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International audience; Inverted duplication deletion 8p [invdupdel(8p)] is a complex and rare chromosomal rearrangement that combines a distal deletion and an inverted interstitial duplication of the short arm of chromosome 8. Carrier patients usually have developmental delay and intellectual disability (ID), associated with various cerebral and extra-cerebral malformations. Invdupdel(8p) is the most common recurrent chromosomal rearrangement in ID patients with anomalies of the corpus callosum (AnCC). Only a minority of invdupdel(8p) cases reported in the literature to date had both brain cerebral imaging and chromosomal microarray (CMA) with precise breakpoints of the rearrangements, making genotype-phenotype correlation studies for AnCC difficult. In this study, we report the clinical, radiological, and molecular data from 36 new invdupdel(8p) cases including three fetuses and five individuals from the same family, with breakpoints characterized by CMA. Among those, 97% (n = 32/33) of patients presented with mild to severe developmental delay/ID and 34% had seizures with mean age of onset of 3.9 years (2 months-9 years). Moreover, out of the 24 patients with brain MRI and 3 fetuses with neuropathology analysis, 63% (n = 17/27) had AnCC. We review additional data from 99 previously published patients with invdupdel(8p) and compare data of 17 patients from the literature with both CMA analysis and brain imaging to refine genotype-phenotype correlations for AnCC. This led us to refine a region of 5.1 Mb common to duplications of patients with AnCC and discuss potential candidate genes within this region.

Introduction : les hypersignaux péri-ventriculaires (HSPV) sont très souvent retrouvés dans l’hydrocéphalie chronique idiopathique (HCI) et seraient la combinaison d’une résorption transépendymaire et d’une leucopathie microvasculaire (LM). Le but de cette étude est de comparer les HSPV entre des patients avec une LM et des patients avec une HCI, une hydrocéphalie aiguë (HA), et une hydrocéphalie chronique secondaire (HCS) à l’aide d’une séquence d’IRM de diffusion multi-compartimentale avec 6 valeurs de b. Méthodes : ont été inclus prospectivement 4 groupes de patients avec des HSPV : HA, HCI, HCS et LM et à qui il a été réalisé une séquence de diffusion multi-b. Cette séquence donne accès à des données sur la répartition des compartiments liquidiens en terme de % et d’écart type harmonisé (SDH) : % CSF, % CGM, % CWM, % Flux, SDHCSF, SDHCGM, SDHCWM, SDHFlux. Chacun de ces paramètres ont été comparé entre les LM et les HCI, HCS et HA. Résultats : 48 patients ont été inclus : 17 avec une LM, 8 avec une HA, 11 avec une HCS, et 12 avec une HCI. Le compartiment CSF était présent au sein des HSPV des HA et de 36% des HCS alors qu’il était absent dans les LM et les HCI. Il n’y avait pas de différences de % de compartiments entre les LM et les HCI et les 64% des HCS chez qui le compartiment CSF n’était pas retrouvé. En revanche, il existait une augmentation de SDHCGM chez ces HCS, et chez les HCI par rapport aux LM. Un SDHCGM > 25% différenciait ces HCS et les HCI, des LM avec une forte spécificité mais une faible sensibilité. Conclusion : cette séquence pourrait aider à différencier les pathologies en fonction des SDH et des % de compartiments retrouvés au sein des HSPV.

International audience; Letter to the EditorComment on : Neonatal mitochondrial leukoencephalopathy with brain and spinal involvement and high lactate: expanding the phenotype of ISCA2 gene mutations. [Metab Brain Dis. 2018]

International audience; The autosomal recessive white matter disorder LBSL (leukoencephalopathy with brain stem and spinal cord involvement and lactate elevation) is caused by mutations in DARS2, coding for mtAspRS (mitochondrial aspartyl-tRNA synthetase). Generally, patients are compound heterozygous for mutations in DARS2. Many different mutations have been identified in patients, including several missense mutations. In the present study, we have examined the effects of missense mutations found in LBSL patients on the expression, enzyme activity, localization and dimerization of mtAspRS, which is important for understanding the cellular defect underlying the pathogenesis of the disease. Nine different missense mutations were analysed and were shown to have various effects on mtAspRS properties. Several mutations have a direct effect on the catalytic activity of the enzyme; others have an effect on protein expression or dimerization. Most mutations have a clear impact on at least one of the properties of mtAspRS studied, probably resulting in a small contribution of the missense variants to the mitochondrial aspartylation activity in the cell.

Background Eukaryotic translation initiation factor 2B (eIF2B), a guanine nucleotide exchange factor (GEF) and a key regulator of translation initiation under normal and stress conditions, causes an autosomal recessive leukodystrophy of a wide clinical spectrum. EBV-immortalised lymphocytes (EIL) from eIF2B-mutated patients exhibit a decrease in eIF2B GEF activity. eIF2B-mutated primary fibroblasts have a hyper-induction of activating transcription factor 4 (ATF4) which is involved in the protective unfolded protein response (UPR), also known as the ER-stress response. We tested the hypothesis that EIL from eIF2B-mutated patients also exhibit a heightened ER-stress response. Methods We used thapsigargin as an ER-stress agent and looked at polysomal profiles, rate of protein synthesis, translational activation of ATF4, and transcriptional induction of stress-specific mRNAs (ATF4, CHOP, ASNS, GRP78) in normal and eIF2B-mutated EIL. We also compared the level of stress-specific mRNAs between EIL and primary lymphocytes (PL). Results Despite the low eIF2B GEF activity in the 12 eIF2B-mutated EIL cell lines tested (range 40-70% of normal), these cell lines did not differ from normal EIL in their ATF4-mediated ER-stress response. The absence of hyper-induction of ATF4-mediated ER-stress response in eIF2B-mutated EIL in contrast to primary fibroblasts is not related to their transformation by EBV. Indeed, PL exhibited a higher induction of the stress-specific mRNAs in comparison to EIL, but no hyper-induction of the UPR was noticed in the eIF2B-mutated cell lines in comparison to controls. Conclusions Taken together with work of others, our results demonstrate the absence of a major difference in ER-stress response between controls and eIF2B-mutated cells. Therefore, components of the ER-stress response cannot be used as discriminantory markers in eIF2B-related disorders.

Resume La leucoencephalopathie posterieure reversible au tacrolimus est une complication rare necessitant d’etre connue des medecins utilisant regulierement les traitements immunosuppresseurs. Nous rapportons le cas d’un patient transplante hepatique VIH+ et VHC+ ayant presente cette complication. Un protocole d’immunosuppression comprenant du tacrolimus etait debute dans les suites postoperatoires. Au 20 e jour, le patient presentait deux crises convulsives tonicocloniques apparues sur un fond de poussee hypertensive. L’imagerie par resonance magnetique cerebrale et la ponction lombaire permettaient de diagnostiquer une leucoencephalopathie posterieure reversible au tacrolimus apres elimination des diagnostics differentiels chez ce patient VIH+. La prise en charge therapeutique a consiste a interrompre le tacrolimus, a initier un traitement antiepileptique et antihypertenseur, complete par du sulfate de magnesium. Les symptomes regressaient dans les jours suivant l’arret du tacrolimus et la majorite des lesions a l’imagerie par resonance magnetique disparaissaient en deux semaines. L’objectif pourrait etre de depister les patients a risque de developper cette complication. Cela permettrait une prevention ciblee associant supplementation en magnesium et equilibre strict de la pression arterielle et des taux seriques de tacrolimus.