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OBJECTIVE: This study aims to compare causes of death in the most prevalent neuropathologically diagnosed dementias. METHODS: We analyzed causes of death in a community-based cohort of participants aged 50 or older, submitted to full-body autopsy and a comprehensive neuropathological examination of the brain. Individuals with Alzheimer’s disease (AD), vascular dementia (VaD), mixed dementia (AD+VaD), or dementia with Lewy bodies (DLB) were compared with individuals with no dementia. RESULTS: In a sample of 920 individuals, 456 had no dementia, 147 had AD, 120 had VaD, 53 had DLB, and 37 had AD+VaD. Pneumonia as the cause of death was more frequent in the AD (p=0.023), AD+VaD (p=0.046), and DLB (p=0.043) groups. In addition, VaD (p=0.041) and AD+VaD (p=0.028) groups had a higher frequency of atherosclerosis as detected by full-body autopsy. CONCLUSION: Our findings highlight the importance of preventive measures regarding atherosclerosis and pneumonia in patients with dementia. Moreover, due to cognitive impairment, these patients may not fully account for symptoms to make early detection and diagnosis possible. These results confirm findings from previous studies that were based on clinical data, with added accuracy provided by neuropathological diagnosis and full-body autopsy reports.

We examined brain volume and atrophy in individuals with major depressive disorder (MDD) without dementia that were referred to a large autopsy service. We also examined potential risk factors for brain atrophy, including demographics and clinical variables.In this study, 1373 participants (787 male) aged 50 years or older who died from natural causes were included. Participants with no reliable informant, with cognitive impairment or dementia, with a medical history of severe chronic disease, or with prolonged agonal state were excluded. Presence of MDD at least once in their lifetime was defined according to the Structured Clinical Interview for DSM. Brain volume was measured immediately after removal from the skull.Mean age at death was 68.6 ± 11.6, and MDD was present in 185 (14%) individuals. Smaller brain volume was associated with older age (p 0.001), lower education (years; p 0.001), hypertension (p = 0.001), diabetes (p = 0.006), and female gender (p 0.001). In the multivariate analysis adjusted for sociodemographics and cardiovascular risk factors, smaller brain volume was not associated with major depression (β = -0.86, 95% CI = -26.50 to 24.77, p = 0.95).In this large autopsy study of older adults, MDD was not associated with smaller brain volumes. Regardless of the presence of MDD, in this sample of older adults without dementia, we found that smaller brain volumes were associated with risk factors for brain neurodegeneration such as older age, diabetes, hypertension, and lower education. Copyright © 2017 John WileySons, Ltd.

Objective: We conducted a clinicopathologic study in a large population with very low levels of education to determine whether very few years of education could contribute to cognitive reserve and modify the relation of neuropathologic indices to dementia. Methods: In this cross-sectional study, we included 675 individuals 50 years of age or older from the Brazilian Aging Brain Study Group. Cognitive abilities were evaluated through a structured interview with an informant at the time of autopsy, including the Clinical Dementia Rating (CDR) scale. Neuropathologic examinations were performed using immunohistochemistry and following internationally accepted criteria. Multivariate linear regression models were conducted to determine whether the association between cognitive abilities (measured by CDR sum of boxes) and years of education was independent of sociodemographic variables and neuropathologic indices, including neuritic plaques, neurofibrillary tangles, lacunar infarctions, small-vessel disease, and Lewy bodies. In addition, interaction models were used to examine whether education modified the relation between neuropathologic indices and cognition. Results: Mean education was 3.9 ± 3.5 years. Formal education was associated with a lower CDR sum of boxes (β = −0.197; 95% confidence interval −0.343, −0.052; p = 0.008), after adjustment for sociodemographic variables and neuropathologic indices. Furthermore, education modified the relationship of lacunar infarcts with cognitive abilities ( p = 0.04). Conclusions: Even a few years of formal education contributes to cognitive reserve.

Atualmente observa-se que a proporção de pessoas com 60 anos ou mais está crescendo mais rápido do que a de outras faixas etárias. Um dos resultados desta transição epidemiológica é o aumento das doenças cujo fator de risco é o envelhecimento, entre elas, a doença de Parkinson. Embora muitas regiões exibam os sinais neuropatológicos da doença de Parkinson, a degeneração dos neurônios, contendo neuromelanina, da substância negra é considerada como sendo uma característica importante, representando o critério cardinal para o diagnóstico. No entanto, ainda não está claro por que certas regiões do cérebro, como a substância negra, são vulneráveis em algumas doenças neurodegenerativas e alguns neurônios vizinhos, às vezes morfologicamente indistinguíveis, permanecem preservados. Análises moleculares de populações de neurônios podem conduzir a uma melhor compreensão sobre a fisiologia dos mesmos, bem como os mecanismos envolvidos nos processos de doença. Na era pós genômica, realizar análises proteômicas são de grande interesse científico, pois permitem avanços no conhecimento dos processos biológicos. A técnica de microdissecção e captura a laser tem sido uma ferramenta importante e cada vez mais utilizada para aquisição de populações puras de células a partir de secções histológicas, evitando que áreas não pertencentes ao tecido alvo sejam dissecadas. A união destes métodos pode contribuir de maneira relevante para o entendimento fisiopatológico dos neurônios contendo neuromelanina da substância negra. No entanto, para que a microdissecção e captura a laser e as análises proteômicas sejam eficazes, é imprescindível a aplicação de um protocolo bem estruturado. Dentro desse contexto, o presente trabalho tem como objetivo criar um protocolo de microdissecção a laser de neurônios contendo neuromelanina em indivíduos cognitivamente normais, para subsequente análise proteômica. Os casos utilizados neste estudo são provenientes do Banco de Encéfalos Humanos do Grupo de Estudos em Envelhecimento Cerebral. Para o desenvolvimento da nossa proposta, contamos com a colaboração do Centro de Proteômica Médica da Universidade de Bochum, Alemanha. O protocolo foi desenvolvido baseado em outros previamente descritos na literatura e otimizado de acordo com objetivos pretendidos. Analisamos o plano anatômico de amostragem do tecido, o método de congelamento, a espessura do corte para a microdissecção, a solução utilizada para a coleta do tecido durante a microdissecção e o método de digestão proteolítica para posteriores análises proteômicas. Através de ensaios comparativos, alcançamos os resultados desejados e os mesmos foram validados através de análises por espectrometria de massas. Consequentemente, também fomos capazes de reconhecer fatores técnicos que possivelmente impossibilitariam um efetivo estudo do proteoma Currently the worldwide proportion of people aged 60 years and over is growing faster than any other age group. This strikingly epidemiological transition results in an increase of aging related diseases, including Parkinson\'s disease (PD). Although many brain areas exhibit the neuropathological signs of Parkinson\'s disease, the degeneration of neuromelanin containing cells in the substantia nigra is considered a hallmark feature, representing cardinal diagnostic criteria for PD. However, why certain brain regions -- such as the substantia nigra -- are vulnerable in some neurodegenerative diseases, while some neighboring morphologically indistinguishable neurons remain preserved, is still unclear. Molecular analysis of specific neuronal populations can lead us to a better understanding about the physiological role played by these neurons and mechanisms involved in disease\'s processes. In a post-genomic era, proteomic analyses are of great scientific interest since they allow a better understanding of the biological processes. The laser capture microdissection technique has also became an important tool in biological research, being increasingly used for acquisition of pure populations of cells from histological sections, preventing the dissection of areas outside the target tissue. The combination of these methods can significantly contribute to understand the pathophysiological role of the containing neuromelanin neurons of the substantia nigra. However, for an effective application of both techniques, laser capture microdissection and proteomic analysis, it is essential the application of an efficient protocol. In this context, this study aims to establish a protocol for laser microdissection of containing neuromelanin neurons in cognitively normal individuals for subsequent proteomic analyses. We selected cases from the Brain Bank of the Brazilian Aging Brain Study. A collaboration with the Medical Proteome Center, University of Bochum, Germany took part during the development of our proposal. Our protocol was developed based on previous published protocols and optimized according the intended aims. We analyzed anatomical planes for neuronal collection, freezing methods, thickness of tissue for microdissection sections, solution for tissue collection during laser microdissection and the proteolytic digestion methods. Through our comparative tests, we have achieved the desired results and validated them by mass spectrometry analyses. Consequently, we were also able to exclude technical factors that could possibly preclude one effective proteome analysis

Introdução: A doença por grãos argirofílicos (DGA) é uma tauopatia esporádica distinta, bastante frequente, com uma prevalência atingindo 31,3% em centenários, porém pouco reconhecida A manifestação clínica mais comum da DGA é de um comprometimento cognitivo de lenta evolução associado a uma alta frequência de sintomas psiquiátricos. O diagnóstico de DGA é possível somente através da análise do encéfalo post-mortem com os achados das três principais alterações patológicas: grãos argirofílicos, corpúsculos em embrião e pré-emaranhados neuronais. O presente estudo investigou as características demográficas, clínicas e neuropatológicas dos indivíduos com DGA e possíveis associações clínico-patológicas. Métodos: Foram estudados 983 casos (acima de 50 anos de idade) provenientes da amostra do Banco de Encéfalos do Grupo de Estudos em Envelhecimento Cerebral. A avaliação clínica e funcional foi realizada através de uma ampla entrevista semiestruturada respondida por um informante com contato próximo com o paciente. Os participantes foram estratificados conforme a presença de comprometimento cognitivo (de acordo com Escala de Avaliação Clinica da Demência) e, posteriormente, pela presença de DGA em quatro grupos: DGA com e sem comprometimento cognitivo e não-DGA com e sem comprometimento cognitivo. Análise descritiva foi realizada para dados socioeconômicos, genótipo de APOE e variáveis clínico-funcionais, neuropsiquiátricas e neuropatológicas na amostra DGA e em cada grupo. Foi utilizado um modelo de regressão logística multivariada para investigar as associações entre perfil cognitivo e sintomas neuropsiquiátricos com DGA. Resultados: DGA foi identificada em 150 indivíduos (15,1%). Idade avançada e baixo nível socioeconômico foram associados com DGA independente da presença de comprometimento cognitivo. A presença de DGA foi associada a uma redução de 60% na probabilidade de um escore >= 3.8 no Questionário do informante sobre o Declínio Cognitivo do Idoso (OR=0,40; IC de 95% 0,22-0,74; p=0,004). Adicionalmente, o subitem apetite do inventário neuropsiquiátrico foi associado à DGA em indivíduos cognitivamente normais (OR=1,85; IC de 95% 1,09-3,12; p=0,02). Conclusão: A DGA pode preservar a cognição em indivíduos com patologias neurodegenerativas associadas em particular nos casos com patologia tipo Alzheimer concomitante. A investigação dos mecanismos subjacentes a esse efeito pode auxiliar no desenvolvimento de novos tratamentos para a Doença de Alzheimer Background: Argyrophilic grain disease (AGD) is an underrecognized, distinct, highly frequent sporadic tauopathy, with prevalence reaching 31.3% in centenarians. The most common presentation of AGD is a slowly progressive amnestic mild cognitive impairment, accompanied by high frequency of neuropsychiatric symptoms. AGD can only be diagnosed postmortem by the finding of its three main pathologic features: argyrophilic grains, oligodendrocytic coiled bodies and neuronal pretangles. The present study investigated demographic, clinical, and neuropathological profiles and analyzed clinicopathological associations. Methods: We studied 983 participants (over 50 years of age) from the Brain Bank of the Brazilian Aging Brain study group sample. Clinical and functional evaluation included demographics and a semi-structured interview covering various cognitive domains conducted with a knowledgeable informant. Participants were stratified by cognitive status (based on Clinical Dementia Rating scale), followed by the presence of AGD in four groups: AGD with and without cognitive impairmet, and non-AGD with and without cognitive impairment. Descriptive statistics were used for sociodemographic data, APOE genotypes, and the clinical, cognitive, neuropsychiatric, functional, and neuropathological variables in AGD samples and in each group. We used multivariate logistic regression models to investigate the association between the cognitive status and neuropsychiatric symptoms with AGD. Results: AGD was identified in 150 participants (15.1%). Older age and lower socioeconomic status were associated with AGD independent of cognitive status. Multivariate analyses revealed that AGD was associated with a 60% reduction in the odds of having an IQCODE >= 3.8 (OR = 0.40, 95% CI 0.22-0.74, p = 0.004) and that the NPI sub-item \"appetite and eating abnormalities\" was associated with AGD in controls (OR = 1.85, 95% CI 1.09-3.12, p = 0.02). Conclusion: AGD might preserve cognition in individuals with coexistent neurodegenerative pathologies, in particular those of the Alzheimer-type. Investigating whether the mechanisms underlying this effect could provide novel therapeutic approaches to the treatment of Alzheimer´s disease

INTRODUÇÃO: A proteína TDP-43 (Transactive DNA-binding protein 43) é o principal agregado proteico anormal verificado em casos de Degeneração Lobar Frontotemporal (DLFT) e Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA). Apesar dos avanços na área, o papel da TDP-43 no envelhecimento normal ainda é pouco compreendido. A falta de indivíduos controles em estudos de associação clinicopatológica com tecido cerebral humano é resultado do alto custo da prática de autópsia mundialmente. O que é um diferencial do Brasil, onde essa prática é obrigatória em casos de morte natural sem causa definida. O Banco de Encéfalos Humanos do Grupo de Estudos em Envelhecimento Cerebral (BEHGEEC) possui grande número de encéfalos de sujeitos sem déficit cognitivo com alta miscigenação étnica e variação de graus de escolaridade. O que possibilita estudos mais aprofundados sobre envelhecimento cerebral humano não-patológico. OBJETIVOS: (1) investigar de maneira sistemática a distribuição dos achados neuropatológicos da TDP-43 no envelhecimento humano normal; (2) caracterizar a distribuição dessa proteína em diferentes áreas encefálicas; (3) explorar associação de características, clínicas, sociodemográficas ou neuropatológicas com o aparecimento das inclusões de TDP-43. MÉTODOS: Foram incluídos participantes com idade acima de 50 anos e classificados clinicamente e anatomopatologicamente como normais. Reação imunoistoquímica contra a conformação anormal da TDP-43 foi realizada em três regiões cerebrais de interesse córtex temporal, amígdala e hipocampo. RESULTADOS: Os agregados de TDP-43 estavam presentes em 10,5% dos indivíduos estudados (n=323). A região mais frequentemente acometida foi a amígdala (85,3% dos casos). O acúmulo de TDP-43 foi associado à idade e raça (p=0,002). Análise de regressão logística demonstrou que indivíduos da raça asiática possuem maior chance de apresentar os agregados de TDP-43 do que caucasianos, independente dos fatores gênero, idade, estágio de Braak para emaranhados neurofibrilares e escolaridade (odds ratio=3,5: intervalo de confiança: 1,41-8,69, p=0,007). CONCLUSÕES: Os resultados sugerem que o acúmulo anormal de TDP-43 aumenta com o avanço da idade e que a amígdala é a região cerebral mais susceptível ao acúmulo desse tipo de inclusão. Como os idosos estudados são cognitivamente normais, sugerimos que indivíduos asiáticos estão protegidos contra os efeitos deletérios da proteína TDP-43 no cérebro. Futuros estudos de associação clinicopatológica e genética em populações de diferentes raças poderão contribuir para identificação de possíveis fatores de proteção contra a expressão clínica dos achados da proteína TDP-43 BACKGROUND: Transactive DNA-binding protein 43 (TDP-43) is the major abnormal aggregate present in Frontotemporal Lobar Degeneration (FTLD) and Amyotrophic Lateral Slcerosis (ALS). Although all the efforts in research in this field, the role played by TDP-43 in normal aging is still unknown. The lack of normal controls in studies focusing on clinicopathological associations is a result of the high cost of autopsy practice worldwide. In Brazil, autopsy is mandatory by law in cases without a certificate. The Brain Bank of the Brazilian Aging Study Group (BBBASG) comprises a large number of cognitively normal elderly subjects highly ethnically admixtured and with broad education attainment. This allow us to further study the non-pathological process of the human aging brain. GOALS: (1) sistematically investigate the distrubution of neuropathological findings of TDP-43 in the normal human brain; (2) characterize the distribution of theses findings in different brain regions; (3) explore clinical, sociodemographics or neuropathological variables that could be associated with TDP-43 inclusion outcome. METHODS: We included participants over 50 years old previously classified cognitively and neuropathologically as normals. Imunnohistochemistry against abnormal form of TDP-43 was performed in three brain regions: temporal cortex, hippocampal formation and amygdala. RESULTS: TDP-43 aggregates were present in 10,5% of the study subjects (n=323). Amygdala was the most frequently affected brain region (85.3% of the cases). TDP-43 accumulation was associated with age at death and race (p=0.002). Logistic regression analysis showed that asians older adults have higher odds of presenting TDP-43 inclusions than caucasians, regardless of gender, age, Braak stage for neurofibrilarly tangles and education attainment (OD=3.5, CI: 1.41-8.69, p=0.007). CONCLUSIONS: Our results suggest that TDP-43 abnormal accumulation increases along aging process and the amygdala is the brain region most susceptible to these alterations. Because we studied cognitively normal elderlies, we suggest that Asians older adults are protected against deleterious effects of TDP-43 in the brain. Future clinicopathological and genetic studies in populations dwelling in different ethnical backgrounds may identify possible protecting factors against the clinical expression of TDP-43 neuropathological findings

INTRODUÇÃO: A presença e extensão da perda neuronal no encéfalo dos idosos ainda é controversa. A substância negra (SN) é uma região localizada no mesencéfalo e caracterizada macroscopicamente pela coloração escura, devido à presença neuromelanina. O envelhecimento da SN ainda é um mistério, mas existem grandes quantidades de estudos relativos às modificações sofridas por essa região com o passar dos anos. Alguns estudos detectaram perda neuronal na SN durante o envelhecimento, enquanto outros afirmam que não há alteração significativa durante esse processo. OBJETIVO: Caracterizar as alterações que ocorrem na SN durante o envelhecimento humano, em indivíduos sem sintomas da doença de Parkinson, do ponto de vista citoarquitetônico em 3D. CASUÍSTICA E METODOLOGIA:O presente projeto faz parte do Projeto Envelhecimento Cerebral (PEC) do Grupo de Estudos em Envelhecimento Cerebral (GEEC) da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP). Foram utilizados 18 casos, classificados em quatro faixas etárias. Quinze casos foram analisados estereológicamente e recontruídos tridimensionalmente. Para estes, foram determinados número de neurônios, volume da SN e densidade neuronal e submetidos à testes estatísticos não paramétricos. Três casos foram imunocorados com quatro diferentes anticorpos: anti tirosina-hidroxilase (TH), anti proteína tau hiperfosforilada, anti proteína alfa-sinucleína e anti calbindina D28k (Calb) e analisados qualitativamente. RESULTADOS: As lâminas imunocoradas com anticorpo anti -sinucleína e anti-tau, foram negativas. As lâminas imunocoradas com anticorpo anti- TH e anti-Calb D28k foram positivas. Dos quinze casos analisados estereologicamente, Para o número de neurônios, encontrou-se: mediana de 504.575 células, valor mínimo de 348.662 células e valor máximo de 672.172 células. Para o volume, encontrou-se mediana de 190,8mm3; valor mínimo de 134,1 mm3 e valor máximo de 267,3mm3. Para a densidade total média, encontrou-se a mediana de 2.517,4 cel/mm3, valor mínimo de 1.603,1 cel/mm3 e valor máximo de 5.015,7 cel/mm3. Realizou-se o teste de correlação de Spearman para as três variáveis neuronais, correlacionando hemisfério direito e esquerdo, encontrou-se uma correlação moderada para número de neurônios e volume, e correlação forte para densidade. Com o mesmo teste, realizou-se análise das variáveis neuronais em função da idade, e não houve alteração estatisticamente significativa. Apenas uma tendência à diminuição no volume total da SN em relação à idade. Também verificou-se a relação entre as variáveis neuronais, por gênero em função da idade e não houve alteração estatisticamente significativa. Nas reconstruções tridimensionais, verificou-se uma grande variabilidade interpessoal entre as 15 SN reconstruídas. DISCUSSÃO: Diversos estudos estereológicos foram feitos, mas poucos deles com análise estereológica sem viés e a maior parte deles demonstra diminuição no número de neurônios, discordando dos achados atuais. A reconstrução tridimensional também não descreve alterações decorrentes do envelhecimento, mas aparentemente modificações interpessoais. CONCLUSÃO: As características da substância negra se mantém ao longo dos anos, porém, ainda devem ser muito mais estudadas INTRODUTION: Some aspects about maco and micro braischanges are suffering modifications along the years. The presence and extension of neuronal lost in elderly still a big and polemic issue. The SUBSTANTIA NIGRA (SN) is located at the midbrain and characterized by the dark color due to the pigmented neurons, which contain neuromelanin. The SNs aging is still a mystery, nevertheless, there are great researches related to these changes suffered in this region by the years. Some of the researches noticed that neuronal lost in SN during the aging, while others claim that there are no significant modifications through this process.OBJECTIVE: Describing SN changes during the human aging in individuals with no Parkinsons disease symptoms, from the 3D cytoarchitectonic point of view. METHODS: This project is part of the Brain Aging Project of Brain Aging Study Group, in University of São Paulo Medical School. Eighteen cases had been analyzed and classified into four ages groups. Fifteen cases had been analyzed with stereological methos and 3D reconstructed. During the stereological analysis, were determinate the neuronal number, SN volume, neuronal density and submitted to nonparametric statistics test. Three cases had been immunostained with 4 different antibodies anti tyrosine-hydroxylase (TH), anti hyperphosphorylated tau (anti-tau), anti alfa-synuclein (alpha-syn) e anti calbindin D28k (Calb) and qualitatively analyzed. RESULTS: The immunostained slices with the anti alpha-syn and anti-tau antibodies were negative. The immunostained slices with anti TH and anti calb D28K antibodies were positive. From the 15 cases estereologically analyzed, 53,3% were female and 46,7% male. Had been analyzed neuron numbers, SN volume and neuronal density. For the neural numbers were found median of 504.575 cells, minimum value of 348.662 cells and maximum value of 672.172 cells. For the volume were found median of 190,8mm³; minimum value of 134,1mm³ and maximum value of 267,3mm³. For the total density, was found median of de 2.517,4 cel/mm³, minimum value of 1603,1 cel/mm³ , maximum value of 5015,7 cel/mm³. The Spearmans correlation test had been done to the three neuronal variable correlating the right and left hemispheres and was a moderated correlation between neuron numbers and neuron volume and strong correlation to density. Using the same test, the rate neuron by the age analysis had been concluded and there was no significant change.There was noticed just one trend to the reduction in the SN total volume related to aging. It was also checked the relation between the neurons variety by gender considering aging and there was no significant changes. In the 3D reconstruction, was possible to notice a great interpersonal variability between the 15 SN rebuilt. DISCUSSION: Many stereological researches had been done, however, a few of them used the unbiased stereological analysis and most of them show a reduction in the neuron number, disagreeing from the current conclusions. The 3D reconstruction also dont describe changes as aging result, but apparently interpersonal changes. CONCLUSION: The Substantia Nigra maintain the same characteristics along the years, however, it must be much more explored