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[Resumen] El cáncer de mama es el tumor más diagnosticado en todo el mundo y representa la quinta causa de mortalidad por cáncer a nivel mundial. Se trata de una enfermedad muy heterogénea, y uno de sus subtipos, el cáncer de mama triple negativo (TNBC), se caracteriza por presentar mayor agresividad y peor pronóstico, careciendo actualmente de terapias dirigidas eficientes. Entre las estrategias emergentes para tratar el TNBC, es importante destacar las terapias dirigidas al EGFR y la inmunoterapia. Dentro del TNBC son especialmente interesantes los tumores con mutaciones en BRCA1/2, que presentan deficiencias en la reparación del daño en el ADN por recombinación homóloga. La novedosa y prometedora estrategia representada por los inhibidores de PARP (PARPi) aprovecha esta situación y provoca acumulación de daño en el ADN y la consiguiente muerte celular en los tumores con mutaciones BRCA1/2. Sin embargo, los PARPi también se asocian a resistencia tanto de novo como adquirida, lo que acentúa la necesidad de diseñar nuevas estrategias terapéuticas que aborden esta problemática. Las conexinas (Cxs) son proteínas que forman hemicanales y uniones comunicantes (GJs), y participan en la comunicación celular así como en funciones independientes de canal. Se ha descrito que la Cx43 está altamente desregulada en cáncer de mama, sugiriendo que se trata de un supresor tumoral condicional. Sin embargo, todavía existe controversia y su función en la patogénesis y el desarrollo del cáncer de mama depende del subtipo tumoral y está lejos de ser dilucidado. El objetivo principal de esta tesis fue investigar la implicación de la Cx43 (i) en el TNBC, (ii) en la interacción del TNBC con el microambiente tumoral, como fibroblastos y células natural killer (NK) y (iii) en la respuesta al PARPi olaparib. Empleando muestras derivadas de pacientes con cáncer de mama y líneas celulares humanas de TNBC se detectó que la Cx43 estaba profundamente desregulada, y más significativamente en el TN, [Resumo] O cancro de mama é o tumor máis diagnosticado en todo o mundo e representa a quinta causa de mortalidade por cancro a nivel mundial. Trátase dunha enfermidade moi heteroxénea, e un dos seus subtipos, o cancro de mama triple negativo (TNBC), caracterízase por presentar maior agresividade e peor prognóstico, carecendo actualmente de terapias dirixidas eficientes. Entre as estratexias emerxentes para tratar o TNBC, é importante salientar as terapias dirixidas ao EGFR e a inmunoterapia. Dentro do TNBC son especialmente interesantes os tumores con mutacións en BRCA1/2, que presentan deficiencias na reparación do dano no ADN por recombinación homóloga. A nova e prometedora estratexia representada polos inhibidores de PARP (PARPi) aproveita esta situación e provoca acumulación de dano no ADN e a consecuente morte celular nos tumores con mutacións BRCA1/2. Con todo, os PARPi tamén se asocian a resistencia tanto de novo como adquirida, o que acentúa a necesidade de deseñar novas estratexias terapéuticas que aborden esta problemática. As conexinas (Cxs) son proteínas que forman hemicanles e unións comunicantes (GJs), e participan na comunicación celular así como en funcións independentes de canle. Describiuse que a Cx43 está altamente desregulada en cancro de mama, suxerindo que se trata dun supresor tumoral condicional. Con todo, aínda existe controversia e a súa función na patoxénese e o desenvolvemento do cancro de mama depende do subtipo tumoral e está lonxe de ser dilucidado. O obxectivo principal desta tese foi investigar a implicación da Cx43 (i) no TNBC, (ii) na interacción do TNBC co microambiente tumoral, como fibroblastos e células natural killer (NK) e (iii) na resposta ao PARPi olaparib. Empregando mostras derivadas de pacientes con cancro de mama e liñas celulares humanas de TNBC detectouse que a Cx43 estaba profundamente desregulada, e máis significativamente no TNBC. Tras a restauración de Cx43 mediante transfección plasmídica en células TNBC, a prote, [Abstract] Breast cancer is the most diagnosed cancer worldwide and represents the fifth cause of cancer mortality globally. It is a highly heterogeneous disease, and one of its subtypes, triple negative breast cancer (TNBC), is characterized by the highest aggressiveness and poorest prognosis, currently lacking efficient targeted therapies. Among emerging strategies to treat TNBC, EGFR-targeted therapies and immunotherapy are being critical. Of particular interest within TNBC are BRCA1/2 mutated tumours, which are deficient in DNA damage repair by homologous recombination. The promising new strategy represented by PARP inhibitors (PARPi) can take advantage of this situation and lead to DNA damage accumulation and cell death in BRCA1/2 mutated tumours. However, PARPi have also been associated with both de novo and acquired resistance, accentuating the need to design new therapeutic strategies to address this issue. Connexins (Cxs) are hemichannel and gap junction (GJ)-forming proteins involved in cellular communication and channel-independent functions. Cx43 has been reported to be highly dysregulated in breast cancer and suggested as a conditional tumour suppressor. However, there is still controversy and its role in the pathogenesis and development of breast cancer depends on the subtype and is far from being elucidated. The main aim of this thesis was to investigate the role of Cx43 (i) in TNBC, (ii) in the interaction of TNBC with the tumour microenvironment such as fibroblasts and natural killer (NK) cells and (iii) in the response to PARPi olaparib. Cx43 was found to be deeply downregulated in human breast cancer patient-derived samples and cell lines, and even more in TNBC. Upon restoration of Cx43 by plasmid transfection of TNBC cells, Cx43 mainly localized perinuclearly and to some extent at the plasma membrane, where it formed functional GJs. Cx43-restituted TNBC HCC1937 and MDAMB231 cells showed reduced 2D and 3D proliferation, colony formation and migrat

[Resumen] El cáncer de mama es el tumor más diagnosticado en todo el mundo y representa la quinta causa de mortalidad por cáncer a nivel mundial. Se trata de una enfermedad muy heterogénea, y uno de sus subtipos, el cáncer de mama triple negativo (TNBC), se caracteriza por presentar mayor agresividad y peor pronóstico, careciendo actualmente de terapias dirigidas eficientes. Entre las estrategias emergentes para tratar el TNBC, es importante destacar las terapias dirigidas al EGFR y la inmunoterapia. Dentro del TNBC son especialmente interesantes los tumores con mutaciones en BRCA1/2, que presentan deficiencias en la reparación del daño en el ADN por recombinación homóloga. La novedosa y prometedora estrategia representada por los inhibidores de PARP (PARPi) aprovecha esta situación y provoca acumulación de daño en el ADN y la consiguiente muerte celular en los tumores con mutaciones BRCA1/2. Sin embargo, los PARPi también se asocian a resistencia tanto de novo como adquirida, lo que acentúa la necesidad de diseñar nuevas estrategias terapéuticas que aborden esta problemática. Las conexinas (Cxs) son proteínas que forman hemicanales y uniones comunicantes (GJs), y participan en la comunicación celular así como en funciones independientes de canal. Se ha descrito que la Cx43 está altamente desregulada en cáncer de mama, sugiriendo que se trata de un supresor tumoral condicional. Sin embargo, todavía existe controversia y su función en la patogénesis y el desarrollo del cáncer de mama depende del subtipo tumoral y está lejos de ser dilucidado. El objetivo principal de esta tesis fue investigar la implicación de la Cx43 (i) en el TNBC, (ii) en la interacción del TNBC con el microambiente tumoral, como fibroblastos y células natural killer (NK) y (iii) en la respuesta al PARPi olaparib. Empleando muestras derivadas de pacientes con cáncer de mama y líneas celulares humanas de TNBC se detectó que la Cx43 estaba profundamente desregulada, y más significativamente en el TN, [Resumo] O cancro de mama é o tumor máis diagnosticado en todo o mundo e representa a quinta causa de mortalidade por cancro a nivel mundial. Trátase dunha enfermidade moi heteroxénea, e un dos seus subtipos, o cancro de mama triple negativo (TNBC), caracterízase por presentar maior agresividade e peor prognóstico, carecendo actualmente de terapias dirixidas eficientes. Entre as estratexias emerxentes para tratar o TNBC, é importante salientar as terapias dirixidas ao EGFR e a inmunoterapia. Dentro do TNBC son especialmente interesantes os tumores con mutacións en BRCA1/2, que presentan deficiencias na reparación do dano no ADN por recombinación homóloga. A nova e prometedora estratexia representada polos inhibidores de PARP (PARPi) aproveita esta situación e provoca acumulación de dano no ADN e a consecuente morte celular nos tumores con mutacións BRCA1/2. Con todo, os PARPi tamén se asocian a resistencia tanto de novo como adquirida, o que acentúa a necesidade de deseñar novas estratexias terapéuticas que aborden esta problemática. As conexinas (Cxs) son proteínas que forman hemicanles e unións comunicantes (GJs), e participan na comunicación celular así como en funcións independentes de canle. Describiuse que a Cx43 está altamente desregulada en cancro de mama, suxerindo que se trata dun supresor tumoral condicional. Con todo, aínda existe controversia e a súa función na patoxénese e o desenvolvemento do cancro de mama depende do subtipo tumoral e está lonxe de ser dilucidado. O obxectivo principal desta tese foi investigar a implicación da Cx43 (i) no TNBC, (ii) na interacción do TNBC co microambiente tumoral, como fibroblastos e células natural killer (NK) e (iii) na resposta ao PARPi olaparib. Empregando mostras derivadas de pacientes con cancro de mama e liñas celulares humanas de TNBC detectouse que a Cx43 estaba profundamente desregulada, e máis significativamente no TNBC. Tras a restauración de Cx43 mediante transfección plasmídica en células TNBC, a prote, [Abstract] Breast cancer is the most diagnosed cancer worldwide and represents the fifth cause of cancer mortality globally. It is a highly heterogeneous disease, and one of its subtypes, triple negative breast cancer (TNBC), is characterized by the highest aggressiveness and poorest prognosis, currently lacking efficient targeted therapies. Among emerging strategies to treat TNBC, EGFR-targeted therapies and immunotherapy are being critical. Of particular interest within TNBC are BRCA1/2 mutated tumours, which are deficient in DNA damage repair by homologous recombination. The promising new strategy represented by PARP inhibitors (PARPi) can take advantage of this situation and lead to DNA damage accumulation and cell death in BRCA1/2 mutated tumours. However, PARPi have also been associated with both de novo and acquired resistance, accentuating the need to design new therapeutic strategies to address this issue. Connexins (Cxs) are hemichannel and gap junction (GJ)-forming proteins involved in cellular communication and channel-independent functions. Cx43 has been reported to be highly dysregulated in breast cancer and suggested as a conditional tumour suppressor. However, there is still controversy and its role in the pathogenesis and development of breast cancer depends on the subtype and is far from being elucidated. The main aim of this thesis was to investigate the role of Cx43 (i) in TNBC, (ii) in the interaction of TNBC with the tumour microenvironment such as fibroblasts and natural killer (NK) cells and (iii) in the response to PARPi olaparib. Cx43 was found to be deeply downregulated in human breast cancer patient-derived samples and cell lines, and even more in TNBC. Upon restoration of Cx43 by plasmid transfection of TNBC cells, Cx43 mainly localized perinuclearly and to some extent at the plasma membrane, where it formed functional GJs. Cx43-restituted TNBC HCC1937 and MDAMB231 cells showed reduced 2D and 3D proliferation, colony formation and migrat

La finalidad de este trabajo es el estudio y análisis de las diferentes aplicaciones que se están llevando a cabo a nivel mundial con las botellas de plástico PET, una vez finalizado el uso para el que han sido diseñadas, así como de su utilización en multiples procesos de la actividad constructiva. Se analizará el uso de las mismas tomando como referencia la arquitectura convencional y sus diferentes componentes, como muros estructurales, revestimientos, cubiertas o instalaciones. Así podremos valorar la posible aplicación de estos materiales reutilizados en la arquitectura, de la misma manera que son utilizados otros materiales en la arquitectura tradicional. Todo este estudio se ve fundamentado por la necesidad de reutilización de estos materiales plásticos, ya que de otra manera contribuyen al deterioro del medio ambiente y su degradación. ¿Podremos incorporar este material de desecho en nuestra construcción de manera cotidiana y habitual?, Grado en Fundamentos de la Arquitectura

Connexins (Cxs) are integral membrane proteins that form high-conductance plasma membrane channels, allowing communication from cell to cell (via gap junctions) and from cells to the extracellular environment (via hemichannels). Initially described for their role in joining excitable cells (nerve and muscle), gap junctions (GJs) are found between virtually all cells in solid tissues and are essential for functional coordination by enabling the direct transfer of small signalling molecules, metabolites, ions, and electrical signals from cell to cell. Several studies have revealed diverse channel-independent functions of Cxs, which include the control of cell growth and tumourigenicity. Connexin43 (Cx43) is the most widespread Cx in the human body. The myriad roles of Cx43 and its implication in the development of disorders such as cancer, inflammation, osteoarthritis and Alzheimer's disease have given rise to many novel questions. Several RNA- and DNA-binding motifs were predicted in the Cx43 and Cx26 sequences using different computational methods. This review provides insights into new, ground-breaking functions of Cxs, highlighting important areas for future work such as transfer of genetic information through extracellular vesicles. We discuss the implication of potential RNA- and DNA-binding domains in the Cx43 and Cx26 sequences in the cellular communication and control of signalling pathways

[EN] Experimenting painting is the engine that drives my work. Therefore, my motivation is the endless possibilities and forms that painting allows me. From this point, I started researching about the following subject: the image on films. I seek to investigate how these images are set, by moving and translating their qualities into pictorial language, which would originate a new vision of the film archive. It’s of high importance paying attention to the assembly, dialogue between the pieces of artwork, the overview and, in turn, their individuality. In consequence, independent images are generated; which also interact with the complete set of pieces. My work process begins with the observation and study of frames. It’s only a few images that catch my eye and remain in my mind. The technique I use is oil on wood and on canvas. In this way, they make up a series of works that make use of film and painting as keys to my work., [ES] Experimentar la pintura es el motor que mueve mi trabajo. La razón que me motiva es entonces, el sinfín de aptitudes que la pintura permite. A partir de aquí he comenzado a investigar sobre un tema: la imagen en el cine. Busco indagar cómo se configuran estas imágenes, trasladar sus cualidades y traducirlas al lenguaje pictórico, el cual se encargaría de originar una nueva visión del archivo cinematográfico. Es importante prestar atención al montaje, al diálogo entre las piezas, a la visión de conjunto y a su vez, de individualidad. Así, se generarían imágenes independientes que a su vez interactuarían con el conjunto de piezas. Mi proceso de trabajo comienza con la observación de los fotogramas. De cada film suelo quedarme en mente con unas pocas imágenes. La técnica que utilizo es óleo sobre tabla y sobre lienzo. De esta manera, resultan una serie de obras que se sirven del cine y de la pintura como claves de mi trabajo.

[Resumo] As conexinas son proteínas implicadas na comunicación célula-célula (unións comunicantes) e célula-matriz (hemicanles). Mutacións ou alteracións na actividade da conexina43 (Cx43) están relacionadas cun importante número de enfermidades, entre elas o cancro de mama, onde tradicionalmente describiuse que actúa como factor supresor de tumores, mais o seu papel durante o inicio, desenvolvemento e proceso de metástase aínda se atopa suxeito a gran debate. No presente proxecto estudáronse os niveis e a sublocalización celular desta proteína en mostras de diferentes subtipos de cancro de mama. Os resultados obtidos suxiren unha perda da expresión da Cx43 nas zonas tumorais invasivas, presentando niveis moderados no caso dos carcinomas in situ. En canto ao subtipo luminal B con lesións infiltrantes, a Cx43 atópase sobreexpresada nas zonas tumorais tanto a nivel citoplasmático como na membrana. Así mesmo ubicouse esta proteína en dúas ocasións nas células ductais, situación pouco descrita na literatura. Unha segunda liña de traballo centrouse na participación da Cx43 nun problema clínico de gran prevalencia e pouco estudado que afecta a estas pacientes suxeitas a quimioterapia e/ou radioterapia, nas que a estrutura da pel e proceso de cicatrización cutánea atópanse considerablemente alterados. A partir dos resultados adquiridos pódese afirmar que fibroblastos illados de pel de pacientes sometidas a radioterapia presentan cambios no fenotipo, sobreexpresan Cx43 e manifestan niveis moi baixos de acoplamento celular mediante unións comunicantes funcionais. No caso da quimioterapia, a comunicación celular tamén aparece comprometida., [Resumen] Las conexinas son proteínas implicadas en la comunicación célula-célula (uniones comunicantes) y célula-matriz (hemicanales). Mutaciones o alteraciones en la actividad de la conexina43 (Cx43) están relacionadas con un importante número de enfermedades, entre ellas el cáncer de mama, donde tradicionalmente se ha descrito que actúa como factor supresor de tumores, aunque su papel durante el inicio, desarrollo y proceso de metástasis aún se encuentra sujeto a gran debate. En el presente proyecto se han estudiado los niveles y la sublocalización celular de esta proteína en muestras de diferentes subtipos de cáncer de mama. Los resultados obtenidos sugieren una pérdida de la expresión de la Cx43 en las zonas tumorales invasivas, presentando niveles moderados en el caso de los carcinomas in situ. En cuanto al subtipo luminal B con lesiones infiltrantes, la Cx43 se halla sobreexpresada en las zonas tumorales tanto a nivel citoplasmático como en la membrana. Asimismo se ubicó esta proteína en dos ocasiones en las células ductales, situación poco descrita en la literatura. Una segunda línea de trabajo se ha centrado en la participación de la Cx43 en un problema clínico de gran prevalencia y poco estudiado que afecta a estas pacientes sujetas a quimioterapia y/o radioterapia, en las que la estructura de la piel y proceso de cicatrización cutánea se encuentran considerablemente alterados. A partir de los resultados adquiridos se puede afirmar que fibroblastos aislados de piel de pacientes sometidas a radioterapia presentan cambios en el fenotipo, sobreexpresan Cx43 y manifiestan niveles muy bajos de acoplamiento celular mediante uniones comunicantes funcionales. En el caso de la quimioterapia, la comunicación celular también aparece comprometida., [Abstract] Connexins are proteins involved in cell to cell (gap junctions) and cell to matrix communication (hemichannels). Mutations or alterations in the activity of connexin43 (Cx43) are related to a great number of diseases, among them breast cancer, in which it was traditionally assumed as a tumor suppresor, although its role during tumour onset, development and metastasis is still being debated. In this project we studied the levels and cellular sub-location of this protein in samples of different breast cancer subtypes. Our results show that invasive tumours loose the expression of Cx43, while moderate levels of the protein were detected in the in situ carcinomas. However, as for infiltrative regions in the luminal B subtype, Cx43 is overexpressed and found in the cytoplasm and membranes. In a couple of cases, Cx43 was located in the ductal cells, a seldom-described location in the literature. A second line of work focused on connexin 43 participation in a highly-prevalent but poorly-studied clinical problem that affects patients that undergo chemotherapy and/or radiotherapy, for which skin structure and healing are greatly impaired. According to our results, we can affirm that radiated skin fibroblasts show changes in the phenotype, overexpress connexin 43 and display low cell coupling mediated by functional gap junctions. As for chemotherapy, cell communication seems to be damaged as well.

Experimenting the possibilities of pictorial matter is the motor that moves this project. The reason which motivates it, is the endless abilities that the painting allows us to perform. From this point, it develops a subject; Visions of the real. At first it was observed in a sweeping way how the figurative and realistic painting had transformed its environment throughout history. Then it takes tools as the ellipsis and the intimacy to make our own vision of the real. We rely on authors as Lynch, Balthus or Hopper, among others, to contextualize our work. This way, we get images which use the distortion, the omission and privacy as keys of our painting., Experimentar las posibilidades de la materia pictórica es el motor que mueve este proyecto. La razón que lo motiva es entonces, el sinfín de aptitudes que la pintura nos permite. A partir de este hecho se desarrolla un tema, Visiones de lo real. En un primer momento se observa de manera generalizada cómo la pintura figurativa y realista ha transformado su entorno a lo largo de diferentes etapas de la historia. Luego se toman como herramientas la elipsis y la intimidad para elaborar la propia visión de lo real. Nos apoyamos también en autores como Lynch, Balthus o Hopper, entre otros, para contextualizar el trabajo realizado. Así, obtenemos imágenes que se sirven de la distorsión, la omisión y lo intimista como claves de nuestra pintura.

Regeneración + Ampliación Facultad de educación y su entorno en la Ciudad Universitaria de Madrid. Convocatoria Junio. Plan 1996. Proyecto fin de carrera. Universidad Politécnica de Madrid. Escuela Técnica Superior de Arquitectura