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Introducción: El cannabis es la droga ilícita más consumida por las mujeres durante el embarazo. Dicho consumo se produce principalmente durante el primer trimestre para mitigar las náuseas y vómitos matutinos y, en ocasiones, para calmar el dolor y algunos trastornos como la ansiedad y la depresión. Objetivos: El principal objetivo de este trabajo es analizar la evidencia disponible acerca de las alteraciones producidas en la descendencia, tanto a corto como a largo plazo, tras el consumo materno de cannabis durante la gestación y la lactancia. Métodos: Se ha realizado una revisión bibliográfica en la base de datos Medline mediante su buscador Pubmed empleando los criterios de inclusión y exclusión seleccionados para obtener información precisa y de calidad. También se han realizado búsquedas en otras bases de datos como Embase, Web of Science y Scopus. Resultados: Tanto los estudios en modelos animales como los estudios clínicos señalan que el consumo materno de cannabis durante el embarazo y la lactancia provoca alteraciones en varios sistemas, como es el caso del sistema glutamatérgico, GABAérgico, dopaminérgico y opioide, así como una gran cantidad de efectos neuropsicológicos negativos. Las discrepancias existentes entre los estudios preclínicos y clínicos se deben a diferencias en la vía de administración, dosis, tipo de compuesto, evaluación de la exposición y a los factores de confusión que puedan existir. Discusión y conclusiones: El aumento del consumo de cannabis en mujeres embarazadas, el aumento de la concentración de THC y la legalización tanto para su uso médico como recreativo en varios países hacen que exista una preocupación real clínica, de salud pública y laboral a nivel mundial. Por lo tanto, se recomienda que las mujeres embarazadas y en periodo de lactancia reciban asesoramiento acerca de los efectos negativos que tiene el consumo de cannabis para la salud y el correcto desarrollo del feto, así como las consecuencias devastadoras en etapas de vida más avanzadas.

Memoria para la obtención del grado de Doctor. Programa de Doctorado en Neurociencias., [ES]: Diversos estudios sugieren que el cannabidiol (CBD), compuesto extraído de la planta Cannabis sativa, podría resultar de utilidad en el manejo terapéutico del trastorno por uso de alcohol (TUA) debido a su acción ansiolítica, antidepresiva, antipsicótica y neuroprotectora. En la presente tesis doctoral se explora en detalle la potencial eficacia del CBD en el tratamiento del TUA. En primer lugar, se evalúa su potencial como droga de abuso en las pruebas de condicionamiento preferente de lugar, autoadministración oral y abstinencia espontánea a cannabinoides. A continuación, se estudian los efectos del CBD, solo o en combinación con fármacos comúnmente empleados en el tratamiento del TUA, como la naltrexona (NTX), en el consumo voluntario y en forma de atracón y, en la autoadministración oral de etanol. Asimismo, se evalúa la acción del CBD sobre diferentes efectos fisiológicos inducidos por el etanol (concentración plasmática de etanol, hipotermia y presencia de convulsiones). Con el objetivo de profundizar en el mecanismo de acción por el cual el CBD modula las propiedades reforzantes del etanol, se analizan los cambios en la expresión génica relativa de diferentes dianas implicadas en el proceso de adicción alcohólica mediante la reacción en cadena de la polimerasa (qPCR) a tiempo real. Más en detalle, se evalúa el papel del receptor 5-HT1A en los efectos mediados por el CBD en la autoadministración oral de etanol mediante el pre-tratamiento con el antagonista 5-HT1A WAY100635. Los resultados indican que el CBD no induce preferencia de lugar, ni autoadministración ni signos de abstinencia. Conjuntamente, estos hallazgos corroboran que el CBD carece de potencial como droga de abuso (artículo 1). Asimismo, los resultados obtenidos en este trabajo ponen de manifiesto la potencial utilidad terapéutica del CBD en el TUA (artículo 2-4). Esta afirmación se fundamenta en que el CBD reduce la preferencia, el consumo, la motivación y la recaída a etanol en roedores en los diferentes paradigmas experimentales evaluados (consumo voluntario, autoadministración oral y consumo en forma de atracón). El tratamiento con CBD evita que se produzcan los efectos fisiológicos inducidos por el etanol sin alterar su concentración plasmática, confirmando que el CBD no modifica el proceso de absorción ni de metabolización del etanol. A su vez, se demuestra como la combinación de dosis subefectivas de CBD y NTX presenta mayor eficacia en la autoadministración oral de etanol. Estos cambios comportamentales se asocian con alteraciones en la expresión génica de tirosina hidroxilasa en el área del tegmento ventral, receptor µ opioide, receptores cannabinoides 1 y 2 y receptor acoplado a proteínas G 55 en el núcleo accumbens y receptor serotoninérgico 1A (5-HT1A) en el rafe dorsal. El pretratamiento con el antagonista WAY100635 evita los efectos del CBD sobre el consumo y la motivación en la autoadministración oral de etanol, poniendo de manifiesto que este receptor es una de las principales dianas por las que el CBD media su acción sobre el etanol. En su conjunto, los datos obtenidos en la presente tesis refuerzan el papel del CBD como herramienta terapéutica de interés para el tratamiento del TUA, sentando las bases para la realización de futuros ensayos pre-clínicos y clínicos., [EN]: Various studies suggest that cannabidiol (CBD), compound extracted from the plant Cannabis sativa, could be useful in the therapeutic management of alcohol use disorder (AUD) due to its anxiolytic, antidepressant, antipsychotic and neuroprotective properties. In the present doctorate thesis, the possible utility of CBD in the treatment of AUD is explored. Firstly, the potential of CBD as a drug of abuse is evaluated with different experimental procedures: place preference conditioning, oral self-administration and cannabinoid spontaneous withdrawal. Consecutively, the effects of CBD, alone or in combination with other drug commonly employed for treating AUD, such as naltrexone (NTX), are studied in the voluntary intake and binge drinking patterns as well as in the oral ethanol self-administration. Furthermore, the action of CBD on the physiological effects induced by ethanol (ethanol blood concentrations, hypothermia and seizures) was also evaluated. With the aim of delving into the action mechanism by which CBD modulates ethanol reinforcing properties, relative gene expression changes in different targets involved in alcohol addiction were analyzed by real time polymerase chain reaction (qPCR). Moreover, the role of 5-HT1A receptor in the effects mediated by CBD in the oral ethanol self-administration was studied in detail by previously administering WAY100635, a 5-HT1A antagonist. The results show that CBD does not induce place preference, self-administration or withdrawal symptoms. These data corroborate that CBD does not display drug abuse potential (article 1). Likewise, the results obtained in this work show the potential therapeutic utility of CBD in AUD (articles 2-4). This statement is based on the reduction of ethanol preference, consumption, motivation and ethanol-induced relapse observed in rodents treated with CBD and exposed to distinct experimental paradigms (voluntary intake, oral ethanol self-administration and binge drinking). The administration of CBD prevents the physiological effects induced by ethanol without altering its plasma concentration, thus confirming that CBD does not modify ethanol absorption or metabolism. Additionally, here is also demonstrated how the combination of sub-effective doses of CBD and NTX shoe greater efficacy in reducing ethanol consumption and motivation in the oral ethanol self-administration. These behavioural changes are associated with alterations in the gene expression of tyrosine hydroxylase in the ventral tegmental area; µ opioid receptor, cannabinoid receptors 1 and 2 and G protein coupled receptor 55 in nucleus accumbens and serotoninergic receptor 1A in dorsal raphe. Pretreatment with the antagonist WAY100635 prevents the effects of CBD on ethanol intake and motivation in the oral ethanol selfadministration, thus showing that this receptor is one of the main targets involved in the effects mediated by CBD on the reinforcing properties of ethanol. Taken together, the results derived from the present thesis highlight the potential interest of CBD as a therapeutic tool for the treatment of AUD, setting the basis for future pre-clinical and clinical trials.

Esta revisión bibliográfica trata sobre las diferentes estrategias terapéuticas que se emplean en el tratamiento del alcoholismo. Al principio se va a introducir el alcoholismo como enfermedad, se expondrán los distintos tipos de consumos, las características físico-químicas del etanol y definiciones aprobadas y recogidas en el manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales (DSM) que están relacionadas con el alcoholismo. Se continuará el trabajo explicando cómo diagnosticar o detectar la enfermedad adictiva del alcoholismo y se hablaran de las distintas etapas que la componen como son: La desintoxicación; donde encontramos la desintoxicación ambulatoria y desintoxicación hospitalaria. Se expondrán los criterios para derivar a una persona a un tipo de desintoxicación u otro, se plasmarán las ventajas e inconvenientes de los dos tipos de desintoxicación, los objetivos… La deshabituación, donde se desarrollarán los fármacos que se utilizan en esta etapa del tratamiento, distinguiendo grupos en función del uso que se les dé; También se verán las terapias psicoterapéuticas que se llevan a cabo junto a los tratamientos farmacológicos. Finalmente, se expondrán: la rehabilitación, las complicaciones médicas debidas al consumo de alcohol (diferenciando en orgánicas, psiquiátricas y neurológicas) y las nuevas terapias y líneas de investigación a explorar para el descubrimiento de nuevos tratamientos en la enfermedad.

Los trastornos por consumo problemático de alcohol (abuso y dependencia) suponen un serio problema socio-sanitario y económico en la sociedad actual. La limitada eficacia de las terapias empleadas en el tratamiento de estas patologías hace necesario hallar nuevas dianas terapéuticas que solas o combinadas con las ya existentes supongan una mejoría en el abordaje terapéutico de los pacientes con trastornos por consumo problemático de alcohol. En la actualidad, las adicciones se han relacionado con alteraciones en los patrones de activación cerebral, siendo el deterioro en la conducta inhibitoria un factor de riesgo para el desarrollo de trastornos por consumo problemático de alcohol. El principal objetivo de este estudio es evaluar la eficacia de la modulación de la conducta inhibitoria en el tratamiento de la dependencia alcohólica. Para ello se evaluó 1) la eficacia de la modulación de la conducta disuasoria en la reducción del consumo de alcohol en la prueba de autoadministración oral de etanol (AOE) en ratones machos C57BL/6J y, 2) la eficacia de la modulación de la conducta inhibitoria (procedimiento de actualización-extinciónreconsolidación) en la recaída después de la AOE en ratones machos C57BL/6J. La modulación de la conducta aversiva (asociación de estimulación eléctrica de baja intensidad (0.1 mA, 2 segundos) con activación de la palanca activa) reduce la motivación (número de veces que los ratones presionan la palanca activa) y el consumo de ratones expuestos a AOE. Asimismo, el procedimiento de actualización-extinción/reconsolidación presenta una tendencia a reducir las recaídas en ratones expuestos a AOE

El suicidio representa una de las principales causas de muerte en todas las edades y supone un importante problema de salud pública. Durante los últimos años diversas investigaciones se han centrado en caracterizar las alteraciones neuroquímicas que subyacen a la conducta suicida con el objetivo de identificar potenciales biomarcadores que ayuden a prevenirla. Diferentes estudios han demostrado el papel del receptor cannabinoide CB2 (rCB2) en la respuesta al estrés, ansiedad y depresión. Teniendo en cuenta la estrecha relación entre diferentes trastornos afectivos y la conducta suicida, el objetivo del presente trabajo consiste en investigar las potenciales alteraciones del rCB2 en sujetos suicidas. Para ello, se analizó la expresión del gen del rCB2, isoforma A, en la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC) y en la amígdala (AMY) de sujetos suicidas (S; n=18) sin historia previa de patologías psiquiátricas y sin previo tratamiento farmacológico, y sus correspondientes controles (C; n=15) mediante la técnica PCR a tiempo real (Rt-PCR). Los resultados muestran una reducción estadísticamente significativa del rCB2 en DLPFC (-30%) y AMY (-40%) de los S en comparación con sus respectivos C. Estos hallazgos suponen un paso más en la caracterización del rCB2 y refuerzan su función en la regulación de las respuestas emocionales. Futuros estudios son necesarios para evaluar la potencial utilidad terapéutica del rCB2 en el tratamiento y/o prevención de la conducta suicida

La neuroinflamación es un factor importante en la patología de la enfermedad de Parkinson (EP) por su implicación en los procesos neurodegenerativos responsables de las alteraciones motoras propias de la enfermedad. En los últimos años se han encontrado evidencias del posible papel antiinflamatorio y neuroprotector del receptor cannabinoide CB2 (rCB2) en estudios con diferentes modelos de enfermedades neurodegenerativas que sugieren su posible implicación en la neuropatología de la EP. El objetivo de este estudio ha sido evaluar los cambios en la expresión génica de la isoforma A del receptor CB2 (rCB2a) y del enzima MAGL en muestras de tejido cerebral post mortem de sujetos con EP y sus respectivos controles. Los análisis nos revelaron una disminución significativa del rCB2a en PUT y un aumento en SN de los EP en comparación con los controles. Contrariamente, los análisis de la expresión génica del enzima MAGL mostraron un incremento significativo en el PUT y una disminución en SN. Los hallazgos de este estudio demuestran que se producen alteraciones en la expresión génica del rCB2a y del enzima MAGL en PUT y SN, reforzando la idea de su posible implicación en el proceso neurodegenerativo que ocurre en la EP. Además, los resultados sugieren que la modulación farmacológica tanto del receptor CB2 como del enzima MAGL podría ser una herramienta importante para el tratamiento de la EP y de otras enfermedades neurodegenerativas, aunque será necesaria la realización de más estudios que puedan demostrarlo

La relevancia del sistema opioide endógeno y el dopaminérgico en la adicción el etanol se ha evidenciado a través de estudios bioquímicos y comportamentales en animales y humanos, sugiriéndose que ambos sistemas intervienenn directamente en los efectos adictivos del etanol y que, por tanto, participan de manera decisiva en el desarrollo del alcoholismo. Conocer como el etanol modifica la actividad del sistema opioide endógeno y del sistema mesolímbico dopaminérgico a través del estudio de la modificación de la expresión génica de los péptidos opioides y de la tirosina hidroxilasa permitiría identificar una serie de marcadores neuroquímicos y moleculares cerebrales asociados a la adicción, abstinencia y respuesta al tratamiento, que podrían contribuir a diseñar fármacos más eficaces en el tratamiento del alcoholismo. Los objetivos marcados fueron 1) analizar la influencia de los diferentes tipos de patrones de consumo de etanol en modelo animal de rata sobre la expresión génica de péptidos opioides y de tirosinahidroxilasa, 2) estudiar los sustratos neuroquímicos y conductuales de dos razas de ratas que presentan diferente vulnerabilidad genética por el consumo de etanol y 3) estudiar las alteraciones neuroquímicas y comportamentales por el etanol y la naltrexona en un modelo de consumo excesivo de etanol. Los resultados demuestran que 1) los genes de los péptidos opioides y la tirosina hidroxilasa están implicados en los efectos agudos y crónicos y en abstinencia de etanol que contribuyen al inicio y mantenimiento del alcoholismo, 2) el tipo de consumo de etanol influye de manera distinta en las expresiones génicas estudiadas, lo que implica que estos péptidos en el deseo por el consumo de etanol, 3) la disminución de la función en el sistema opioide endógeno en ratas preferentes podría estar implicada en la vulnerabilidad genética al alcoholismo, 4) la naltrexona es útila a las dosis utilizadas para la desintoxicación y deshabituación del alcoholismo y 5) la normalización del sistema cannabinoide y serotoninérgico tras la disminución ocasionada por el etanol, sugiere la participación de estos sistemas en el mecanismo de dependencia alcohólica y el uso posible de antagonistas cannabinoide y de inhibidores de la recaptación de serotonina en el tratamiento del alcoholismo solos o asociados a naltrexona.

El presente trabajo ha estudiado en primer lugar la participación del factor liberador de gastrina (GRP) en la regulación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) en condiciones basales, tanto in vivo como in vitro. Los experimentos in vitro revelan que GRP activa el eje HHA actuando a través de su receptor tanto en el hipotálamo y en la hipófisis como en la glándula adrenal, estimulando la liberación de CRF, ACTH, y corticosterona respectivamente. Asimismo, se ha observado que GRP no regula de forma tónica la liberación de estas hormonas a ninguno de los tres niveles del eje. Por otra parte, se estudió el efecto de distintas concentraciones de GRP sobre la liberación de ACTH en cultivos celulares primarios de adenohipófisis, tanto en condiciones fisiológicas (concentración de calcio extracelular 1,5 mM) como en concentraciones bajas de calcio extracelular (200nM), encontrándose que la liberación de ACTH inducida por GRP es un proceso calcio-dependiente. Los experimentos in vivo demuestran que GRP es un potente activador del eje HHA, efecto ejercido a nivle centra, ya que su administración intracerebroventricular, pero no su administración intravenosa, eleva de forma marcada las concentraciones plasmáticas de ACTH y corticosterona. Este efecto parecer estar mediado tanto por el receptor de GRP como por el CRF, ya que la administración de antagonistas de ambos receptroes bloquea la secreción plasmática de ACTH y corticosterona inducida por GRP no regulan de forma tónica la secreción plasmática de ambas hormonas. En experimentos posteriores se observó qu el estrés por restricción de movimientos produce una gran elevación de la secreción de ACTH y corticosterona, pero que además, ese aumento es atenuado tanto por un antagonista del receptor de CRF, como por un antagonista del receptor de GRP. Dada la importancia de la serotonína en la regulación del eje HHA, los siguientes experimentos han caracterizado el papel de grp sobre la actividad serotoninérgica del núcleo paraventricular del hipotálamo (NPV) tanto en situación basal como de estrés, así como los mecanismos implicados en dicho efecto. La administración icv d GRP aumenta al actividad sertoninérgica en el NPV, efecto que parece estat mediado por el receptor de GRP, pero no por el de CRF, asimismo, se ha observado que tanto GRP como CRF no regulan de forma tónica la actividad serotoninérgica en el NPV en condiciones basales, pero si en procesos de estrés. En la útlimaparte de experimentos se ha estudiado el efecto que produce la administración icv de GRP sobre la regulación de la expresión génica de CRF, propiomelanocortina (POMC) y proencefalina (PENK) y la evolución de este efecto a lo largo del tiempo. La medida del ARNm de estos polipéptidos se ha realizado en el NPV y el núcleo ventromedial (NVM) del hipotálamo, y los lóbulos anterior e intermedio de la hipófisis. GRP eleva los niveles de ARNm de CRF en el NPV, 120 min tras su administración, mientras que la expresión génica de PENK a los tiempos estudiados no se modifica ni en el NPV ni en el NVM. Por último, GRP eleva de forma marcada los niveles de ARNm de POMC en el lóbulo anterior (60 y 120 min. Tras su adminsitración) e intermedio de la hipótisis (30 y 60 min tras su administración). En conclusión, los resultados presentados ponen de manifiesto que GRP es unpotente activador del eje HHA, actuando de forma coordinada con CRF en la regulación de la secreción de ACTH y corticosterona, y demuestran la implicación de GRP en el aumento de la secreciónhormonal adrenohipofisaria y de la actividad sertoninérgica en el NPV que se produce en situaciones de estrés. Aparentemente, este neuropéptido es capaz de modificar la expresión génica de CRF en el NPV y POMC en la hipófisis en condiciones basales. Todo ello apunta que GRP podría ser unnuevo secretagogo de ACTH y corticosterona, y sugiere la eventual aplicación de antagonistas de GRP en el tratameinto de patologías relacionadas con determinados tipos de estrés que crusan con alteraciones del eje HHA como son la ansiedad y/o depresión