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Cardiovascular diseases are the leading causes of mortality. Sudden cardiac death is most commonly caused by ventricular fibrillation (VF). Atrial fibrillation (AF) is the most common sustained cardiac arrhythmia and a major cause of stroke and heart failure. Pharmacological management of VF and AF remains suboptimal due to limited efficacy of antiarrhythmic drugs and their ventricular proarrhythmic adverse effects. In this study, the antiarrhythmic and cardiac cellular electrophysiological effects of SZV-270, a novel compound, were investigated in rabbit and canine models. SZV-270 significantly reduced the incidence of VF in rabbits subjected to coronary artery occlusion/reperfusion and reduced the incidence of burst-induced AF in a tachypaced conscious canine model of AF. SZV-270 prolonged the frequency-corrected QT interval, lengthened action potential duration and effective refractory period in ventricular and atrial preparations, blocked [I.sub.Kr] in isolated cardiomyocytes (Class III effects), and reduced the maximum rate of depolarization ([V.sub.max]) at cycle lengths smaller than 1000 ms in ventricular preparations (Class I/B effect). Importantly, SZV-270 did not provoke Torsades de Pointes arrhythmia in an anesthetized rabbit proarrhythmia model characterized by impaired repolarization reserve. In conclusion, SZV-270 with its combined Class I/B and III effects can prevent reentry arrhythmias with reduced risk of provoking drug-induced Torsades de Pointes. Key words: action potential duration, atrial fibrillation, combined Class I/B and Class III effects, ventricular fibrillation, Torsades de Pointes. Les maladies cardiovasculaires sont les premieres causes de mortalite. La mort subite cardiaque est le plus souvent causee par une fibrillation ventriculaire (FV). La fibrillation auriculaire (FA) est la plus frequente cause d'arythmie cardiaque et une des plus importantes causes d'AVC et d'insuffisance cardiaque. La prise en charge pharmacologique de la FV et de la FA demeure suboptimale en raison de l'efficacite limitee des medicaments antiarythmiques, ainsi que de leurs effets indesirables proarythmiques sur les ventricules. Cette etude portait sur les effets antiarythmiques et sur l'electrophysiologie cardiaque cellulaire du SZV-270, un nouveau compose, dans des modeles chez le lapin et le chien. Le SZV-270 entrainait une diminution marquee de la frequence d'apparition de la FV chez des lapins apres l'occlusion d'une artere coronaire suivie d'une reperfusion, ainsi que de la FA induite par salves de stimulations dans un modele de FA chez le chien conscient avec pacing rapide. Le SZV-270 entrainait un prolongement de l'intervalle QT corrige pour la frequence, de la duree du potentiel d'action et de la periode refractaire effective dans des preparations de ventricule et d'auricule, ainsi qu'une inhibition du courant [I.sub.Kr] dans des cardiomyocytes isoles (effet de classe III). Il entrainait aussi une diminution de la vitesse maximale de la depolarisation ([V.sub.max]) a des durees de cycle inferieures a 1000 ms dans des preparations de ventricule (effet de classe I/B). Il est important de noter que le SZV-270 n'entrainait pas de torsades de pointes dans un modele de proarythmie chez le lapin anesthesie caracterise par une reserve de repolarisation diminuee. En conclusion, avec ses effets de classe I/b et de classe III combines, le SZV-270 peut permettre de prevenir les arythmies par reentree avec une decroissance du risque de provoquer des torsades de pointes induites par les medicaments. [Traduit par la Redaction] Mots-cles : duree du potentiel d'action, fibrillation auriculaire, effets de classe I/B et de classe III combines, fibrillation ventriculaire, torsades de pointes., Introduction Cardiovascular diseases remain the leading causes of mortality in the developed world. Approximately 18 million lives are lost annually due to sudden cardiac death, most commonly caused by severe [...]

Racemic mexiletine is a widely used antiarrhythmic agent that blocks sodium channels. The effects of R-(-) and S-(+) mexiletine stereoisomers on maximum rate of depolarization ([[??].sub.max]), conduction time, and repolarization have not yet been investigated in isolated cardiac preparations. We studied the effect of the R-(-) and S-(+) mexiletine on rabbit cardiac action potential parameters by using the conventional microelectrode technique. Both enantiomers at 20 [micro]mol/L of therapeutically and experimentally relevant concentration, significantly depressed the [[??].sub.max] at fast heart rates (BCLs 300-700 ms). R-(-) mexiletine has more potent inhibitory effect than S-(+) mexiletine. Both R-(-) and S-(+) mexiletine significantly inhibited the [[??].sub.max] of early extrasystoles measured at 70 ms diastolic interval induced by S1-S2 stimuli. R-(-) mexiletine has more pronounced inhibitory effect than S-(+) mexiletine. Both R-(-) and S-(+) mexiletine increased significantly the ERP/[APD.sub.90] ratio. The time constant ([tau]) of recovery of [[??].sub.max] was found to be [tau] = 376.0 [+ or -]77.8 ms for R-(-) mexiletine and [tau] = 227.1 [+ or -] 23.4 ms for S-(+) mexiletine, which indicates a slower offset kinetics for R-(-) mexiletine from sodium channels than that of the S-(+) enantiomer. These data suggest that R-(-) mexiletine might be a more potent antiarrhythmic agent than S-(+) mexiletine. Key words: R-(-) mexiletine, S-(+) mexiletine, papillary muscles, [[??].sub.max], conduction time, early extrasystoles. La mexiletine racemique est un antiarythmique bloqueur des canaux sodiques largement utilise. Les effets de la D-(-) et de la L-(+) mexiletine, des stereoisomeres, sur la vitesse maximale de depolarisation ([[??].sub.max]), le temps de conduction et la repolarisation n'ont pas encore ete etudies dans des preparations de creur isole. Nous avons etudie l'effet de la D-(-) et de la L-(+) mexiletine sur les parametres du potentiel d'action cardiaque de lapin par la technique de microelectrode conventionnelle. A des concentrations pertinentes sur le plan therapeutique et experimental de 20 [micro]mol/L, nous avons observe avec les deux enantiomeres une diminution importante de la [[??].sub.max] a des frequences cardiaques elevees (longueur des cycles de base de 300 a 700 ms). La D-(-) mexiletine avait un effet inhibiteur plus puissant que la L-(+) mexiletine. La D-(-) et la L-(+) mexiletine entrainaient toutes deux une inhibition marquee de la [[??].sub.max] pour les extrasystoles precoces mesurees apres un intervalle diastolique de 70 ms induit par des stimuli S1-S2. La D-(-) mexiletine avait un effet inhibiteur plus prononce que la L-(+) mexiletine. La D-(-) et la L-(+) mexiletine entrainaient toutes deux une augmentation notable du rapport PRE/[DPA.sub.90] (periode refractaire effective sur duree du potentiel d'action a 90 % de la repolarisation). Nous avons observe que la constante de temps ([tau]) de la recuperation de la [[??].sub.max] etait de 376,0 [+ or -] 77,8 ms avec la D-(-) mexiletine et de 227,1 [+ or -] 23,4 ms avec la L-(+) mexiletine, ce qui montre que la cinetique de la diminution de l'effet de la D-(-) mexiletine sur les canaux sodiques est plus lente que celle de l'enantiomere L-(+). Ces donnees laissent entendre que la D-(-) mexiletine pourrait etre un antiarythmique plus puissant que la L-(+) mexiletine. [Traduit par la Redaction] Mots-cles: D-(-) mexiletine, L-(+) mexiletine, muscles papillaires, [[??].sub.max], temps de conduction, extrasystoles precoces., Introduction The compound Ko 1173, later denominated mexiletine, exerted anticonvulsant activity in animal experiments. Since 1972, mexiletine has been recognized as an antiarrhythmic agent with characteristics similar to those of [...]