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The role of prostaglandin (PG) F has been scarcely studied in cancer. We have identified a new function for PGF in ovarian cancer, stimulating the production of Prostate Transmembrane Protein, Androgen Induced 1 (PMEPA1). We show that this induction increases cell plasticity and proliferation, enhancing tumor growth through PMEPA1. Thus, PMEPA1 overexpression in ovarian carcinoma cells, significantly increased cell proliferation rates, whereas PMEPA1 silencing decreased proliferation. In addition, PMEPA1 overexpression buffered TGFβ signaling, via reduction of SMAD-dependent signaling. PMEPA1 overexpressing cells acquired an epithelial morphology, associated with higher E-cadherin expression levels while β-catenin nuclear translocation was inhibited. Notwithstanding, high PMEPA1 levels also correlated with epithelial to mesenchymal transition markers, such as vimentin and ZEB1, allowing the cells to take advantage of both epithelial and mesenchymal characteristics, gaining in cell plasticity and adaptability. Interestingly, in mouse xenografts, PMEPA1 overexpressing ovarian cells had a clear survival and proliferative advantage, resulting in higher metastatic capacity, while PMEPA1 silencing had the opposite effect. Furthermore, high PMEPA1 expression in a cohort of advanced ovarian cancer patients was observed, correlating with E-cadherin expression. Most importantly, high PMEPA1 mRNA levels were associated with lower patient survival., Ministerio de Ciencia e Innovacin (SAF201342850R and SAF201675988R) Comunidad de Madrid (S2017/BMD3671. INFLAMUNECM), Fondo de Investigaciones Sanitarias (BIOIMID) to M.F. and grants from the AECC (Grupos Estables de Investigacion 2011AECC GCB 110333 REVE) and the Instituto de Salud Carlos III

La enfermedad denominada COVID-19 es causada por el coronavirus SARS-CoV-2 y es actualmente considerada una pandemia a nivel global. El desarrollo de vacunas es sin duda la mejor estrategia a largo plazo, pero debido a la emergencia sanitaria, existe una necesidad urgente de encontrar soluciones rápidas y efectivas para el tratamiento de la enfermedad. Hasta la fecha, el uso de plasma de convalecientes es la única inmunoterapia disponible para pacientes hospitalizados con COVID-19. El uso de anticuerpos policlonales equinos (EpAbs) es otra alternativa terapéutica interesante. La nueva generación de EpAbs incluyen el procesamiento y purificación de los mismos y la obtención de fragmentos F(ab’)2 con alta pureza y un excelente perfil de seguridad en humanos. Los EpAbs son fáciles de producir, lo cual permite el desarrollo rápido y la elaboración a gran escala de un producto terapéutico. En este trabajo mostramos el desarrollo de un suero terapéutico obtenido luego de la inmunización de caballos utilizando el receptor-binding domain de la glicoproteína Spike del virus. Nuestro producto mostró ser alrededor de 50 veces más potente en ensayos de seroneutralización in vitro que el promedio de los plasmas de convalecientes. Estos resultados nos permitirían testear la seguridad y eficacia de nuestro producto en ensayos clínicos de fase 2/3 a realizarse a partir de julio de 2020 en la zona metropolitana de Buenos Aires, Argentina. The disease named COVID-19, caused by the SARS-CoV-2 coronavirus, is currently generating a global pandemic. Vaccine development is no doubt the best long-term immunological approach, but in the current epidemiologic and health emergency there is a need for rapid and effective solutions. Convalescent plasma is the only antibody-based therapy available for COVID-19 patients to date. Equine polyclonal antibodies (EpAbs) put forward a sound alternative. The new generation of processed and purified EpAbs containing highly purified F(ab’)2 fragments demonstrated to be safe and well tolerated. EpAbs are easy to manufacture allowing a fast development and scaling up for a treatment. Based on these ideas, we present a new therapeutic product obtained after immunization of horses with the receptor-binding domain of the viral Spike glycoprotein. Our product shows around 50 times more potency in in vitro seroneutralization assays than the average of convalescent plasma. This result may allow us to test the safety and efficacy of this product in a phase 2/3 clinical trial to be conducted in July 2020 in the metropolitan area of Buenos Aires, Argentina. Fil: Zylberman, Vanesa. Inmunova; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina Fil: Sanguineti, Santiago. Inmunova; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina Fil: Pontoriero, Andrea. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán"; Argentina Fil: Higa, Sandra V.. Instituto Biológico Argentino S.A.I.C.; Argentina Fil: Cerutti, Maria Laura. Universidad Nacional de San Martín. Centro de Rediseño e Ingeniería de Proteínas; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina Fil: Morrone Seijo, Susana María. Inmunova; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina Fil: Pardo, Romina Paola. Inmunova; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina Fil: Muñoz, Luciana. Inmunova; Argentina Fil: Acuña Intieri, María Eugenia. Universidad Nacional de San Martín. Centro de Rediseño e Ingeniería de Proteínas; Argentina Fil: Alzogaray, Vanina Andrea. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; Argentina Fil: Avaro, Martín M.. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán"; Argentina Fil: Benedetti, Estefanía. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán"; Argentina Fil: Berguer, Paula Mercedes. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; Argentina Fil: Bocanera, Laura. mAbxience; Argentina Fil: Bukata, Lucas. Inmunova; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina Fil: Bustelo, Marina S.. Inmunova; Argentina Fil: Campos, Ana M.. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán"; Argentina Fil: Colonna, Mariana. Inmunova; Argentina Fil: Correa, Elisa. mAbxience; Argentina Fil: Cragnaz, Lucí­a. mAbxience; Argentina Fil: Dattero, María E.. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán"; Argentina Fil: Dellafiore, María Andrea. mAbxience; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina Fil: Foscaldi, Sabrina Andrea. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; Argentina Fil: González, Joaquí­n V.. Inmunova; Argentina Fil: Guerra, Luciano Lucas. mAbxience; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina Fil: Klinke, Sebastian. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; Argentina Fil: Labanda, María Soledad. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; Argentina Fil: Lauché, Constanza Elena. Inmunova; Argentina Fil: López, Juan C.. Instituto Biológico Argentino S.A.I.C.; Argentina Fil: Martínez, Anabela M.. Instituto Biológico Argentino S.A.I.C.; Argentina Fil: Otero, Lisandro Horacio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; Argentina Fil: Peyric, Elías H.. Instituto Biológico Argentino S.A.I.C.; Argentina Fil: Ponziani, Pablo F.. Instituto Biológico Argentino S.A.I.C.; Argentina Fil: Ramondino, Romina. Inmunova; Argentina Fil: Rinaldi, Jimena Julieta. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; Argentina Fil: Rodrí­guez, Santiago. mAbxience; Argentina Fil: Russo, Javier E.. Instituto Biológico Argentino S.A.I.C.; Argentina Fil: Russo, Mara Laura. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina Fil: Saavedra, Soledad Lorena. Instituto Biológico Argentino S.A.I.C.; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina Fil: Seigelchifer, Mauricio. mAbxience; Argentina Fil: Sosa, Santiago. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; Argentina Fil: Vilariño, Claudio. Universidad Nacional de San Martín. Centro de Rediseño e Ingeniería de Proteínas; Argentina Fil: López Biscayart, Patricia. Instituto Biológico Argentino S.A.I.C.; Argentina Fil: Corley, Esteban. mAbxience; Argentina Fil: Spatz, Linus. Inmunova; Argentina Fil: Baumeister, Elsa. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud "Dr. C. G. Malbrán"; Argentina Fil: Goldbaum, Fernando Alberto. Universidad Nacional de San Martín. Centro de Rediseño e Ingeniería de Proteínas; Argentina. Inmunova; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; Argentina

Table S1. Semi quantitative scoring key for macroscopic evaluation of regenerated cartilage defects at 4 years after surgery (9 = normal; 0 = worst healing). Table S2. Semi-quantitative score for histological evaluation of regenerated cartilage defects at 4 years after surgery (56 = maximum score; 5 = minimum score). (DOCX 22 kb)

Table S3. Median (IQR)* of comparison between macroscopic assessment of treatments (ES, ED and G) at 2 and 4 years. Table S4. Median (IQR)* of comparison between histological assessment of treatments (ES, ED and G) at 2 and 4 years. (DOCX 18 kb)

Alkoholmissbrauch ist ein medizinisches und gesellschaftliches Problem. Es existiert eine Auswahl an klinisch etablierten Labormarkern zum Nachweis eines Alkoholmissbrauches im Blut. Vor dem Hintergrund rechtlicher Fragestellungen wurden in der Vergangenheit neuere Marker entwickelt, die eine höhere Spezifität für Alkohol besitzen und neben dem Blut auch in anderen Matrizes bestimmbar sind. Die Forschung hat sich in den vergangenen Jahren auf die Haaranalyse mit der Bestimmung von Ethylglucuronid (EtG) und Fettsäureethylestern (FSEE) konzentriert. Ziel war die Untersuchung der Leistungsfähigkeit der direkten und indirekten Alkoholkonsummarker zur Diskriminierung der Alkoholkonsumgruppen und zur Grenzwertoptimierung und Prüfung eines Vorteils der kombinierten Betrachtung von FSEE und EtG. In dieser Studie wurden die traditionellen indirekten Blutalkoholkonsummarker Aspartataminotransferase (AST), Alaninaminotransferase (ALT), Gammaglutamyltransferase (GGT), Carbohydrate-Deficient Transferrin (CDT) und mittleres korpuskuläres Erythrozyteneinzelvolumen (MCV) mit den direkten, im Haar bestimmten Alkoholkonsummarkern EtG und FSEE von 132 Probanden aus dem klinischen Alkoholentzug und dem sozialen Umfeld der Forschungsgruppe, die in unterschiedliche Konsumgruppen unterteilt wurden, verglichen. Hierfür wurden Blutund Haarproben gesammelt und mögliche Einflüsse in einem standardisierten Fragebogen dokumentiert. Eine angegebene Trinkmenge von 60 g Ethanol pro Tag und mehr galt als Hinweis auf Alkoholmissbrauch, eine Trinkmenge von mehr als 120 g Ethanol pro Tag als Hinweis auf chronisch-exzessiven Alkoholkonsum. Die gesammelten Daten wurden statistisch ausgewertet. Die Spezifitäten und die Sensitivitäten der Marker wurden bestimmt und die Cut-off-Werte bzw. Obergrenzen der Referenzbereiche mittels ROC-Kurven-Analyse ermittelt. Bis auf MCV zeigten alle Marker eine gute Performance zur Unterscheidung zwischen chronisch exzessivem Alkoholkonsum und normalem, sozial anerkanntem Trinkverhalten bzw. Abstinenz. Fast alle untersuchten Marker wiesen eine deutlich höhere Rate falsch negativer Ergebnisse als falsch positiver Ergebnisse auf. Die besten Ergebnisse und damit Methodenperformances zeigten die Flächen unter der ROC-Kurve für EtG (0,941), GGT (0,943) und CDT (0,899). Die gute Korrelation der Marker ist dem Studiendesign mit einem Abstinenzbeginn vor Probennahme von weniger als zwei Wochen geschuldet. Die kombinierte Interpretation der Haarmarker ergab eine Sensitivität von 79,6 % für FSEE und EtG. Für die Differenzierung zwischen normalem und chronisch- exzessivem Trinkverhalten wurden die optimalen Grenzwerte bei der Untersuchung des kopfhautnahen 3-cm-Abschnitts der Haarprobe für EtG (28 pg/mg Haar) und FSEE (0,675 ng/mg Haar) berechnet. Die vorgelegte Studie zeigt, dass EtG und FSEE den konventionellen Alkoholkonsummarkern bei kurzer Abstinenz nicht unterlegen sind. Die kombinierte Auswertung der Haarmarker kann die Zahl falsch positiver Testergebnisse minimieren. Der von der Society of Hair Testing angegebene Grenzwert zur Detention chronisch-exzessiven Alkoholkonsums für EtG wurde bestätigt, der Grenzwert für FSEE sollte auf der Basis der Studienergebnisse erhöht werden., A variety of clinically established laboratory markers exist to detect alcohol abuse in blood. Newer markers have been developed which have a higher specificity for alcohol and can use other diagnostic materials. Recent research has focused on hair analysis to determine the level of ethyl glucuronide (EtG) and fatty acid ethyl esters (FAEE). This study examined the performance of direct and indirect alcohol consumption markers to distinguish between the alcohol consumption groups, and find the optimal detection limits. Additionally, a test based on a combination of FAEE and EtG markers was considered, to examine the advantages of combining these markers. 132 candidates were tested to compare the traditional biomarkers in blood (aspartate amino transferase (AST), alanine amino transferase (ALT), gamma glutamyl transferase (GGT), mean corpuscular volume of the erythrocytes (MCV), carbohydratedeficient-transferrin (CDT)) with the newer direct alcohol consumption markers detectable in hair (EtG, FAEE). The candidates were drawn from an alcohol rehab clinic and the general population, and divided into groups based on their alcohol consumption. Blood and hair samples were collected and possible influences documented in a questionnaire. Amounts of ≥ 60 g of ethanol per day were considered indications of alcohol abuse, with amounts of > 120 g per day indications of chronic excessive alcohol consumption. From the collected data, the markers’ specificities and sensitivities were determined. The cut-off values and reference interval limits were determined by ROC curve analysis. All markers except MCV showed good performance in distinguishing between chronic excessive alcohol consumption and normal, socially acceptable drinking behavior (including abstinence). Almost all investigated markers showed a significantly higher rate of false-negative than false-positive results. EtG (0.941), GGT (0.943) and CDT (0.899) showed the best results regarding to the area under the curve calculated from ROC. The good correlation of the markers is due to the study design, which included an abstinence period of less than two weeks before the beginning of sample collection. The combined interpretation of hair markers yielded a sensitivity of 79.6 % for FAEE and EtG. To differentiate between normal and chronic excessive drinking behavior, the optimal limits for EtG (28 pg/mg) and FAEE (0.675 ng/mg) were calculated using scalp-proximal 3-cm hair samples. This study shows that EtG and FAEE are equivalent to conventional alcohol consumption markers when testing after short periods of abstinence. Combined use of these hair markers can minimize the number of false-positive test results. The limit of detection for chronic excessive alcohol consumption specified by the Society of Hair Testing has been confirmed for EtG. However, based on the results of this study, the limit for FAEE should be increased.