques parues depuis 2007 et jusqu'en 2014 (9 études épidémiologiques et 13 études toxicologiques chez l’animal citées en annexe 2 de l'avis du 6 décembre 2017) : elle avait conclu que les étudestoxicologiques publiées depuis l'établissement des valeurs toxicologiques de référence (VTR) en 2003 ne remettaient pas en cause celles-ci.Il est rappelé que 2 valeurs toxicologiques de référence (VTR) externes ont été définies en 2003 (AFSSA 2003): une VTR chronique de 0,5 µg/kg de poids corporel/j ; une VTR aiguë de 10 µg/kg pc/j.Par ailleurs, dans le cadre de la publication du volet imprégnation de l'étude KANNARI par SPF et aussi compte-tenu du contexte de fortes inquiétudes de la population antillaise au regard des données d’exposition interne il est apparu nécessaire aux ministères de tutelle depouvoir disposer d’une VTR interne afin d'interpréter ces données. Dans le cadre de la préparation de la restitution des travaux de SPF et de l'ANSES aux agences régionales de santé, aux préfectures et à leurs services, le 13 juin 2018, ainsi qu'au comité de pilotage du plan Chlordécone du 20 juin 2018, les deux agences (ANSES et SPF) ont proposé que soit conduite une expertise pluridisciplinaire afin de définir une VTR interne et, à cette occasion, de réexaminer les VTR (externes), permettant à la fois d'assurer la cohérence des valeurs sanitaires de référence utilisées pour interpréter les deux volets de l'étude KANNARI, de les fonder sur une revue de littérature couvrant des périodes identiques, et de prendre en compte les données scientifiques les plus récentes comme le recours à un modèle pharmacocinétique à base physiologique (PBPK). Á cet égard, la saisine avait rappelé « l'importance du projet PK-chlor Antilles sur cette question qui permettra de développer un modèle prédictif PBPK afin d'estimer des doses d'exposition externes à partir de doses internes (sang) ». Ce modèle avait vocation à être mobilisé pour estimer une VTR à partir de données d’exposition interne existantes chez l’Homme. Il est demandé à l’ANSES de mener une expertise afin de définir une VTR interne et, à cette occasion de réexaminer les VTR externes, notamment en complétant les analyses antérieures par la prise en compte des nouvelles études épidémiologiques concernant l'exposition interne globale des populations. L’expertise doit porter sur l’ensemble des études épidémiologiques et toxicologiques postérieures à celles considérées dans l’élaboration des VTR publiées en 2003. L’ANSES devra aussi se rapprocher de l'Inserm chargé de la coordination du projet PKchlor Antilles. Ce travail sera mené en lien étroit avec SPF, notamment pour la définition d'une VTR interne pour le chlordécone.Si les VTR devaient être modifiées, il serait demandé à l’ANSES de reconsidérer ses précédentes recommandations toujours dans l’optique de poursuivre l'objectif de réduction de l'exposition de la population antillaise au chlordécone, en particulier pour les populations les plus vulnérables.Concernant la VTR aiguë, elle n’a pas été modifiée par l’ATSDR dans sa plus récente évaluation du chlordécone (ATSDR 2019, 2020). Le GT note que, selon les informations à disposition, le chlordécone n’est plus fabriqué, ni autorisé en tant que produits phytopharmaceutiques depuis de nombreuses années (1993) ; en conséquence, l’exposition aiguë chez l’Homme est très peu probable aujourd’hui et ne sera pas développée dans ce rapport.Le présent avis porte sur la mise à jour de la VTR chronique externe et sur l’établissement d’une VTR chronique interne. Les conclusions à tirer en matière d’adaptation des recommandations, seront transmises ultérieurement aux tutelles au travers d’un autre avis.

International audience

International audience; Plastics are found to be major debris composing marine litter; microplastics (MP, < 5 mm) are found in all marine compartments. The amount of MPs tends to increase with decreasing size leading to a potential misidentification when only visual identification is performed. These last years, pyrolysis coupled with gas chromatography/mass spectrometry (Py-GC/MS) has been used to get information on the composition of polymers with some applications on MP identification. The purpose of this work was to optimize and then validate a Py-GC/MS method, determine limit of detection (LOD) for eight common polymers, and apply this method on environmental MP. Optimization on multiple GC parameters was carried out using polyethylene (PE) and polystyrene (PS) microspheres. The optimized Py-GC/MS method require a pyrolysis temperature of 700 degrees C, a split ratio of 5 and 300 degrees C as injector temperature. Performance assessment was accomplished by performing repeatability and intermediate precision tests and calculating limit of detection (LOD) for common polymers. LODs were all below 1 mug. For performance assessment, identification remains accurate despite a decrease in signal over time. A comparison between identifications performed with Raman micro spectroscopy and with Py-GC/MS was assessed. Finally, the optimized method was applied to environmental samples, including plastics isolated from sea water surface, beach sediments, and organisms collected in the marine environment. The present method is complementary to mu-Raman spectroscopy as Py-GC/MS identified pigment containing particles as plastic. Moreover, some fibers and all particles from sediment and sea surface were identified as plastic.

International audience; Plastics are found to be major debris composing marine litter; microplastics (MP, < 5 mm) are found in all marine compartments. The amount of MPs tends to increase with decreasing size leading to a potential misidentification when only visual identification is performed. These last years, pyrolysis coupled with gas chromatography/mass spectrometry (Py-GC/MS) has been used to get information on the composition of polymers with some applications on MP identification. The purpose of this work was to optimize and then validate a Py-GC/MS method, determine limit of detection (LOD) for eight common polymers, and apply this method on environmental MP. Optimization on multiple GC parameters was carried out using polyethylene (PE) and polystyrene (PS) microspheres. The optimized Py-GC/MS method require a pyrolysis temperature of 700 degrees C, a split ratio of 5 and 300 degrees C as injector temperature. Performance assessment was accomplished by performing repeatability and intermediate precision tests and calculating limit of detection (LOD) for common polymers. LODs were all below 1 mug. For performance assessment, identification remains accurate despite a decrease in signal over time. A comparison between identifications performed with Raman micro spectroscopy and with Py-GC/MS was assessed. Finally, the optimized method was applied to environmental samples, including plastics isolated from sea water surface, beach sediments, and organisms collected in the marine environment. The present method is complementary to mu-Raman spectroscopy as Py-GC/MS identified pigment containing particles as plastic. Moreover, some fibers and all particles from sediment and sea surface were identified as plastic. Graphical abstract .

International audience

International audience; Maximum residue limits (MRLs) for residues of veterinary drugs are the maximum concentrations of residues permitted in or on a food by national or regional legislation. In the process of MRLs recommendations by the Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives (JECFA), analysis of pharmacokinetic data describing the ADME process (absorption, distribution, metabolism and excretion) is a crucial step and requires the use of different pharmacokinetic tools. The results of animal metabolism studies are the prime determinants of the residue definition in food commodities. Substances labelled with radioactive isotopes are used so that the disposition of the residue can be followed as total residue and main metabolites concentrations. Residue depletion studies with radiolabelled parent drug will lead to the estimate of the time course of the total residue and to determine a marker residue. Depletion studies with an unlabelled drug provide more information on the time course of the marker residue in raw commodities after administration under approved practical conditions of use. By use of this information and after conversion with the total/residue marker ratio, MRLs are derived by comparison of the acceptable daily intake with the daily intakes calculated with different scenarios of dietary exposure. Progress in pharmacokinetic model such as physiologically based pharmacokinetics and population pharmacokinetics will drive the future research in this field to improved veterinary drug development.

The pharmacokinetic disposition of marbofloxacin and danofloxacin was studied in camels following a high - dosage administration as a single-dose (one shot) in a two-period crossover studies. Marbofloxacin was administred by intramuscular and intravenous routes @ 8mg/kg body weight. Danofloxacin was administred by sub-cutaneous and intravenous routes @ 6mg/kg body weight. Concentrations of both fluoroquinolones were measured by highperformance liquid chromatography and the data were subjected to kinetics analysis. The plasma disposition of marbofloxacin was best described by a tri-compartmental for intravenous and a bicompartmental open model with first-order for intramuscular dosing. The Peak plasma concentration (Cmax of 39.80 ± 11,29 mg/1 was reached at (Tma×) 1,16 ± 0,460 h after intamuscular administration. The elimination half-life (t1/2 β) and area under curve of concentration (AUQ were 11.97 ± 3.84 h and 320.65 ± 67.93 mg h/1, respectively. Danofloxacin achieved maximum plasma concentration (Cmax) after sub-cutaneous administration of 27.61 ± 5.00 mg/l at (Tmax) 2.54 ± 1.51h. The distribution half-life (t l/2 β) value of 33.77 ± 32.68 h was obtained for danofloxacin. These data were used together with in vivo pharmacokinetic parameters; Cmax and AUC to determine the surrogate markers of antimicrobial activity; C max/MIC and AUC/MIC Taking into account the values obtained for these markers, it was concluded that an intramuscular dose of 8 mg/kg of marbofloxacin and a sub-cutaneous dose of 6mg/kg of danofloxacin could be adequate for the treatment of infectious diseases caused by high susceptible bacteria such Mannheimia haemolytica and Pasteurella multocida in camels.

The definition of antibiotic resistance in bacteria differs if it is seen from the viewpoint of the bacteriologist and the epidemiologist, or of the clinician and the pharmacologist. The standardization by the European Union Committee on antimicrobial susceptibility testing (EUCAST) led to more accurate definitions. This committee defined critical concentrations based on pharmacological approaches and clinical outcomes, and on the variability of exposure of the treated subjects. In France, the values used for veterinary antibiograms are based on epidemiological data. New funding is necessary to move to the next stage and use all available data to define clinical resistance in veterinary medicine.

Henri, J., Maurice, R., Postollec, G., Dubreil-Cheneau, E., Roudaut, B., Laurentie, M., Sanders, P. Comparison of the oral bioavailability and tissue disposition of monensin and salinomycin in chickens and turkeys. J. Vet. Pharmacol. Therap. doi: 10.1111/j.1365-2885.2011.01285.x. The current study describes the pharmacokinetic parameters of two carboxylic polyether ionophores: monensin in turkeys and salinomycin in chickens. These data can be used to understand and predict the occurrence of undesirable residues of coccidiostats in edible tissues of these animal species. Special attention is paid to the distribution of residues between the different edible tissues during and at the end of the treatment period. For the bioavailability studies, monensin was administered to turkeys intravenously, in the left wing vein, at a dose of 0.4 mg /kg and orally at a dose of 20 mg /kg. Salinomycin was administered to chickens intravenously, in the left wing vein, at a dose of 0.25 mg /kg and orally at a dose of 2.5 mg /kg. Residue studies were carried out with supplemented feed at the rate of 100 mg /kg of feed for monensin in turkeys and 70 mg /kg for salinomycin in chickens, respectively. Coccidiostats had a low bioavailability in poultry (around 30% for monensin in chickens, around 1% for monensin in turkeys and around 15% for salinomycin in chickens). Monensin in chickens had a longer terminal half-life (between 3.07 and 5.55 h) than both monensin in turkeys (between 1.36 and 1.55 h) and salinomycin in chickens (between 1.33 and 1.79 h). The tissue /plasma partition coefficients showed a higher affinity of both monensin and salinomycin for fat, followed by liver and muscle tissue. The depletion data showed a fairly rapid elimination of coccidiostats in all the tissues after cessation of treatment. According to the results of depletion studies, a withdrawal period of 1 day seems sufficient to avoid undesirable exposure of consumers.

Food animals are a potential source of CTX-M resistance genes for human pathogens. We evaluated the transfer of the blaCTX-M-9 gene from animal strain of Salmonella enterica Virchow to Enterobacteriaceae of the human intestinal flora, using human flora-associated rats (HFA-rat) with and without cefixime treatment. In the absence of antibiotic, no transconjugant enterobacteria were found in the feces of HFA-rats. However, the transfer rate was high if Escherichia coli J5 recipient strains were co-inoculated orally with Salmonella. S. enterica Virchow persisted in the rat fecal flora, both during and after treatment with therapeutic doses of cefixime. The drug did not increase the transfer rate and E. coli J5-transconjugants were eliminated from the flora before the end of cefixime treatment. No cefixime was recovered in the rat feces. In the presence of recipient strains, the blaCTX-M-9 resistance gene was transferred from a strain of animal origin to the human intestinal flora, although transconjugant colonization was transient. Antibiotic use enhanced the persistence of donor strains, increasing the resistance gene pool and the risk of its spread.