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Endothelial cells; Obesity; Pre-diabetes Células endoteliales; Obesidad; Prediabetes Cèl·lules endotelials; Obesitat; Pre-diabetis Disintegrin and metalloproteinase domain 17 (ADAM17) activates inflammatory and fibrotic processes through the shedding of various molecules such as Tumor Necrosis Factor-α (TNF-α) or Transforming Growht Factor-α (TGF-α). There is a well-recognised link between TNF-α, obesity, inflammation, and diabetes. In physiological situations, ADAM17 is expressed mainly in the distal tubular cell while, in renal damage, its expression increases throughout the kidney including the endothelium. The aim of this study was to characterize, for the first time, an experimental mouse model fed a high-fat diet (HFD) with a specific deletion of Adam17 in endothelial cells and to analyse the effects on different renal structures. Endothelial Adam17 knockout male mice and their controls were fed a high-fat diet, to induce obesity, or standard rodent chow, for 22 weeks. Glucose tolerance, urinary albumin-to-creatinine ratio, renal histology, macrophage infiltration, and galectin-3 levels were evaluated. Results showed that obese mice presented higher blood glucose levels, dysregulated glucose homeostasis, and higher body weight compared to control mice. In addition, obese wild-type mice presented an increased albumin-to-creatinine ratio; greater glomerular size and mesangial matrix expansion; and tubular fibrosis with increased galectin-3 expression. Adam17 deletion decreased the albumin-to-creatinine ratio, glomerular mesangial index, and tubular galectin-3 expression. Moreover, macrophage infiltration in the glomeruli of obese Adam17 knockout mice was reduced as compared to obese wild-type mice. In conclusion, the expression of ADAM17 in endothelial cells impacted renal inflammation, modulating the renal function and histology in an obese pre-diabetic mouse model. This research was funded by ISCIIII-FEDER and ISCIII-RETICS REDinREN, grant number PI16/00620, PI17/00257, RD16/0009/0013, and RICORS RD21/0005. Additionally, C.B. is funded by the Catalan Health Department (Generalitat de Catalunya) contract PERIS STL008/18/00018 to develop clinical and epidemiological studies mainly focused in diabetes and its associations with new biomarkers. V.P. is a research fellow of ISCIII-FSE project FI17/00025.

[ES] Este proyecto consta de una serie de intervenciones en el espacio público a través de la técnica paste up. Diferentes ilustraciones se sitúan en recorridos cotidianos, generando un diálogo entre las experiencias personales de la autora y los espacios que los componen., [EN] This project consists of a series of artistic interventions in the public space using the paste up technique. Different illustrations are placed in everyday routes, creating a dialogue between the personal experiences of the author and the spaces that comprise them.

Tesis Univ. Granada. Departamento de Microbiología. Leída el 25 de septiembre de 2008

El incremento de la prevalencia de enfermedades crónicas como son la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) es uno de los grandes problemas de la salud pública. Ambas enfermedades se consideran además factores de riesgo de otras patologías, entre las que se encuentran las enfermedades cardiovasculares (ECV). La obesidad es una enfermedad producida por un desequilibrio entre el aporte de energía y el gasto energético, lo que provoca un aumento de la grasa corporal. La DMT2 es un desorden metabólico caracterizado por un defecto en la secreción o acción de la insulina, provocando un elevado nivel de azúcar en sangre. Los avances en las técnicas de biología molecular han permitido incorporar el estudio de factores genéticos y epigenéticos en la caracterización de la etiología de estas enfermedades. Tanto estos factores como los factores ambientales están implicados en el desarrollo y progresión de ambas patologías, definiéndolas como poligénicas y multifactoriales. El objetivo general fue estudiar las asociaciones de variantes genéticas seleccionadas con parámetros relacionados con obesidad y DMT2 en población de edad avanza con alto riesgo cardiovascular del estudio PREDIMED y analizar las interacciones gen*gen y gen*ambiente (tabaco, actividad física, dieta). Realizar un estudio de variación epigenética mediante el análisis del nivel de metilación de regiones en genes candidatos para conocer su relación con parámetros relacionados con estas patologías y analizar si existía una modulación por factores ambientales. E identificar nuevas variantes genéticas asociadas a los fenotipos de obesidad y DMT2 mediante la realización de GWAs piloto Los resultados más relevantes mostraron la asociación de diversos polimorfismos con obesidad, DMT2 y fenotipos relacionados en genes como CDKN2B, NR1D1, CLOCK e IRS1. Los resultados mostraron que variantes genéticas asociadas con una de las patologías se encontraban moduladas por la presencia de la otra enfermedad, mostrando la estrecha relación genético-ambiental entre ambas patologías. También se encontraron importantes interacciones gen*gen considerando variantes en distintos genes que actúan sobre el mismo fenotipo, así como interacciones con variable ambientales de estilo de vida indicando su importancia en la caracterización de enfermedades multifactoriales. El estudio de metilación mostró diferencias en el patrón en función de la obesidad, la DMT2 y el genotipo de ambos polimorfismos, así como una interacción de ambas patologías con la dieta, evidenciando la necesidad de incluir estos análisis en la caracterización de estas patologías. Por último, el estudio piloto de GWAs identificó nuevas variantes genéticas asociadas a parámetros relacionados con la obesidad y DMT2. Los resultados muestran la importancia del análisis integrado de todos estos factores en una población de alto riesgo cardiovascular en el estudio de la obesidad y la DMT2, para una futura aplicación en la prevención y tratamiento.

We studied the non-obese diabetic (NOD) mice model because it develops autoimmune diabetes that resembles human type 1 diabetes. In diabetic mice, urinary albumin excretion (UAE) was ten-fold increased at an “early stage” of diabetes, and twenty-fold increased at a “later stage” (21 and 40 days, respectively after diabetes diagnosis) as compared to non-obese resistant controls. In NOD Diabetic mice, glomerular enlargement, increased glomerular filtration rate (GFR) and increased blood pressure were observed in the early stage. In the late stage, NOD Diabetic mice developed mesangial expansion and reduced podocyte number. Circulating and urine ACE2 activity were markedly increased both, early and late in Diabetic mice. Insulin administration prevented albuminuria, markedly reduced GFR, blood pressure, and glomerular enlargement in the early stage; and prevented mesangial expansion and the reduced podocyte number in the late stage of diabetes. The increase in serum and urine ACE2 activity was normalized by insulin administration at the early and late stages of diabetes in Diabetic mice. We conclude that the Diabetic mice develops features of early kidney disease, including albuminuria and a marked increase in GFR. ACE2 activity is increased starting at an early stage in both serum and urine. Moreover, these alterations can be completely prevented by the chronic administration of insulin. This work was supported by grants from the Instituto de Salud Carlos III, Spanish Ministry of Science and Innovation (ISCIII-FEDER. PI081688), and Fundación Senefro. J.P. is funded in part through the project ISCIII-FEDER PI10/01370

Debido a los movimientos poblacionales que se desarrollan actualmente, existe un incremento en el número de individuos con enfermedad de Chagas (EC) que viven en regiones no endémicas; por tanto, existe una gran probabilidad de que nos enfrentemos a un aumento de casos de EC, tanto en pacientes que requieren tratamiento renal sustitutivo como en potenciales donantes. Presentamos el caso de un donante de órganos con serología Trypanosoma cruzi positiva, cuyos riñones se implantaron en sendos receptores. Se realizó profilaxis con benznidazol durante 3 semanas. En dos años de seguimiento serológico y clínico no se ha objetivado ninguna evidencia de transmisión ni afectación chagásica. La buena evolución sugiere que el trasplante de riñones procedentes de donantes con serología positiva sin signos de enfermedad aguda o crónica puede ser aceptable. Revisamos las evidencias que lo sustentan y las recomendaciones disponibles en la literatura.

Debido a los movimientos poblacionales que se desarrollan actualmente, existe un incremento en el número de individuos con enfermedad de Chagas (EC) que viven en regiones no endémicas; por tanto, existe una gran probabilidad de que nos enfrentemos a un aumento de casos de EC, tanto en pacientes que requieren tratamiento renal sustitutivo como en potenciales donantes. Presentamos el caso de un donante de órganos con serología Trypanosoma cruzi positiva, cuyos riñones se implantaron en sendos receptores. Se realizó profilaxis con benznidazol durante 3 semanas. En dos años de seguimiento serológico y clínico no se ha objetivado ninguna evidencia de transmisión ni afectación chagásica. La buena evolución sugiere que el trasplante de riñones procedentes de donantes con serología positiva sin signos de enfermedad aguda o crónica puede ser aceptable. Revisamos las evidencias que lo sustentan y las recomendaciones disponibles en la literatura. Due to current trends in human population movements, there has been an increase in the number of individuals with Chagas' disease (CD) living in non-endemic regions; as such, there is a high probability that we will face an increase in cases of CD, both in patients requiring renal replacement therapy and in potential donors. We present the case of an organ donor with positive serology for Trypanosoma cruzi, whose kidneys were implanted into two different recipients. Prophylaxis was administered with benznidazole for 3 weeks. Over the course of two years of serological and clinical follow-up, no evidence of Chagas' transmission or infection was observed. This positive evolution suggests that renal transplants derived from donors with positive serology results and no signs of acute or chronic disease may be acceptable. We also provide a review of the evidence supporting this conclusion and the available recommendations in the medical literature.

Los disruptores endocrinos son todos aquellos compuestos químicos que presentan en común la propiedad de alterar el equilibrio hormonal del sistema endocrino de los organismos. Esta alteración provocada por los disruptores endocrinos puede generarse mediante bloqueo de la acción hormonal por competición con el receptor hormonal, suplantación o mímesis de las hormonas endógenas, o mediante aumento o disminución de los niveles de actividad hormonal. Dicho desequilibrio del sistema endocrino puede tener consecuencias neurológicas o reproductivas en los seres vivos, ya que las hormonas están implicadas en el control de la reproducción, la diferenciación sexual, la coordinación de órganos, la organización del cerebro, y el metabolismo, entre otras, representando un especial peligro durante la fase de gestación y en las etapas iniciales de la vida. En la sociedad actual, una gran parte de los productos que utilizamos habitualmente contienen en diversas proporciones sustancias que potencialmente son disruptores endocrinos tales como productos cosméticos, insecticidas, latas de conserva, plástico de biberones, etc. La relación de la dosis y respuesta no es muy conocida ya que los disruptores no presentan una relación unívoca dosis-respuesta, una sola causa puede generar una sola respuesta, o bien, una sola causa puede desarrollar respuestas diversas. Además, dichas consecuencias pueden aparecer tras periodos de latencia de varios años. Las formas de exposición y las vías de entrada de los contaminantes hormonales son muy diversas, pero debido a su acumulación en la cadena alimentaria, la vía digestiva es la principal ruta de exposición para el hombre. En esta materia, la legislación aún se encuentra en modo de prueba. Sin embargo, la Unión Europea ya cuenta con una lista de 553 sustancias objeto de evaluación de la estrategia comunitaria sobre disruptores endocrinos COM(2001)262, que las clasifica según una serie categorías basadas en la capacidad de alteración del sistema endocrino en seres vivos. Endocrine disruptors are all chemical substances which have in common the property of altering organism hormonal balance. This alteration caused by endocrine disruptors can be generated by the blocking of hormonal action, by competition with hormone receptors or by the increase or decrease of hormone activity levels. Since hormones are implicated in reproductive control, sexual differentiation, organ coordination, brain organization and metabolism; hormonal imbalance presents high risk during gestation and the early stages of life. Nowadays, a lot of products which habitually use (such as cosmetic products, insecticides, cans, plastic baby´s bottles�) contain substances in different proportion which are potential endocrine disruptors. The dose-effect relation is not well known because disruptors do not present a univocal relation doseeffect. It may happen that a unique cause may develop into different responses or that a unique cause may generate a unique response. Moreover, the effects may appear after latent periods of several years. The types of exposure and types of entry routes for hormone pollutants are manifold but, due to accumulation of these polluting agents in the trophic chain, the digestive route is the main route of human exposure. About this topic, laws are still being tested. However, the European Union has already implemented a list which contains 553 substances, which are under the evaluation of community strategies about the alteration of endocrine systems capacity of living beings.

Introducción: Las proteínas presentan una eliminación variable a lo largo del día; por ello clásicamente se ha considerado la proteinuria de 24 horas como el método de referencia para su cuantificación. Dada la dificultad de la recogida de la muestra, aparece el cociente proteína/creatinina (P/C) en orina esporádica como herramienta diagnóstica. Objetivo: El objetivo de este estudio es evaluar la correlación entre la medida de proteinuria de 24 horas y el P/C, comparando muestras recogidas de forma consecutiva en pacientes del Hospital del Mar durante el último año. Métodos: Estudio observacional transversal en una muestra de 159 determinaciones analíticas del Servicio de Nefrología. Valoración de la correlación entre proteinuria de 24 horas y P/C según diferentes grados de proteinuria mediante el coeficiente de correlación intraclases (CCI) y el coeficiente de correlación de Spearman (CCS). Resultados: Se observó una correlación directa y estadísticamente significativa entre proteinuria/24 horas y P/C en todo el grupo estudiado (CCS: r = 0,91, p < 0,001). Las correlaciones según diferentes grados de proteinuria/24 horas fueron: < 300 mg (CCS: r = 0,498, p < 0,001; CCI: 0,46), 300-3499 mg (CCS: r = 0,828, p < 0,001; CCI: 0,66) y ≥ 3500 mg (CCS: r = 0,181, p = NS; CCI: 0,18). Conclusión: El cociente P/C presenta una buena correlación con valores de proteinuria/24 horas entre 300-3499 mg. Dicha correlación se mantiene, pero con menor intensidad, en < 300 mg. En el grupo estudiado, el cociente P/C en orina esporádica no se correlaciona con la proteinuria/24 horas en rango nefrótico. Introduction: Measurement of the protein content in a 24-hour urine sample is the definitive method of establishing the presence of abnormal proteinuria. However, the urine collection is cumbersome. The spot urine protein to creatinine ratio seems to be a reliable diagnostic tool for urine protein measurement. Objective: Our aim was to evaluate the spot urine protein/creatinine ratio against 24-h urine total protein excretion in different proteinuria ranges by comparing samples collected simultaneously in patients of Hospital del Mar during the last year. Material and method: Observational, cross-sectional study of 159 consecutive paired determinations of 24-h urine total protein excretion and the spot urine protein/creatinine ratio (P/C) in renal patients. The strength of the correlation was determined by calculating the intraclass correlation coefficient (ICC) and the Spearman correlation coefficient (SCC). Results: Among all groups, there was a significant correlation between 24-hour proteinuria and the P/C ratio (SCC: r=0.91, P

Introducción: Las proteínas presentan una eliminación variable a lo largo del día; por ello clásicamente se ha considerado la proteinuria de 24 horas como el método de referencia para su cuantificación. Dada la dificultad de la recogida de la muestra, aparece el cociente proteína/creatinina (P/C) en orina esporádica como herramienta diagnóstica. Objetivo: El objetivo de este estudio es evaluar la correlación entre la medida de proteinuria de 24 horas y el P/C, comparando muestras recogidas de forma consecutiva en pacientes del Hospital del Mar durante el último año. Métodos: Estudio observacional transversal en una muestra de 159 determinaciones analíticas del Servicio de Nefrología. Valoración de la correlación entre proteinuria de 24 horas y P/C según diferentes grados de proteinuria mediante el coeficiente de correlación intraclases (CCI) y el coeficiente de correlación de Spearman (CCS). Resultados: Se observó una correlación directa y estadísticamente significativa entre proteinuria/24 horas y P/C en todo el grupo estudiado (CCS: r = 0,91, p < 0,001). Las correlaciones según diferentes grados de proteinuria/24 horas fueron: < 300 mg (CCS: r = 0,498, p < 0,001; CCI: 0,46), 300-3499 mg (CCS: r = 0,828, p < 0,001; CCI: 0,66) y ≥ 3500 mg (CCS: r = 0,181, p = NS; CCI: 0,18). Conclusión: El cociente P/C presenta una buena correlación con valores de proteinuria/24 horas entre 300-3499 mg. Dicha correlación se mantiene, pero con menor intensidad, en < 300 mg. En el grupo estudiado, el cociente P/C en orina esporádica no se correlaciona con la proteinuria/24 horas en rango nefrótico.

Los disruptores endocrinos son todos aquellos compuestos químicos que presentan en común la propiedad de alterar el equilibrio hormonal del sistema endocrino de los organismos. Esta alteración provocada por los disruptores endocrinos puede generarse mediante bloqueo de la acción hormonal por competición con el receptor hormonal, suplantación o mímesis de las hormonas endógenas, o mediante aumento o disminución de los niveles de actividad hormonal. Dicho desequilibrio del sistema endocrino puede tener consecuencias neurológicas o reproductivas en los seres vivos, ya que las hormonas están implicadas en el control de la reproducción, la diferenciación sexual, la coordinación de órganos, la organización del cerebro, y el metabolismo, entre otras, representando un especial peligro durante la fase de gestación y en las etapas iniciales de la vida. En la sociedad actual, una gran parte de los productos que utilizamos habitualmente contienen en diversas proporciones sustancias que potencialmente son disruptores endocrinos tales como productos cosméticos, insecticidas, latas de conserva, plástico de biberones, etc. La relación de la dosis y respuesta no es muy conocida ya que los disruptores no presentan una relación unívoca dosis-respuesta, una sola causa puede generar una sola respuesta, o bien, una sola causa puede desarrollar respuestas diversas. Además, dichas consecuencias pueden aparecer tras periodos de latencia de varios años. Las formas de exposición y las vías de entrada de los contaminantes hormonales son muy diversas, pero debido a su acumulación en la cadena alimentaria, la vía digestiva es la principal ruta de exposición para el hombre. En esta materia, la legislación aún se encuentra en modo de prueba. Sin embargo, la Unión Europea ya cuenta con una lista de 553 sustancias objeto de evaluación de la estrategia comunitaria sobre disruptores endocrinos COM(2001)262, que las clasifica según una serie categorías basadas en la capacidad de alteración del sistema endocrino en seres vivos., Endocrine disruptors are all chemical substances which have in common the property of altering organism hormonal balance. This alteration caused by endocrine disruptors can be generated by the blocking of hormonal action, by competition with hormone receptors or by the increase or decrease of hormone activity levels. Since hormones are implicated in reproductive control, sexual differentiation, organ coordination, brain organization and metabolism; hormonal imbalance presents high risk during gestation and the early stages of life. Nowadays, a lot of products which habitually use (such as cosmetic products, insecticides, cans, plastic baby´s bottles�) contain substances in different proportion which are potential endocrine disruptors. The dose-effect relation is not well known because disruptors do not present a univocal relation doseeffect. It may happen that a unique cause may develop into different responses or that a unique cause may generate a unique response. Moreover, the effects may appear after latent periods of several years. The types of exposure and types of entry routes for hormone pollutants are manifold but, due to accumulation of these polluting agents in the trophic chain, the digestive route is the main route of human exposure. About this topic, laws are still being tested. However, the European Union has already implemented a list which contains 553 substances, which are under the evaluation of community strategies about the alteration of endocrine systems capacity of living beings.