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Verlust der Switch/Sucrose Non-Fermentable (SWI/SNF) Untereinheit AT-Rich Interaction Domain 1A (ARID1A) ist im kolorektalen Karzinom eine der häufigsten Mutationen und ist mit späten Tumorstadien, Fernmetastasen und schlechter Differenzierung assoziiert. Die Identifikation von Tumor-spezifischen Schwachstellen im Kontext von solchen SWI/SNF-Mutationen kann von großer klinischer Relevanz sein und neue therapeutische Ansätze begründen, was für andere Untereinheiten bereits gezeigt wurde. Vor diesem Hintergrund sollte in der vorliegenden Arbeit evaluiert werden, ob man AT-Rich Interaction Domain 1B (ARID1B) als potentielle Schwachstelle in ARID1A-mutierten Tumoren benutzen kann, um gezielt die Strahlensensitivität zu verbessern. Um den Effekt von ARID1B-Knockdown zu untersuchen, wurde mit kolorektalen Tumorlinien mit wild-typ ARID1A und mit ARID1A-Mutation gearbeitet. Die Daten aus dem Kolonie Assay zeigen, dass ARID1B-Knockdown spezifisch in ARID1A-mutierten kolorektalen Tumorlinien zu verringertem Überleben nach Bestrahlung führt. In ARID1A wild-typ Tumorlinien und in Fibroblasten als Modell für Normalgewebe wurde die Strahlensensitivität nicht beeinflusst. Diese Ergebnisse beschreiben einen klar definierten Effekt auf die Strahlensensitivität, der unabhängig von proliferationshemmenden Effekten ist. Um mögliche mechanistische Ursachen der ARID1B-abhängigen Sensitivierung von ARID1Amutierten Zelllinien zu untersuchen, wurden DoppelstrangbruchReparatursignale und Zellzykluseffekte untersucht. Übereinstimmend mit den Ergebnissen des Kolonie Assay zeigen die Daten aus der Immunfluoreszenz in ARID1A-mutierten Zelllinien einen deutlichen Rückgang an initialen Rad51 Foci nach Bestrahlung. Dies interpretieren wir als verminderte Aktivität der HRReparatur als Folge von ARID1B-Knockdown in ARID1A-mutierten Zelllinien. Diese Ergebnisse zeigen, dass im Kontext von ARID1A-Mutation ARID1B zu einer spezifischen Schwachstelle wird. Dieser neue therapeutische Ansatz hat das Potential, klinisch bedeutsam zu werden und in ARID1A-mutierten Tumoren einen effektiveren Einsatz von Strahlentherapie durch Kombination mit auf ARID1B gezielter Therapie zu ermöglichen., The SWI/SNF chromatin remodeling complex has been found mutated in a wide range of human cancers, causing alterations in gene expression patterns, proliferation and DNA damage response that have been linked to poor clinical prognosis. Here, we investigated weather knockdown of ARID1B, one of two mutually exclusive subunits within the SWI/SNF complex, can sensitize colorectal cancer cell lines mutated in the other subunit, ARID1A, to ionizing radiation (IR). ARID1A-mutated colorectal cancer (CRC) cell lines are selectively sensitized to IR after siRNA mediated ARID1B depletion, as measured by clonogenic survival. This is characterized by a decrease in the surviving cell fraction to 87.3% ± 2.1%, 86.0% ± 1.1% and 77.2% ± 1.5% per 1 Gy compared with control siRNA exposed cells in the dose range of 0–6 Gy for the LS180, RKO and SW48 lines, respectively (p < 0.0001, F-test). The magnitude of this dose modifying effect was significantly larger in ARID1A mutated than in non- mutated cell lines (Spearman rank correlation rs = 0.88, p = 0.02). Furthermore, initial formation of RAD51 foci at 4 h after IR, as a measure for homologous recombination repair, was significantly reduced in ARID1A-mutant CRC cell lines but not in the majority of wildtype lines nor in fibroblasts. These findings open up perspectives for targeting ARID1B in combination with radiotherapy to improve outcomes of patients with ARID1A-mutant CRC.

Hintergrund: Bislang existieren keine Vergleichsstudien zur Einschätzung des Nutzen/Risiko-Profils psychoaktiver Substanzen durch Drogenkonsumenten und Suchtexperten. Methodik: Per strukturiertem Fragebogen wurden 34 psychoaktive Substanzen hinsichtlich ihres Schadens- und Nutzenpotentials bewertet. Es wurden 100 substanzabhängige Konsumenten und 101 ärztliche Suchtexperten eingeschlossen. Eine zweite Erhebung (44 Konsumenten und 36 Experten) diente als Gewichtungsanalyse zur Ermittlung der Gesamtschädlichkeit. Neben deskriptiven Analysemethoden wurden Gruppenvergleiche mittels t-Tests, Mann-Whitney-U- bzw. Wilcoxon-Rangsummentests durchgeführt. Ergebnisse: Übereinstimmend bewerteten Konsumenten und Experten traditionelle illegale Drogen wie Heroin, Crack/Kokain, Methamphetamin als besonders gefährlich. Alkohol und Benzodiazepine waren im oberen Mittelfeld, Cannabis und psychotrope Pilze im unteren Mittelfeld und Gabapentinoide am Schluss der Gefährdungsrangordnung beider Gruppen. Methadon/L-Polamidon und Benzodiazepine wurden von Konsumenten signifikant gefährlicher eingeschätzt. Bei der Nutzenanalyse bewerteten Konsumenten traditionelle illegale Drogen sowie Cannabis, psychotrope Pilze und Nikotin als signifikant nützlicher. Im Gegensatz zu den Experten (traditionelle illegale Drogen) klassifizierten Konsumenten keine Substanz als sehr gefährlich und unnütz zugleich. Nur 7 Konsumenten hatten Erfahrungen mit Opioid-Analgetika, die im Risiko/Nutzen-Profil nicht anders eingeschätzt wurden als von den Experten. Durch Cannabis-Legalisierung prophezeiten weder Konsumenten noch Experten eine Änderung des Gefährdungspotentials. Diskussion/Schlussfolgerung: In beiden Gruppen existierten spezifische kognitive Bewertungsverzerrungen. So waren Experten nicht frei von einem „Verfügbarkeitsbias“ bzw. „Behandlungsbias“ (bspw. verglichen mit Konsumenten Einschätzung durch Methadon geringer in der Expertengruppe - vermutlich resultierend aus positiven Behandlungserfahrungen Opioid-Abhängiger). Auffällig war, dass Konsumenten im Gegensatz zu Experten keine Substanzen so einschätzten, dass sie eine ausgeprägte Gefährlichkeit bei fehlendem Nutzen hätten, was eine a.e. suchtspezifische kognitive Verzerrung („attraction bias“) ausdrückt. Obwohl die Studie limitiert war durch eine z.T. eingeschränkte Compliance der Konsumenten bei Beantwortung einiger Fragen zu Substanzen, können die Ergebnisse dieser Promotionsarbeit bei der Psychoedukation von Suchtkranken und bei Restriktions-/Legalisierungsdebatten wertvoll sein., Background: To date, we cannot find any comparative studies on the assessment of a benefit/risk profile of various psychoactive substances conducted by adult drug users and addiction experts as well. Methods: Per structured questionnaire interviews were carried out with 100 German substance dependent users (users) and 101 German addiction medicine physicians (experts) to evaluate 34 psychoactive substances regarding their health and social risk potential as well as their potential benefit. In a second survey, 44 users and 36 experts estimated the relative weight of each health and social harm to determine the overall harmfulness of the assessed substances. Descriptive analyses as well as group comparing t-tests and Mann-Whitney-U or Wilcoxon rank-asum tests were carried out. Results: Both, users and experts estimated traditional illegal drugs (heroin, crack/cocaine and methamphetamine) to be particularly harmful. Alcohol and benzodiazepines were in the upper midfield, cannabis and psychotropic mushrooms in the lower midfield, and gabapentinoids at the bottom of the risk ranking of both. In comparison with the experts, the users estimated methadone and benzodiazepines to be significantly more harmful. In the benefit analysis, users rated traditional illicit drugs including cannabis, psychotropic mushrooms and nicotine as significantly more useful than the experts. In contrast to the experts, the users did not classify any substance as very harmful and very useless at the same time. Only seven users reported to have experiences with opioid analgesics which, however, did not differ between the users´ and experts´ risk/benefit-assessments. Neither users nor experts predicted cannabis-legalization to change the overall risk potential of cannabis. Discussion/Conclusion: In both rater-groups specific cognitive biases seemed to be present. The experts´ ratings were likely to be influenced by an “availability bias" or "treatment bias" (e.g., experts estimated the harm of methadone to be significantly lower – possibly based upon the experts´ positive treatment experiences and/or more favorable mortality statistics with opioid addicts and/or opioid maintenance therapy). Strikingly, in contrast to the experts, the users did not estimate any substances to possess a very high risk potential together with a lack of benefit. This might rely on an addiction-specific bias (“attraction bias”) of the users. Although the study was limited by an apparent compliance deficit of the users regarding their response to drug-specific questions, the results of this thesis can be valuable to the psychoeducation of addicted individuals and to restriction/legalization debates.

Schwere Traumata nach Unfällen und deren Folgen sind eine der häufigsten Todesursachen bei Personen unter 45 Jahren. Bei einigen Patienten entwickelt sich im Verlauf der stationären Versorgung eine dysregulierte Immunantwort. Während am Anfang die physiologisch bestehende Homöostase in Richtung einer Hyperinflammation verschoben ist, entwickelt sich gleichzeitig langsam eine länger andauernde supprimierte Immunfunktion. Diese führt zu einer erhöhten Infektanfälligkeit gegenüber nosokomialen Infektionen. Betroffen von dieser Immunsuppression sind auch regulatorische Cluster of differentiation (CD) 56bright Natürliche Killerzellen (NK Zellen). Die supprimierte Funktion lässt sich anhand einer reduzierten Interferon (IFN) γ Produktion nachweisen, die unter anderem durch eine verminderte Expression der β1 Kette des Interleukin 12 Rezeptors (IL-12Rβ1) verursacht ist. Die Produktion von IFN-γ durch CD56bright NK Zellen ist eine entscheidende Stellschraube in der Regulation von angeborener und erworbener Immunantwort, weil dadurch andere Immunzellen (Dendritische Zellen, Makrophagen) aktiviert werden. Hier wurde untersucht, wodurch diese reduzierte Produktion verursacht wird und wie sich die normale Zellfunktion wiederherstellen lässt. Die Schwere der immunsupprimierten Zellfunktion lässt sich nicht allein durch die bisherigen Erkenntnisse durch exogene, im Serum zirkulierende Faktoren, erklären. Die Ergebnisse dieser Arbeit belegen weitere zellbasierte, intrinsische Ursachen. Bei den CD56bright NK Zellen nach Trauma handelt es sich um ein reifes, ausdifferenziertes Zellstadium. Die Zellen zeigen ein verändertes Expressionsmuster, das mit einer Störung der IL-12Rβ1/IFN-γ Achse einhergeht. Es fand sich eine verminderte Expression des für die IFN-γ Produktion wichtigen Transkriptionsfaktors T-Box-Transkriptionsfaktor TBX21. Darüber hinaus konnte eine erhöhte Expression von CD117 nachgewiesen werden, dessen funktionale Bedeutung noch nicht vollständig geklärt ist. Gleichzeitig fanden sich Hinweise auf einen reduzierten Zellmetabolismus durch eine reduzierte Aktivierung des Enzyms mechanistic Target of Rapamycin. Hier wird erstmalig eine inverse Korrelation beider Merkmale beschrieben. Für NK Zellen ist bisher kein kausaler Zusammenhang bekannt. Im nächsten Schritt wurde versucht, die normale Zellfunktion wiederherzustellen. Durch die Zugabe eines Inhibitors des Rezeptors für Transforming growth factor β1 (TGFβ1) als auch durch Zugabe von Interleukin 15 ließen sich einige der gefundenen Veränderungen umkehren. Die IFN-γ Produktion lässt sich jedoch erst durch eine Kombination beider Ansätze signifikant steigern. Die durch Trauma verursachte Immunsuppression könnte somit zumindest zum Teil aufgehoben werden. Die Blockade des TGFβ1 Rezeptors in Kombination mit der Gabe von IL-15 könnte einen möglichen Ansatzpunkt für zukünftige Therapiekonzepte bilden. Dissertation, Universität Duisburg-Essen, 2023

Die medikamentöse Therapie von Schlafstörungen, insbesondere bei älteren Patienten, stellt nach wie vor eine große Herausforderung dar. Zugelassene Sedativa haben zumeist ein hohes Abhängigkeitspotenzial und sind nicht für die Dauertherapie zugelassen. Dieser Umstand er-fordert weitere Untersuchungen zu anderen potenziellen Substanzen, zu denen auch Clomethi-azol gezählt wird. Zusammenfassend ist diese Arbeit die erste Metaanalyse, die Daten zum Einsatz von Clomethiazol bei älteren Patienten mit Schlafstörungen untersucht. Die Arbeit zeigt bei Patienten über 60 mit Schlafstörungen gegenüber Placebo eine signifikante Verbesserung der Schlafdauer unter Clomethiazol und gegenüber Vergleichssubstanzen wie die Benzodiaze-pine Nitrazepam und Temazepam eine signifikant bessere Schlafqualität. Die Wirkung auf Schlafdauer und Einschlafzeit unterschied sich unter Clomethiazol nicht von Vergleichssub-stanzen. Bezüglich Sicherheit und Verträglichkeit zeigt die Metaanalyse insgesamt niedrige Abbruchraten und eine signifikante Überlegenheit bezüglich des Überhangs am Morgen, sowie Tagesmüdigkeit im Vergleich zu anderen Substanzen. Derzeit wird Clomethiazol in den Leitlinien zur Behandlung von Schlafstörungen nicht er-wähnt. Auf Basis dieser Metaanalyse, sowie der bestehenden Literatur und den Erfahrungen aus anderen klinischen Einsatzgebieten, erscheint ein Einsatz von Clomethiazol bei älteren Pa-tienten mit Schlafstörungen zumindest als weitere Option im stationären oder auch ambulantem Setting mit engmaschiger Kontrolle durchaus denkbar und sollte diskutiert werden. Clomethi-azol könnte, insbesondere im Vergleich zu Benzodiazepinen, eine Alternative bei der Behand-lung von hartnäckigen oder schweren Schlafstörungen bei Menschen in höherem Alter darstel-len. Vor allem bei unklaren deliranten Syndromen oder Agitation kann die Wirkung stärker sein als bei Benzodiazepinen, deren Einsatz möglichst restriktiv bei älteren Menschen erfolgen sollte. Insbesondere bezüglich möglicher Nebenwirkungen, sowie kardiopulmonale Kontraindikatio-nen und des Abhängigkeitspotenzials wären allerdings weitere prospektiv kontrollierte Studien sinnvoll. Diese Risiken müssen zumindest beachtet und sollten in einer evidenzbasierten Emp-fehlung berücksichtigt werden. Eine Aufnahme in die Leitlinien sollte anhand dieser Arbeit jedoch in jedem Fall in Erwägung gezogen werden., Study Objectives: To estimate the efficacy and safety of chlormethiazole in older adults experiencing insomnia (sleep disorder). Methods: We systematically searched Medline, Scopus, the Cochrane Library, PsycINFO, Ovid, ZB MED and PMC through December 2021 for randomized controlled trials (RCTs) including patients >60 years with insomnia treated with chlormethiazole. Standardized mean differences (SMD) or odds ratios (OR) with 95% confidence intervals (CI) were calculated for the main outcome parameters sleep duration, onset of sleep, quality of sleep, adverse events or drop-out rates compared to placebo and other drugs. Risk of bias was assessed using the Cochrane tool. Results: Eight RCTs with 424 patients were included. Chlormethiazole significantly increased the duration of sleep when compared to placebo (SMD=0.61; 95% CI=0.11 to 1.11; P=0.02). More patients receiving chlormethiazole had adequate quality of sleep than those receiving other drugs (OR=1.44; 95% CI=1.04 to 1.98; P=0.03). No differences were found regarding the onset of sleep (SMD=1.07; 95% CI=0.79 to 1.46; P=0.65). Drop-out rates were significant lower under Chlormethiazole treatment when compared to other drugs (OR=0.51; 95% CI=0.26 to 0.99; P=0.05) and did not differ from placebo treatment (OR=1.37; 95% CI=0.23 to 8.21; P=0.73). Side effects such as "hang-over" and daytime drowsiness occurred less frequently during chlormethiazole treatment compared with other drugs in three of four studies, but differences were not significant (OR=0.24; 95% CI=0.04 to 1.48; P=0.12). Conclusions: Chlormethiazole showed significant effects on the duration and the quality of sleep with better tolerability if compared to other drugs in older adults with insomnia. Key words: Systematic review; meta-analysis; chlormethiazole, clomethiazole, insomnia, sleeping disorder, elderly patients Declaration of competing interest: No conflict of interest was identified by the authors.

Magnetic Resonance Fingerprinting (MRF) was recently introduced as a novel approach to fast quantitative Magnetic Resonance Imaging (MRI) that allows simultaneous and efficient measurement of multiple tissue properties during one single, rapid acquisition. The aim of this work was to estimate the stability and accuracy of the MRF framework in an imaging phantom and non-pathologic brain tissue from healthy volunteers and a large patient collective by measurements of longitudinal (T1) and transverse (T2) relaxation times at field strengths of 1.5 and 3 T. A goal was also to investigate the options to integrate MRF into routine workflows of neuroimaging in the clinical setting. Repetitive phantom scans yielded stable and reproducible results across a wide range of relaxometry values with coefficients of variation less than 7 % for T1 and less than 14 % for T2 estimates at both field strengths. Linear correlation of MRF results and relaxometry data obtained by Nuclear Magnetic Resonance (NMR) measurements validated the accuracy of the MRF method in vitro. MRF relaxometry measurements of various brain tissues in a study population of 10 healthy volunteers were in sufficient agreement with conventional quantitative imaging techniques and previous MRF data found in literature. The inter-individual variability of relaxometry measurements obtained from multiple structures of white matter, basal nuclei and thalamus showed maximum values of 6 % for T1 and 15 % for corresponding T2 measurements at 1.5 and 3 T, confirming an adequate repeatability of the MRF method in vivo. After validation of phantom and volunteer measurements, MRF scans were successfully integrated into the clinical workflow. Within a time period of six month, 92 patients with either previously diagnosed neurological pathologies or suspected diagnosis of brain pathologies that were scheduled for a routine clinical MRI protocol at 3 T received an additional MRF brain scan. From anatomical regions that were not infiltrated by pathology MRF relaxometry values were compared across subjects and to corresponding results in healthy volunteers. In general, T1 and T2 estimates obtained from patient data showed higher variation coefficients than those in healthy subjects. This may be primarily attributed to the wider spread in age and larger impact of motion artifacts in the patient cohort. The comparison of relaxometry values from a sub-group of 10 patients at the same age range as the healthy volunteers revealed similar low coefficients of variation as found in the volunteer cohort, thus confirming the long-term stability of the MRF measurements over several months. Obtained relaxometry data from multiple healthy brain structures may contribute to a normative database of MRF relaxometry estimates that could help to establish quantitative imaging biomarkers for improvement of diagnostics in neuroimaging. Dissertation, Universität Duisburg-Essen, 2023

Hintergrund: Intention dieser Studie war, die Ergebnisse, Komplikationen und Lebensqualität nach Mann-zu-Frau geschlechtsangleichender Operation (GaOP) zu erfassen. Methoden: Es wurde eine Querschnittstudie anhand zweier Fragebögen durchgeführt. Ergebnisse: Gemäss vorgenannter Kriterien wurden 51 Transfrauen, die im Zeitraum von 2007-2015 eine geschlechtsangleichende Operation im Alexianer Krankenhaus Maria-Hilf in Krefeld erhalten haben, eingeschlossen. Die Rücklaufquote belief sich auf 28,3%. Das mittlere Alter der Transfrauen betrug 41,8 Jahre (Spanne: 18-68 Jahre). Im Durchschnitt lag die GaOP 9,8 Jahre zurück (Spanne: 6-14 Jahre). Der ETLI (Essener Transgender Lebensqualitäts- Inventar) stellt ein validiertes Instrument zur Erfassung der Lebensqualität bei Transfrauen dar. Es wurde gezeigt, dass postoperativ eine signifikante Steigerung in allen Bereichen des ETLI, e.g. psychische, körperliche und soziale Lebensqualität und Lebensqualität durch Offenheit stattgefunden hat (jeweils p< 0,001). Anhand eines weiteren Fragebogens wurde festgestellt, dass als häufigste Komplikation bei 17,6% der Befragten postoperativ vermehrt Harnwegsinfekte und Meatusstenosen auftraten. Schwere Komplikation traten in 3/51 Fällen auf (je eine mit hochgradiger Meatusstenose und Pylonephritis/Urosepsis, eine Patientin mit Harnröhrenfistel und eine weitere mit perioperativer hämodynamischer Instabilität und postoperativer Vaginalstriktur mit Transplantatabstoßung). Der Großteil der Patientinnen fühlt sich innerlich als Frau angekommen (76,5%) und von der Gesellschaft als Frau akzeptiert (64,7%). Schlussfolgerung: Auch prospektiv bedarf es weiterer Studien, die standardisierte Fragebögen mit langer follow-up Zeit nutzen, um die Bedürfnisse der Patientinnen zu beleuchten und im Sinne der medizinischen Qualitätssicherung die Lücken der Versorgung aufzuzeigen., Background: Aim of this study was to examine the results, complications and quality of life after gender reassignment surgery in trans women. Methods: A cross-sectional study was performed based on two different questionnaires. Results: According to the above mentioned criteria the study population consisted of 51 trans women who received gender reassignment surgery at the Alexianer Hospital MariaHilf in Krefeld (Germany) between 2007 and 2015. The trans women’s age was 41.8 years (mean, 18-68 years). Overall, the response rate was 28.3%. Time elapsed since gender reassignment surgery was between 6 and 14 years (mean, 9.8 years). The ETLI (Essen Transgender Quality of Life Inventory) is a validated tool to study the psychological health and quality of life especially in trans women. Another questionnaire focuses on the functional results as well as on the physical health. We observed a significant improvement in quality of life regarding all different aspects of the ETLI, e.g. psychological, physical, social quality of life, and quality of life through openness after reassignment surgery (p < 0.001). Minor postoperative complications occurred in 17.6% and included mainly urinary tract infections and meatal stenosis. Severe complications were observed in 3/51 patients and included a severe meatal stenosis and pylonephritis/ urosepsis in one patient, urethral fistula in another patient and perioperative hemodynamic instability and postoperative vaginal stricture with graft rejection in another. Most of the patients feel like a woman inside (76.5%) and are accepted as a woman by society (64.7%). Conclusion: Further studies are needed using standardized questionnaires with a long follow-up time to highlight the needs of the patients and identify the gaps in care in terms of medical quality assurance.

Die pathologischen Alterationen bei der Alzheimer-Erkrankung beginnen schon weit vor dem Einsetzen der ersten Symptome. Das weibliche Geschlecht gilt als wesentlicher Risikofaktor, dafür zu Grunde liegende Mechanismen sind bis dato jedoch nicht geklärt. In vorangehenden Studien konnte bereits gezeigt werden, dass Kallikrein-8 (KLK8) möglicherweise eine essenzielle Rolle in der Pathogenese spielt. Daraus stellt sich die Frage, ob KLK8 als möglicherweise maßlgebender Faktor die Geschlechtsspezifität in frühen Stadien der Erkrankung bedingt. Um dieser Frage auf den Grund zu gehen, wurden zu den postnatalen Tagen (P) 3, 30 und 90 in Gehirnen von transgenen und Wildtyp-Mäuse die KLK8- und Ephrin Typ-B Rezeptor 2 (EPHB2)-Proteinlevel auf Geschlechterunterschiede und Genotyp der Mäuse hin untersucht und miteinander verglichen. Zudem wurde die ³-Amyloid-Plaque-Belastung zum Zeitpunkt des Auftretens erster Plaques in beiden Geschlechtern morphologisch mittels Immunhistochemie quantifiziert. Zum Zeitpunkt P90 war eine Erhöhung der KLK8-Proteinlevel in transgenen Weibchen im Vergleich zu männlichen transgenen Mäusen erkennbar. Jedoch war eine unabhängig vom Geschlecht beobachtete KLK8-Proteinlevelerhöhung bei transgenen Tieren im Vergleich zu den Wildtyp-Mäusen bereits ab dem Zeitpunkt P30 festzustellen. Hingegen traten bei Gegenüberstellung der weiblichen und männlichen Wildtyp-Mäuse keine Unterschiede auf. Zum Zeitpunkt P3 waren zudem eine Minderung der EPHB2-Proteinlevel in transgenen Tieren im Vergleich zu den Wildtyp-Mäusen zu beobachten. Ansonsten waren keine weiteren Verminderungen der EPHB2-Proteinlevel im Geschlecht sowohl in transgenen als auch in Wildtyp-Mäusen zu den Zeitpunkten P3, P30 und P90 erkennbar. Bei Betrachtung der Plaque-Belastung zum Zeitpunkt P90 in transgenen Tieren waren keine Unterschiede im Geschlecht festzustellen. Ergänzend hierzu waren sowohl in gesunden Wildtyp-Mäusen als auch in humanen Proben eine Erhöhung der KLK8- Proteinlevel im weiblichen Geschlecht zu beobachten. Die Ergebnisse weisen auf eine bedeutende Rolle von KLK8 in der Pathogenese hin und zeigen, dass eine erhöhte KLK8-Expression im weiblichen Geschlecht ein Risikofaktor f¸r das Auftreten der Alzheimer-Erkrankung ist. Dissertation, Universität Duisburg-Essen, 2023

Die hypoxisch ischämische Enzephalopathie (HIE) ist einer der häufigsten Gründe für perinatale Mortalität und Morbidität. Die einzig verfügbare Therapie ist die Hypothermie (HT), die in ihrer Wirksamkeit limitiert ist. Trotz intensiver Forschung konnte bislang kein adjuvanter Therapieansatz in die Klinik übertragen werden. Wesentliche Voraussetzung für die Entwicklung gezielter Therapien ist ein genaues Verständnis der HIE-Pathophysiologie und der Effektormechanismen der HT. Zentrales Merkmal der HIE-Pathophysiologie sind inflammatorische Reaktionen, wobei myeloide Zellen eine zentrale Rolle spielen. Myeloide Zellen sind durch eine enorme Plastizität gekennzeichnet und können sowohl pro-inflammatorische und neurotoxische (M1- Phänotyp) als auch anti-inflammatorische und neuroregenerative Effekte (M2- Phänotyp) vermitteln. In der vorliegenden Arbeit wurde im Mausmodell der neonatalen HIE gezeigt, dass sich die neuroprotektive Wirkung der HT über die Zeit entfaltet. Dem protektiven Effekt 7 Tage nach HI ging eine stark reduzierte Expression inflammatorischer Moleküle in myeloiden Zellen 1 Tag nach HI voraus. Dies betraf jedoch sowohl Moleküle der klassischen M1 also auch der alternativen M2 Aktivierung, was die allgemeine Kritik am strikten M1/M2 Klassifizierungsschema unterstützt. Des Weiteren wurde gezeigt, dass die HT die HI-induzierte Infiltration peripherer Makrophagen und Monozyten reduziert. Neben diesen akuten Effekten bewirkte eine HT-Behandlung auch eine sekundäre Reduktion pro-inflammatorischer Zytokine in myeloiden Zellen. Mit der in der vorliegenden Arbeit identifizierten immunmodulatorischen Wirkung einer HT auf myeloide Zellen wurde ein wichtiger Effektormechanismus identifiziert, der sowohl kurz- als auch langfristig wirkt und somit die neuroprotektive Wirkung der HT erklärt. Daneben unterstreichen die hier erlangten Erkenntnisse die Wichtigkeit von Zeitverlaufsanalysen und zellspezifischen Untersuchungen, um die komplexe Wechselwirkung zwischen peripheren und im zentralen Nervensystem ortsständigen Zellen besser zu verstehen. Außerdem wurden selektiv modulierte Moleküle identifiziert, die möglicherweise neue Ansätze für die Verbesserung adjuvanter Therapien liefern könnten., Neonatal encephalopathy due to hypoxia-ischemia (HI) is a leading cause of death and neurological impairments in term born children. Therapeutic hypothermia (HT) is the only recommended therapy, but it is limited due to low efficacy in severe cases and a short therapeutic window. In spite of tremendous pre-clinical research suggesting adjuvant therapies, clinical translation failed until now. In order to identify adjuvant therapies, a better knowledge of HI pathophysiology and of HT’s effector mechanisms is urgently needed. Inflammation is a major hallmark of HI pathophysiology with myeloid cells playing a key role. Myeloid cells are highly plastic cells, which can contribute to neurodegeneration, represented by the classically activated, proinflammatory and neurotoxic M1 phenotype and the alternatively activated, neuroregenerative M2 phenotype, respectively. In this thesis we showed in a mouse model of neonatal HI that neuroprotective effects of HT develop over time, revealed by a significantly reduced HI-induced brain injury and neuronal loss 7 days post HI, whereas only mild non-significant protection from HI-induced apoptosis and neuronal loss were observed 1 and 3 days after HI. Analyses of ex vivo isolated Cluster of Differentiation (CD) 11b+ cells demonstrated a strong upregulation of the majority of M1 but also M2 marker genes at day 1, which was significantly reduced by HT and rapidly declined at day 3. Furthermore, HI induced a significant increase in the frequency of peripheral macrophages in sorted CD11b+ cells at day 1, which deteriorated until day 7 and was significantly decreased by HT. Importantly, HT also reduced expression of specific pro-inflammatory cytokines in the secondary disease phase. This thesis demonstrate that HT-induced neuroprotection is preceded by acute suppression of HI-induced upregulation of inflammatory genes in myeloid cells and decreased infiltration of peripheral macrophages, both representing potential important effector mechanisms of HT. Furthermore, our findings support the overall criticism on the traditional M1/M2 classification concept. Time course analyses in this thesis also identified selective molecules in the secondary disease phase, which may be important for the targeted development of new adjuvant therapeutic strategies.

Research objective: This study targets two objectives. Part A) Is functional outcome measured by International Knee Documentation Committee subjective forms (IKDC) of a brace-free rehabilitation not inferior to an orthosis-based rehabilitation after anterior cruciate ligament reconstruction with hamstring graft (ACL-R) and Part B) Do patients show clinically relevant functional deficits measured by biomechanical testing 52-weeks after ACL-R? Methods: A total of 114 Patients were examined at 6-, 16-, 26- and 52-weeks post-surgery. Outcome was measured via psychometric scores (IKDC, LYS, TAS) and biomechanical tests (Isokinetic-, gait- & running tasks and jump-testing). A generalized linear mixed model regression analysis was conducted to prove non-inferiority of a brace-free ACL-R rehabilitation and statistical parametric mapping (SPM) was used to assess group differences (Part A: n=56 patients without orthosis (G=); n=58 patients with orthosis) and inter-limb-differences (Part B), respectively. Results: (Part A) We found a brace-free ACL-R rehabilitation to be non-inferior to standard care. Furthermore, SPM suggests similar kinematics and kinetics and therefore comparable functional outcome. (Part B) Clinically relevant functional deficits were detected at the final 52-weeks investigation. (Effect sizes (Cohen’s d) Isokinetic torque: Extension/Flexion = -.7/- .52; Gait analysis: Knee-Flexion (KF) = -.3/ .32/ -.28, Ankle-Flexion (AF) = -.22/ -28; Running analysis: KF = -.71, AF = -.45/ .35, Ankle-Inversion (AI) = .44; Counter Movement Jump (CMJ) = Vertical Ground Reaction Force (GRF) = -.8, KF = -.26, Knee-Rotation (KR) = -.4/ .46, AF = -.33/ -.47, AI = .56, Ankle-Abduction (AA) = -.38). Conclusion: (Part A) This trial adds to the evidence supporting the opposition to the routinely application of knee braces during the direct post-operative rehabilitation phase following ACLR. Thus, the rationale behind current prescription practice and cost performance of this practice might be worth reconsideration. (Part B) Our analysis showed considerable restrictions in physiological joint motion and a persistent off-loading strategy which could predispose patients to re-injury and early joint degeneration. Objective biomechanical measures should be mandatory assessments to inform patients and clinicians about functional neuromuscular deficits after ACL-R and should be incorporated in rehabilitation algorithms., Forschungsziel: Diese Studie verfolgt zwei Ziele. Teil A) Ist das subjective bewertete, funktionelle Ergebnis, (anhand des International Knee Documentation Committee (IKDC)), nach einer vorderen Kreuzbandrekonstruktion mit Hamstring-Transplantat (ACL-R) einer Rehabilitation mit Orthese unterlegen und Teil B) Zeigen die Patienten 52 Wochen nach ACLR klinisch relevante funktionelle Defizite, in biomechanischen Tests? Methoden: Insgesamt 114 Patienten wurden 6, 16, 26 und 52 Wochen nach der Operation untersucht. Das Ergebnis wurden durch psychometrische Scores (IKDC, LYS, TAS) und biomechanische Tests (Isokinetik-, Gang- und Laufaufgaben und Sprungtest) ermittelt. Eine verallgemeinerte lineare gemischte Regressionsanalyse wurde durchgeführt, um die Nichtunterlegenheit einer Orthesenfreien Rehabilitation nachzuweisen. Statistic parametric mapping (SPM) wurde verwendet, um Gruppenunterschiede (Teil A: n=56 Patienten ohne Orthese (G=); n=58 Patienten mit Orthese) bzw. Körperseitenunterschiede (Teil B) zu bewerten. Ergebnisse: (Teil A) Die Rehabilitation ohne Orthese nach ACL-R ist der Standardversorgung nicht unterlegen. Die SPM zeigt ähnliche Kinematik und Kinetik und damit vergleichbare funktionelle Ergebnisse in beiden Gruppen. (Teil B) Klinisch relevante funktionelle Defizite wurden bei der abschließenden 52-Wochen-Untersuchung festgestellt. (Effektgrößen (Cohen's d) Isokinetik: Extension/Flexion = -.7/-.52; Ganganalyse: Knie-Flexion (KF) = -.3/ .32/ -.28, OSG-Flexion (AF) = -.22/ -28; Laufanalyse: KF = -.71, AF = -.45/ .35, Ankle-Inversion (AI) = .44; Counter Movement Jump (CMJ) = Vertical Ground Reaction Force (GRF) = -.8, KF = - .26, Knie-Rotation (KR) = -.4/ .46, AF = -.33/ -.47, AI = .56, OSG-Abduktion (AA) = -.38). Schlussfolgerung: (Teil A) Diese Studie stützt Argumente, die gegen die routinemäßige Anwendung von Orthesen in der unmittelbaren postoperativen Rehabilitations nach ACL-R sprechen. Die Gründe für die derzeitige Verordnungspraxis und die Kostenbilanz dieser Praxis sollten daher möglicherweise überdacht werden. (Teil B) Unsere Analysen zeigen erhebliche Einschränkungen der physiologischer Beweglichkeit und eine anhaltende Entlastungsstrategie, die die Patienten für erneute Verletzungen und frühzeitige Gelenkdegeneration prädisponieren könnte. Objektive biomechanische Messungen sollten obligatorischer Bestandteil der Rehabilitation sein, um Patienten und Kliniker über funktionelle neuromuskuläre Defizite nach ACL-R zu informieren, und Rehabilitationsalgorithmen entsprechend anzupassen.

Colitis Ulcerosa ist eine chronisch rezidivierende Darmerkrankung. Effiziente Prädiktoren haben das Potential eine rechtzeitige Intervention vor dem Auftreten einer Exazerbation zu ermöglichen. Zur Analyse der Prädiktoren wurden in der hier vorliegenden explorativen prospektiven Studie diverse Parameter genutzt, die während der Screeningvisite der randomisiert kontrollierten MBM_COL Studie erhoben wurden. Daraufhin wurden die Patienten über 48 Wochen bezüglich des Auftretens einer Exazerbation evaluiert. 56 Patienten verzeichneten eine Exazerbation (Exazerbationsgruppe). 29 Patienten verblieben in Remission (Remissionsgruppe). Die Blutparameter Leukozyten- und Thrombozytenanzahl sowie der Hämoglobinwert, die Blutsenkungsgeschwindigkeit und das C-reaktive Protein zeigten keinen prädiktiven Wert. Ebenso konnten auch das fäkale Calprotectin, das fäkale Lactoferrin, die Polymorphonukleäre Elastase, das Alpha 1-Antitrypsin und das humane Betadefensin 2 kein Krankheitsrezidiv vorhersagen. Eine gleichgerichtete Korrelation des fäkalen Lactoferrins mit dem klinischen Aktivitätsindex (engl. clinical activity index, CAI) nach Rachmilewitz (1989) konnte nachgewiesen werden. Das intestinale Mikrobiom zeigte keine Differenzen bezüglich der Alpha- oder Beta-Diversität zwischen den Analysegruppen. Lediglich das Phylum Actinobacteria, die Familie Bifidobacteria und die Art Bifidobacterium adolescentis zeigten in der Exazerbationsgruppe höhere Konzentrationen auf als in der Remissionsgruppe. In Letzterer war die Art Bacteroides dorei in größerer Konzentration vorhanden. Da sich die taxonomische Komposition insgesamt ähnelt, haben die genannten Bakterien nur eine geringe Bedeutung bezüglich einer prädiktiven Funktion. Der Endoskopie Index (EI) und der Riley-Score, der als histologischer Parameter dient, zeigten eine gleichgerichtete Korrelation mit dem CAI, konnten aber keine Exazerbation vorhersagen. Ebenso zeigten die psychometrischen Parameter zur krankheitsspezifischen Lebensqualität (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) und Short Form 36 Health Survey Questionnaire (SF-36)), der Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) zur Erfassung einer Depression oder Ängstlichkeit und der Fragebogen zur Erfassung von Stress Perceived Stress Scale in der 10 Item Variante (PSS-10) keine prädiktive Funktion. Der IBDQ verzeichnete eine gegenläufige Korrelation zum CAI. Gemäß der aktuellen Studienlage sollten das fäkale Calprotectin und Lactoferrin, der IBDQ, der EI sowie Riley-Score als Prädiktoren in größeren Kollektiven weiter untersucht werden. Dissertation, Universität Duisburg-Essen, 2023

This work aimed to contribute to the evaluation of a liquid biopsy approach in pancreatic cancer management and explored this method for prognostic patient stratification as well as treatment monitoring and tumor response evaluation. For this purpose, a suitable cell-free DNA (cfDNA) isolation method was identified and then digital droplet Polymerase chain reaction (ddPCR) mutant Kirsten Rat Sarcoma Gene (KRAS) detection was performed on advanced pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) patient samples before and during chemotherapeutic treatment. In contrast to two other DNA isolation kits, the Maxwell cfDNA isolation kit was found to be most suitable for circulating tumor DNA (ctDNA) isolation because it isolates exclusively smallfragmented DNA. Using this DNA isolation method, liquid biopsy assessment was feasible and in the majority of patients the KRAS mutations detectable in tumor tissue could also be confirmed in the plasma. Moreover, without a cut-off value needed, the absence of mutant KRAS in plasma was associated with a better overall survival and this relation increased when mutant KRAS remained untraceable after treatment onset. Finally, the explorative analysis of treatment monitoring by liquid biopsy was promising and in the majority of cases, albeit at limited case numbers, the KRAS dynamics mirrored the clinical course of the disease and detected tumor progress simultaneously or even earlier than the computed tomography (CT). These findings emphasize the enormous potential of ctDNA mutant KRAS detection as a noninvasive tool for prognostic stratification and therapy monitoring in PDAC and should inspire and assist the design of further studies on this topic. Dissertation, Universität Duisburg-Essen, 2023

Die Ergebnisse dieser Studie zeigen ausführlich die langwierigen und komplizierten diagnostischen Wege von Patienten mit Leichtketten (AL) Amyloidose bis zur richtigen Diagnose. Insbesondere Patienten mit Herzbeteiligung sind von einer verspäteten Diagnose betroffen. Die Studie zeigt erstmals eine signifikante Korrelation zwischen verzögerter Diagnose und fortgeschrittener Herzbeteiligung, die lediglich eine Behandlung mit niedrigdosierten Therapieregimen erlaubt, die die Wahrscheinlichkeit eines adäquaten kardialen und hämatologischen Ansprechens verringern und die Überlebenszeit negativ beeinflussen. Wenn die Zeit von den ersten Symptomen bis zur Diagnose einer AL-Amyloidose mit kardialer Beteiligung ein Jahr übersteigt, verschlechtert sich das Gesamtüberleben um das 3- bis 5-fache. Eine Verkürzung des Zeitintervalls von den ersten Symptomen bis zur Diagnose könnte geeignet sein, die Lebensdauer zu verlängern. Dies unterstreicht die Notwendigkeit, Ärzte für die Differentialdiagnose AL-Amyloidose zu sensibilisieren, Diagnosealgorithmen zu etablieren und neue Tests zu entwickeln, die bei einem Verdacht auf AL-Amyloidose rasch eingesetzt werden können Dissertation, Universität Duisburg-Essen, 2022

In dieser Studie wurden die Wirksamkeit und die Sicherheit lokaler Onabotulinumtoxin AInjektionen in der Behandlung der Trigeminusneuralgie untersucht. Eingeschlossen wurdenPatientinnen und Patienten mit therapierefraktärer klassischer und idiopathischer Trigeminusneuralgie. Mit Hilfe eines Tagebuches wurden die Attackenanzahl und die Schmerzintensität erfasst. Zusätzlich wurden die Lebensqualität, die Alltagsbeeinträchtigung und Hinweise auf eine depressive Verstimmung mittels Fragebögen erhoben. Die Behandlung erfolgte mit 15 Units Onabotulinumtoxin A je betroffenen Trigeminusast, aufgeteilt auf drei subkutane Injektionen um die palpatorisch identifizierten Triggerpunkte. Die Studie erfolgte placebokontrolliert und doppelblind. Zu Beginn fand eine einheitliche, einfach verblindete Injektion von Onabotulinumtoxin A (n = 26) statt. Nach vier Wochen wurde die Reduktion der Attackenanzahl im Vergleich zur Baseline überprüft. Die Reduktion der Attackenanzahl vier Wochen nach Injektion war signifikant (p = 0,002). Für die weitere Studienteilnahme wurde zu diesem Zeitpunkt die Response ermittelt. Als Response war eine mindestens 30 %-ige Reduktion der Attackenanzahl definiert. Non-Responder (n = 10) verließen die Studie vorzeitig. Responder (n = 16) wurden in den zweiten Studienteil eingeschlossen und doppelblind randomisiert. Da vier Responder die Studie freiwillig abbrachen, konnten 12 Responder im Verhältnis 1:1 in eine Onabotulinumtoxin A-Gruppe (n = 6) und eine Placebogruppe (n = 6) randomisiert werden. Die geplante Fallzahl von 14 Patientinnen und Patienten je Studiengruppe wurde nicht erreicht. Der primäre Endpunkt war die Attackenanzahl vier Wochen nach der doppelblinden Behandlung im Vergleich zur Baseline. In der Onabotulinumtoxin A-Gruppe erfuhren fünf Patientinnen und Patienten eine relevante Reduktion, in der Placebogruppe waren es vier. Der Unterschied war nicht signifikant.Die Intensität der Schmerattacken unterschied sich ebenfalls nicht signifikant, jedoch waren hier, wie auch bei der Attackenanzahl, der Lebensqualität und der depressiven Verstimmung Tendenzen zu erkennen, die auf eine Wirksamkeit des Onabotulinumtoxins A hinweisen. Zum Ende der Studie waren die Unterschiede jeweils größer als vier Wochen nach der doppelblinden Behandlung. Dies lässt einen Übertragungseffekt (Carry-OverEffekt) vermuten. Die aufgezeigten Tendenzen sowie die signifikante Reduktion der Attackenanzahl innerhalb des ersten Studienteils sollten Anlass zu weiteren Untersuchungen mit größeren Studiengruppen und unter Ausschluss eines Cross-over-Effekts bieten. Dissertation, Universität Duisburg-Essen, 2023

Die transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) ist eine Methode, deren Anwendung bei verschiedenen neurologischen Symptomen zum Rehabilitationsprozess beitragen konnte. Erkrankungen des Kleinhirns führen zu Koordinations- und Gleichgewichtsproblemen, die man unter dem Begriff der cerebellären Ataxie zusammenfasst. Durch die cerebelläre transkranielle Gleichstromstimulation (ctDCS) könnten Koordinationsleistungen gesteigert werden. Die Befunde in der Literatur sind dazu aber gegensätzlich. Eine vorausgehende Studie der Arbeitsgruppe konnte keine signifikante Verbesserung der Lernleistung in einer komplexen Gleichgewichtsaufgabe durch ctDCS zeigen. Ein möglicher Grund dafür könnten Deckeneffekte aufgrund sehr guter Leistungen der jungen Testpersonen sein. Ziel der vorliegenden Studie war deshalb, mögliche ctDCS-Effekte bei gesunden Teilnehmern im Alter von 50 bis 65 Jahren zu untersuchen. Die Studie wurde mit einem doppelt verblindeten, pseudorandomisierten Studiendesign durchgeführt. 20 Testpersonen erhielten eine anodale Stimulation und 20 Testpersonen eine Scheinstimulation, während sie lernten, das Gleichgewicht auf einem Kippbrett (Stability Platform Model 16030 von Lafayette Instrument ®) zu halten. Gemessen wurde der Lernerfolg über 20 Minuten, indem der durchschnittliche Winkel des Kippbretts und die durchschnittliche Balancezeit, in der sich das Kippbretts sich um +/-5° in der Horizontalen befand, innerhalb von 30 Sekunden langen Übungsintervallen erfasst wurden. Alle Testpersonen verbesserten sich signifikant in der Aufgabe, auf den Kippbrett zu balancieren. Die Lerneffekte waren wie erwartet geringer und verzögerter als bei jüngeren Testpersonen. Die ctDCS hatte auch bei den mittelalten Probanden keinen Einfluss auf diesen Lerneffekt. Damit reiht sich das Ergebnis in die bisher inkonsistente Studienlage über ctDCS-Effekte bei motorischen Lernaufgaben ein. Ein Effekt der ctDCS ist aber dadurch nicht ausgeschlossen. Vielmehr könnten sich die widersprüchlichen Befunde durch die Heterogenität der Studiendesigns unter anderem im Hinblick auf die Position der Elektroden, des applizierten Stroms und der zu erlernenden Aufgaben erklären. In zukünftigen Studien sollte der Einfluss dieser Faktoren bei der Untersuchung der ctDCS näher in den Fokus gerückt werden. Dissertation, Universität Duisburg-Essen, 2022

Das Ovarialkarzinom wird oft erst in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert und weist, unter anderem durch die intraperitoneale Lage und daraus resultierendem malignem Aszites, eine ungünstige Prognose auf (5-JÜR FIGO III: 35 %). Aufgrund dieser besonderen inflammatorischen Tumorumgebung und der eingeschränkten Effektivität etablierter Therapien erscheint die Entwicklung immuntherapeutischer Strategien beim Ovarialkarzinom vielversprechend. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde ein in vitro System aus Ovarialkarzinomzellen und Natürlichen Killer-Zellen (NK) sowie verschiedenen modifizierenden Komponenten wie Antikörper und inhibierende Ribonukleinsäure (RNA) etabliert, welche die antitumorale NK-Zell-Aktivität gegenüber Ovarialkarzinomzellen modulieren und potenzieren sollten. Zusätzlich wurden biokompatible Calciumphosphat-Nanopartikel (CaP-NP) eingesetzt und hinsichtlich ihrer Eignung als Transfektionsreagenz und funktionalisierte Carrier sowie hinsichtlich ihrer Wirkung auf die NK-Tumorzell-Interaktion evaluiert. Im Hinblick auf einen möglichen Einsatz bei fortgeschrittenen Ovarialkarzinomen wurden auch Auswirkungen von azellulärer Aszitesflüssigkeit auf die antitumorale NK-Zellaktivität im Rahmen des oben beschriebenen in vitro-Systems untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass über die Modulation des Haupthistokompatibilitätskomplex-I (MHC-I) die zytotoxische NK-Zell-Aktivität gegenüber Ovarialkarzinomzellen partiell moduliert werden kann. Funktionalisierte CaP-NP können dabei als Transfektionsreagenz dienen, da sie eine geringe Toxizität und eine adäquate Aufnahme in Ovarialkarzinomzellen aufwiesen. Ferner konnte demonstriert werden, dass CaP-NP zu einer unspezifischen NK-Zellaktivierung führen und in der Lage sind, Antikörper-abhängige Zytotoxizität (ADCC), wie sie beispielsweise durch den therapeutischen anti-epidermal-growth-factor-receptor (EGFR)-Antikörper Cetuximab vermittelt wird, zu potenzieren. CaP-NP, die durch Bindung von Cetuximab funktionalisiert worden sind, waren allerdings nicht in der Lage, einen gerichteten Transport der Partikel (Targeting) zu gewährleisten und führten zur Abschwächung der NK-Zell-vermittelten ADCC. In einer Umgebung aus azellulärem Aszites war die zytotoxische, Antikörper-abhängige NK-Zellaktivität signifikant inhibiert. Diese konnte durch den Einsatz der CaP-NP größtenteils wiederhergestellt werden, was u.U. den absorbierenden Eigenschaften von CaP-NP zuzuschreiben ist. Weitere Analysen zu potenziellen NK-Zell-Inhibitoren im Aszites identifizierten vorhandene Immunglobulin G (IgG)-Antikörper, die für die Hemmung antitumoraler NK-Zell-Funktionen im Aszites zumindest partiell verantwortlich sein könnten. Die vorliegende Arbeit konnte somit ein in vitro-System vorstellen, welches verschiedene Möglichkeiten der NK-Zell-Modulation beim Ovarialkarzinom aufzeigt. Insbesondere CaP-NP erwiesen sich dabei als attraktive, biokompatible Komponente, die zur Überwindung des immunsuppressiven Tumormikromilieus beim Ovarialkarzinom im Rahmen eines intraperitonealen immuntherapeutischen NK-Zell-basierten Ansatzes beitragen könnte. Dissertation, Universität Duisburg-Essen, 2022

Die chronische Niereninsuffizienz (CKD) geht gehäuft mit Veränderungen des Knochenstoffwechsels (CKD-MBD) einher und ist charakterisiert durch einen sekundären Hyperparathyreoidismus (sHPT). Der Schweregrad steigt mit der Zunahme der Niereninsuffizienz und ist besonders bei Dialysepatienten stärker ausgeprägt und auch mit einer schlechten Prognose vergesellschaftet. Ziel der vorliegenden Arbeit war es an einem relativ jungen und nicht allzu schwer erkrankten Patientengut (Patienten, die zur Nierentransplantation (NTx) gelistet sind) das Ausmaß der CKD-MBD mittels knochenspezifischer Laborparameter zu beschreiben und zu betrachten, welche Therapien (Phosphatbinder, Vitamin D-Analoga, Calcimimetika) generell Verwendung fanden. Dazu wurde eine retrospektive, unizentrische Kohortenstudie bei 748 Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (CKD Stadium 5) durchgeführt, die schon dialysepflichtig waren bzw. unter Umgehung der Dialysepflichtigkeit zeitnah transplantiert werden sollten. Das Serum Phosphat lag nur bei 43% im gewünschten Normbereich; wobei die prognostisch ungünstige Hyperphosphatämie (insgesamt 47%) bei Männern und bei Rauchern signifikant häufiger auftrat. Bei 45% bestand ein Vitamin D-Mangel (Vitamin D < 20ng/ml) trotz Substitution bei 87% dieser Patienten. Knapp 27% zeigten eine Hypercalcämie; 40% nahmen calciumhaltige Phosphatbinder, was zusammen mit der Medikation mit aktivem Vitamin D auch einen wesentlichen Beitrag zur Hypercalcämie geleistet haben dürfte. Bei 4% ergab sich ein ausgeprägt hoher Knochenumbau mit hohem Parathormon (PTH) und hoher Alkalischer Phosphatase (AP), welcher eine Indikation zur Parathyreoidektomie darstellt. Bezüglich zuvor erfolgter Parathyreoidektomien konnte eine effektive Reduktion des Parathormons und des Calciums erreicht werden. Somit stellt die Resektion der Nebenschilddrüse ein effektives Mittel, jedoch keine Heilung der CKD-MBD dar. Die vorliegende Untersuchung zeigt, dass bei einem Großteil der Patienten, die zur NTX gelistet sind, keine suffiziente Einstellung der Knochenstoffwechselparameter vorliegt (v.a. Hyperphosphatämie, Hypercalcämie) und hier eine Optimierung stattfinden sollte. Dissertation, Universität Duisburg-Essen, 2022

Der Strukturwandel in der Lausitz muss wirtschaftlich erfolgreiche Alternativen zum Bergbau finden. Damit diese Alternativen nicht nur kurz- und mittelfristige industrie- und entwicklungspolitische Auswirkungen haben, sondern auch eine langfristige Regionalentwicklung anstoßen, ist ihr sozialpolitischer Impact vermutlich spielentscheidend: schaffen sie attraktive Beschäftigungsverhältnisse? sichern sie die Daseinsvorsorge rund um Ausbildung, Gesundheit, Kultur? versprechen sie bezahlbaren Wohnraum? bleibt die Region für Ältere und wird sie für Jüngere lebenswert? können sie die Menschen in der Mitte der Gesellschaft versammeln? Wie diese und Weitere Fragen im Artikel "Social Return on Investment. Sektoraler Strukturwandel in der Lausitz: Bestandaufnahme" beantwortet werden und was dies für die Region Lausitz und dem Thema "Social Return on Investment" bedeuten kann, werden in diesem Editorial diskutiert.&nbsp

Dies ist ein weiterer Artikel in einer losen Reihe, die den Strukturwandel in der Lausitz und den damit einhergehenden Einsatz investiver Mittel in Gesundheit, Forschung und Lehre untersucht und über die nächsten Monate begleitet. Strukturstärkungsgesetz Kohleregionen Vor dem Hintergrund der aktuellen und prognostizierten öffentlichen Einnahmen und Ausgaben werden die in Aussicht gestellten 40 Milliarden (Mrd.) Euro eingeordnet und die einzelnen Förderphasen erläutert. Strukturwandel Die Begriffe des regionalen und sektoralen Strukturwandels werden diskutiert. Darauf aufbauend werden die einzelnen Wirtschaftssektoren dargestellt, ihre Anteile auf Bundes- und Landesebene sowie in der Lausitz skizziert. Im Mittelpunkt steht dabei die Gesundheitswirtschaft. Ausblick Anhand ausgewählter Sozialindikatoren wird ein adaptiertes Input-Output-Modell entwickelt. Dazu werden die Stakeholdergruppen dargestellt. Grundsätzlich kann für jede Gruppe ein quantitatives und/oder qualitatives Forschungsdesign entwickelt werden. In einem ersten Schritt werden Szenarios für das Carl-Thiem-Klinikum (CTK) und die Technische Universität Cottbus-Senftenberg (BTU) vorgestellt. Es werden organisatorische und wissenschaftsprogrammatische Alternativen besprochen.

Atrial fibrillation is the most common supraventricular arrhythmia in the world, affecting around 1-2% in developed countries. It causes 20-30% of all strokes and 20-30% of patients may develop left ventricular dysfunction. The focus starts in most cases from the Ostia of the pulmonary veins. This area is the target for catheter ablation, an invasive and curative procedure. After multiple ablations, the success rate is around 80%. Data as to which parameters of the left atrium and the patient correlate with the success of the procedure or the recurrence of the arrhythmia is lacking. For better patient selection this study tries to see if such a correlation exists. 100 patients with medication-refractory and symptomatic atrial fibrillation, presenting for the first ablation in the years 2014 and 2015 were evaluated in this retrospective study for their basic characteristics and their left atrial characteristics measured on a 3D-model of the heart constructed from a contrast-enhanced computed tomography. The success rate of pulmonary venous isolation showed a success rate of 83% after six months and around 40% after three years after a single procedure. The basic parameters of the patients did not show any correlation with this long-term outcome. The pulmonary veins showed the same relation to each other as already seen in other studies. The superior veins were larger than their inferior partners and the right side had generally larger veins than the left side. Two of the variations of the pulmonary veins showed a promising trend, but due to the low number of cases, a definite relation cannot be given. The presence of a left common trunk indicates a lower recurrence rate in the long term, and the common left ostium has a lower recurrence rate in the short-term (around 750 days). But a clear correlation between the anatomical variations with the success of the ablation procedure was not visible. An association between the size of the left atrial auricle and the recurrence of atrial fibrillation post-ablation was able to be shown, indicating that an enlarged auricle causes a higher recurrence rate. Anatomically it correlates with the surface area of the left atrial body, Vorhofflimmern ist die häufigste supraventrikuläre Arrhythmie auf der Welt und betrifft 1-2% der Menschen in Industrieländern. Es verursacht 20-30% aller Schlaganfälle und 20-30% entwickeln eine linksventrikuläre Dysfunktion. Beginnen tut es in den meisten Fällen in der Mündung der Pumlonalvenen. Diese sind das Ziel der katheterbasierten Ablation, einer invasiven und kurativen Prozedur. Nach mehrfacher Durchführung liegt die Erfolgsrate bei 80%. Daten zu welche Parameter des linken Vorhofs und des Patienten mit dem Erfolg der Prozedur bzw. dem Wiederauftreten der Arrhythmie korrelieren sind spärlich vorhanden. Zur besseren Patientenselektion versucht diese Studie zu analysieren ob so eine Korrelation existiert. 100 Patienten mit behandlungsresistenten und symptomatischen Vorhofflimmern, die in den Jahren 2014 und 2015 zur ersten Ablation vorstellig wurden, wurden in dieser retrospektiven Studie auf Basis ihrer Grundparameter und ihrer linksatrialen Kennzeichen, die von einem 3D-Model des Herzens, das von einer mit Kontrastmittel geführten Computertomographie erstellt wurde, gemessen worden waren, bewertet. Die Erfolgsrate der Pulmonalvenenisolation zeigte eine Erfolgsrate von 83% in sechs Monaten und ca. 40 % in drei Jahren nach einer einmaligen Prozedur. Die Grundparameter des Patienten zeigten keine Korrelation mit dem Langzeitergebnis. Die Pulmonalvenen zeigten die selbe Beziehung zueinander wie bereits in anderen Studien gezeigt worden ist. Die oberen Venen waren größer als ihre unteren Partner und die rechten Venen waren im Allgemeinen größer als die auf der linken Seite. Zwei der anatomischen Variationen der Pulmonalvenen zeigten einen erfolgversprechenden Trend. Aufgrund des niedrigen Fallzahl konnte jedoch keine definitive Aussage gemacht werden. Die Präsenz eines linken gemeinsamen Gefäßstranges indizierte ein längerfristiges und die Präsenz eines linken gemeinsamen Venenmündung ein kurzfristiges (ca. 750 Tage) geringeres Wiederauftreten der Herzrhythmusstörung. Eine klare Korrelation der anatomischen Variationen mit dem Erfolg der Ablation war nicht sichtbar. Die Größe des linken Vorhofsohr zeigte eine Verbindung mit der dem Wiederauftreten des Vorhofflimmerns nach der Ablation. Je größer das Vorhofsohr ist, desto niedriger schien das Wiederauftreten. Anatomisch korrelierte es mit der Oberfläche des linken Vorhofs.

ZUSAMMENFASSUNG Die vorliegende Arbeit beschäftigte sich mit der Anwendung von Techniken der quantitativen Bildgebungsanalyse für die Erstellung prognostischer Modelle für klinische Endpunkte bei Patienten mit hepatisch metastasierten Aderhautmelanom (AHMM). Ziel der Arbeit war zu untersuchen, ob quantitative Parameter aus Datensätzen der im Rahmen der klinischen Praxis durchgeführten Bildgebung und Labordiagnostik Rückschlüsse auf den weiteren Krankheitsverlauf zulassen. Mittels „Machine learning“ wurden Modelle mit Input aus drei Domänen „Klinische und Laborparameter“, „Radiomics-Analyse der dominanten Metastase“ und „Volumetrie der Gesamt-Lebertumorlast“ entwickelt. Zur Beantwortung der Fragestellungen diente ein Kollektiv aus 103 Patienten mit hepatisch metastasiertem AHMM, die zwischen 2009 und 2015 am Universitätsklinikum Essen behandelt worden waren. Das Kollektiv wurde entsprechend des Datums der Diagnosestellung der hepatischen Metastasierung in eine Trainingskohorte (n=50) und eine Validierungskohorte (n=53) aufgeteilt. Die manuelle Segmentierung der computertomografischen Bilder wurde durch das Programm „3D Slicer“ algorithmisch unterstützt. Die statistische Modellierung erfolgte unterstützt durch ein Ensemble von Cox-Lasso Modellen getrennt für jede der drei Domänen. Die getrennten Modelle wurden anschließend in separate Modelle fusioniert. Durch Mittelung der vorhergesagten Risiken pro Patient konnten so drei kombinierte Modelle basierend auf je zwei sowie ein Modell aus der Kombination dreier Domänen berechnet werden. Ziel der Fusionierung war die Untersuchung möglicher Komplementarität und Verstärkung des potenziellen Gehaltes an prognostischer Information der kombinierten Modelle gegenüber den Einzelmodellen. Als Endpunkte wurde die Time-to-treatment-failure (TTF) und das Overall Survival (OS) als Zielvorhersageparameter untersucht. Die Ergebnisse der Modellbildung sind in Kaplan-Meier-Kurven dargestellt. Es gelang, für jede der drei Domänen ein prognostisches Modell zur Separierung der Trainingskohorte in zwei Subpopulationen mit hohem und niedrigem Risiko für die Endpunkte TTF und OS zu erstellen. Es ließ sich schlussfolgern, dass ein starker Informationsgehalt in den Einzeldomänen enthalten, jedoch keine Komplementarität zwischen den einzelnen Domänen gegeben ist. Die fusionierten Modelle zeigten keine Komplementarität und somit keine stärkere prognostische Aussagekraft als die auf jeweils einer Domäne basierenden Modelle. Dissertation, Universität Duisburg-Essen, 2023

Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) wie Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa haben ein etwa dreifach erhöhtes Risiko für die Entstehung kolorektaler Karzinome. Welcher Mechanismus genau der Entzündungs-assoziierten Tumorgenese zugrunde liegt, bleibt unklar. Es wird diskutiert, dass sowohl kommensale als auch pathogene Bakterien an der Inflammation und Entstehung von Kolitis-assoziierten Karzinomen (CAC) beteiligt sind. In dieser Arbeit wurde die Rolle von Toll-like Rezeptor 4 (TLR4), einem Rezeptor, der Lipopolysaccharide (LPS) von gram-negativen Bakterien erkennt, bei den intestinalen Entzündungsvorgängen und der Tumorgenese in einem murinen Modell für CAC untersucht. Während der Entzündungsphasen der CAC-Entstehung wurde die TLR4-Expression im Kolon deutlich hochreguliert. Die Blockade des TLR4-Signalwegs während der durch Natriumdextransulfat (DSS) induzierten Entzündungsphasen der Kolitis-assoziierten Tumorgenese durch einen spezifischen Inhibitor reduzierte die Entstehung und Progression der Kolontumore, was einher ging mit niedrigeren Spiegeln an proinflammatorischen Zytokinen und einer verminderten Infiltration von Immunzellen in die Lamina propria. Innerhalb der intestinalen Immunzellen exprimierten insbesondere Makrophagen TLR4. Die Blockade des TLR4-Signalwegs zu einem späteren Zeitpunkt der CAC-Entstehung hatte keinen Einfluss auf das Kolitis-assoziierte Tumorwachstum. Unsere Ergebnisse indizieren, dass die bakterielle Aktivierung von TLR4 auf Makrophagen im Kolon Entzündungsprozesse auslöst und dadurch das Tumorwachstum fördert. Deshalb stellt die Inhibition der TLR4-Signalkaskade während der intestinalen Entzündung einen vielversprechenden neuen Ansatz dar, die Entstehung von CAC zu verhindern., Patients with inflammatory bowel disease (IBD) such as Crohn's disease and ulcerative colitis have an approximately threefold increased risk of developing colorectal cancer. The exact underlying mechanisms of inflammation-associated tumorigenesis remain unclear. It is discussed that both commensal and pathogenic bacteria are involved in the inflammation and development of colitis-associated cancer (CAC). In this work, the impact of Toll-like receptor 4 (TLR4), a receptor that recognizes lipopolysaccharides (LPS) from Gram-negative bacteria, on intestinal inflammation and tumorigenesis was investigated in a murine model of CAC. During the inflammatory phases of CAC development, TLR4 expression was markedly upregulated in the colon. Blockade of TLR4 signaling during the dextran sulfate sodium (DSS)-induced inflammatory phases of colitis-associated tumorigenesis by a specific inhibitor reduced the development and progression of colon tumors, which was accompanied by lower levels of pro-inflammatory cytokines and reduced infiltration of immune cells in the lamina propria. Among immune cells, macrophages in particular expressed TLR4. Blocking of TLR4 signaling at a later stage of CAC development did not affect colitis-associated tumor growth. Our results indicate that bacterial activation of TLR4 on macrophagesin the colon triggers inflammation and promotes tumor growth. Therefore, inhibition of the TLR4 signaling cascade during intestinal inflammatory processes is a promising new approach to inhibit the development of CAC.

For the 27th year, the annual Joint meeting Of the German Research Training Groups funded by the Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) in the field of computer science took place at Schloss Dagstuhl – Leibniz Center for Informatics. The aim of the meeting is to interactively exchange research results, ideas, and experiences in order to strengthen the German computer science community, also across different levels of seniority. This volume documents the abstracts of the research topics of funded researchers in the participating RTGs. The event was jointly organized by RTG 2428 (ConVeY — Continuous Verification of Cyber Physical Systems) and RTG 2535 (WisPerMed – Wissens- und datenbasierte Personalisierung von Medizin am Point of Care). It took place from Sunday, June 4 to Wednesday, June 7, 2023 (Dagstuhl event number 23233). The meeting consisted of a balanced mixed of research presentations, a project ideation workshop, a poster session and session where junior research could ask senior researchers “anything you always wanted to know about research and a research career”. Additionally, two keynotes on current important topics in computer science were organised: Prof. Thomas Huckle showcased Software Desasters and their prevention, and Johannes Köster advocated for Reproducibility in Research.

Die hypoxisch-ischämische Enzephalopathie (HIE) ist eine der häufigsten Ursachen für Mortalität und Langzeitmorbidität des Neugeborenen. Derzeit empfohlene Therapien sind in ihrer Anwendbarkeit und Wirksamkeit begrenzt, sodass die Erforschung der Pathophysiologie essenziell ist, um neue Therapieansätze zu entwickeln. Ein zentraler Bestandteil der durch Hypoxie-Ischämie (HI) verursachten Hirnschädigung ist die Aktivierung residenter Immunzellen und Infiltration peripherer Immunzellen in das geschädigte Gewebe. Regulatorische T-Zellen (Tregs), deren Rolle in der HI-Pathophysiologie bislang unbekannt war, könnten auf Grund ihrer zuvor in anderen Krankheitsmodellen beschriebenen immunsuppressiven und neuroprotektiven Wirksamkeit ein relevanter Einflussfaktor in der HI-vermittelten Hirnschädigung sein. Ziel dieser Arbeit war es daher, die Rolle von Tregs im Mausmodell in der akuten Phase nach HI zu analysieren. Dazu wurde das DEREG (Depletion of regulatory t-cells)-Mausmodell verwendet, das eine Detektion von Tregs sowie eine spezifische Depletion der Zellen ermöglicht. In Hinblick auf kürzlich belegte geschlechtsspezifische Unterschiede in der HI-Pathophysiologie und Schadensausprägung erfolgten die Analysen nach Geschlecht stratifiziert. Immunhistochemische Analysen ergaben eine biphasische Infiltration von Tregs nach HI, insbesondere in stark geschädigte Regionen des Gehirns, wobei eine stärkere Infiltrationsneigung für weibliche Tregs beobachtet wurde. Analysen zum strukturellen und zellulären Gewebeschaden bestätigten eine bereits vorbeschriebene, stärkere Schadensausprägung im männlichen Geschlecht. Die Depletion von Tregs hatte interessanterweise geschlechtsabhängige Effekte: Während in weiblichen Jungtieren eine stärkere Schädigung in Abwesenheit von Tregs beobachtet wurde, hatte die Treg-Depletion in männlichen Jungtieren einen protektiven Effekt. Somit wirken Tregs von weiblichen Jungtieren offenbar neuroprotektiv, während männliche Tregs die sekundäre Neurodegeneration verstärken. Das Geschlechtshormon Estradiol scheint in diesem Alter nicht ursächlich für den beobachteten sexuellen Dimorphismus zu sein. Als ein möglicher Mechanismus wurde jedoch für weibliche Tregs eine stärkere suppressive Aktivität identifiziert, die mit einer Inhibition der Mikrogliaaktivierung nach HI assoziiert war. Hingegen deutete eine geringere Gefäßschädigung bei Treg-depletierten männlichen Tieren darauf hin, dass männliche Tregs durch Interaktion mit dem Gefäßsystem eine Schädigung der neurovaskulären Einheit hervorrufen und darüber schädigend wirken. Die in dieser Arbeit belegte divergierende Beteiligung von Tregs in der HI-induzierten Hirnschädigung könnte eine wesentliche Erklärung für beschriebene Geschlechtsunterschiede in der Ausprägung der HIE sein und möglicherweise einen Angriffspunkt für die Entwicklung neuer geschlechtsabhängiger Therapieansätze darstellen. Dissertation, Universität Duisburg-Essen, 2023

Fragestellung: Die perioperative Evaluation der linksventrikulären systolischen Funktion und das erweiterte hämodynamische Monitoring spielen eine unverzichtbare Rolle im Rahmen des anästhesiologischen Managements bei kardiochirurgischen Eingriffen. In dieser Studie untersuchten wir die Korrelation und Übereinstimmung der kommerziell angebotenen semi-automatischen Software zur transthorakalen echokardiographischen Beurteilung der Ejektionsfraktion und des Herzzeitvolumens AutoEF (GE, Solingen, Deutschland) mit der modifizierten Simpson-Methode in der transösophagealen Echokardiographie und mit dem Pulmonaliskatheter. Methodik: Wir führten eine prospektive, partiell verblindete, nicht interventionelle Beobachtungsstudie durch. Bei einem Kollektiv von insgesamt 167 Patienten wurde die Ejektionsfraktion transthorakal mittels AutoEF und transösophageal mittels modifizierter Simpson-Methode berechnet. Ferner wurde das Herzzeitvolumen mittels AutoEF sowie transösophageal dopplergestützt über den Geschwindigkeits-Zeit-Integral im linksventrikulären Ausflusstrakt (VTILVOT) und anhand der Thermodilutionsmethode via Pulmonaliskatheter ermittelt. Wir berechneten die Korrelationskoeffizienten r nach Pearson und führten eine Bland-Altman Analyse der einzelnen Methoden durch. Ergebnisse: Wir konnten eine moderate Korrelation zwischen AutoEF und der transösophagealen modifizierten Simpson-Methode feststellen. Das mittels AutoEF berechnete Herzzeitvolumen zeigte schwache Korrelationen sowohl mit der VTILVOT-Methode als auch mit der Thermodilution. AutoEF lieferte signifikant geringere Ejektionsfraktionen und Herzzeitvolumina als die Referenzmethoden. Die transösophageale Echokardiographie wies den höchsten Korrelationskoeffizienten und die beste Übereinstimmung mit dem Pulmonaliskatheter auf. Schlussfolgerungen: AutoEF stellt eine interessante Weiterentwicklung der quantitativen Echokardiographie dar. Durch die minimalen Anforderungen auf die Nutzerinteraktion könnte die Intra- und Interobserver-Variabilität bei der Auswertung echokardiographischer Daten minimiert werden. Unsere Studie zeigte jedoch, dass AutoEF und die aktuell empfohlenen Referenzmethoden nicht austauschbar sind. Die Ergebnisse der AutoEF-Messungen sind daher immer kritisch zu betrachten und die hierauf basierten Therapieentscheidungen mit Vorsicht zu treffen, insbesondere bei weniger erfahrenen Nutzern., BACKGROUND: Echocardiographic quantification of ejection fraction (EF) by manual endocardial tracing requires training, is time-consuming and potentially user-dependent, whereas thermodilution cardiac output by pulmonary artery catheterization is invasive and carries a risk of complications. METHODS: We examined the agreement and correlations of a semi-automatic software for transthoracic echocardiographic EF and CO assessment (AutoEF) with transoesophageal echocardiography (TOE) and thermodilution CO. The primary endpoints were differences in EF and CO. The secondary endpoints were differences in left ventricular volumes at end diastole (LVEDV) and end systole (LVESV). We hypothesized that AutoEF would provide EF values different from those obtained by the modified Simpson’s method in TOE and that AutoEF CO measurements would not agree with those obtained via VTILVOT in TOE and by thermodilution. In 167 patients undergoing coronary artery bypass graft surgery (CABG), TTE cine loops of apical 4- and 2-chamber views were recorded after anaesthesia induction under steady-state conditions. Subsequently, TOE was performed following a standardized protocol, and CO was determined by thermodilution. EF and CO were assessed by TTE AutoEF as well as TOE, using the modified Simpson’s method, and Doppler measurements via velocity time integral in the LV outflow tract (VTILVOT). We determined Pearson’s correlation coefficients r and carried out Bland-Altman analyses. RESULTS: AutoEF and the modified Simpson’s method in TOE showed moderate EF correlation (r=0.38, p

Kurze Zyklen von Ischämie/Reperfusion (I/R) in herzfernen Organen oder Geweben, die vor (Prä-), während (Per-) oder nach (Postkonditionierung) einer myokardialen Ischämie durchgeführt werden, reduzieren die myokardiale Infarktgröße in allen bisher untersuchten Spezies, einschließlich dem Menschen. Die herzferne ischämische Perkonditionierung (RPER) ist bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt anwendbar, allerdings ist die Translation bisher weniger erfolgreich. Dies wird zum Teil damit erklärt, dass der Signaltransfer von der Peripherie zum Herzen und die intramyokardiale Signaltransduktion der durch RPER vermittelten Kardioprotektion im Detail noch nicht verstanden sind. An der Übertragung der Kardioprotektion sind neuronale und humorale Komponenten, die interagieren, beteiligt. Die Kardioprotektion kann humoral mittels Blut/Plasma über die Speziesgrenze hinaus auf ein isoliertes Empfängerherz übertragen werden. In der vorliegenden Arbeit wurde an Schweinen, mit myokardialem I/R-Protokoll, RPER am Hinterlauf bzw. ein Placebo-Manöver durchgeführt. RPER reduzierte im Schweinemodell die Infarktgröße gegenüber Placebo. Für den humoralen Transfer der Kardioprotektion wurde Blut von Schweinen, mit RPER oder Placebo-Manöver, in der Reperfusion entnommen. Separiertes Plasma wurde in isoliert perfundierte Rattenherzen bzw. das Plasmadialysat in isoliert perfundierte Mausherzen infundiert. Die isoliert perfundierten Herzen durchliefen eine globale I/R. Infusion von RPER-Plasma bzw. –Plasmadialysat reduzierte die Infarktgröße in den Herzen gegenüber der Infusion von Placebo-Plasma bzw. –Plasmadialysat. Die pharmakologische Blockade des reperfusion injury salvage kinase (RISK)-Signalweges mit Wortmannin/U0126 und des survivor activating factor enhancement (SAFE)-Signalweges mit Stattic verhinderte die durch RPER-Plasma bzw. -Plasmadialysat vermittelte Kardioprotektion in beiden Bioassays. Nach Reperfusion und histochemischer Infarktdemarkierung wurde die Phosphorylierung möglicher beteiligter Proteine im Myokard beider Bioassays quantifiziert. Die Proteinkinase B (AKT1/2/3) und die extracellular-signal regulated kinases 1/2 (ERK1/2) (RISK-Signalweg) oder der signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) (SAFE-Signal-weg) waren gegenüber Placebo nicht vermehrt phosphoryliert. Die beteiligten Proteine in dem Myokard zeigten bei pharmakologischer Blockade eine verminderte Phosphorylierung des jeweiligen Signalweges, sodass von einer kausalen Beteiligung des RISK- und SAFE-Signalweges bei der durch RPER vermittelten Kardioprotektion im Ratten- und Mausmyokard ausgegangen werden kann. Dissertation, Universität Duisburg-Essen, 2022

Hintergrund Die Zeit nach der Parathyreoidektomie (PTx) bei Dialysepatienten ist durch Phasen schwerer Hypokalzämie gekennzeichnet, die allgemein als Hungry-Bone-Disease bekannt ist. In dieser Studie soll untersucht werden, wie sich hohe Dosen von aktivem Vitamin D unmittelbar nach PTx auf die Entwicklung einer Hypokalzämie auswirken. Methoden In dieser unizentrischen retrospektiven Studie wurden die Daten von 111 Patienten (Durchschnittsalter 46,9 Jahre) mit sekundärem Hyperparathyreoidismus ausgewertet, die zwischen 2010 und 2019 eine subtotale PTx erhielten. In der Verumgruppe (n=67) erhielten die Patienten 12 µg Alfacalcidol in Kombination mit 8.550 mg Calciumacetat pro Tag, die dann entsprechend den Laborwerten angepasst wurden.In der Kontrollgruppe (n=44) erhielten die Patienten nur bis zu 4 µg Alfacalcidol pro Tag. Die biochemischen Verläufe von Kalzium, Phosphat, alkalischer Phosphatase (AP) und Parathormon (PTH) wurden bis zu zehn Wochen postoperativ erfasst und zwischen den Gruppen verglichen. Ergebnisse Der erwartete signifikante Abfall von PTH und Kalzium wurde in beiden Gruppen nach der PTx beobachtet. In der Kontrollgruppe wurden zwischen dem 4. und 18. postoperativen Tag signifikant niedrigere Kalziumwerte beobachtet als in der Verumgruppe (p < .001). Der Anteil an schweren Hypokalzämien nach PTx (Gesamtkalzium, Background The period after parathyroidectomy (PTx) in dialysis patients is characterized by periods of severe hypocalcemia commonly known as hungry bone disease. This study aims to investigate the effect of high doses of active vitamin D immediately after PTx on the development of hypocalcemia. Methods In this single center retrospective study, we reviewed the medical records of 111 patients (mean age 46.9 years) with secondary hyperparathyroidism receiving subtotal PTx between 2010 and 2019. A high dose group “HDG” (n=67) receiving 12 µg alfacalcidol in combination with 8.550 mg calcium acetate per day, which was then adapted according to lab values, was compared with a low dose group “LDG” (n=44) receiving up to 4 µg alfacalcidol per day. The biochemical courses of calcium, phosphate, alkaline phosphatase (AP), and parathyroid hormone (PTH) were recorded up to ten weeks postoperatively. Results The assumed significant drop in PTH and calcium was observed in both groups after PTx. We observed significantly lower calcium values in the LDG between days 4 and 18 postoperatively than in the HDG (p < .001). The proportion of maximal severe hypocalcemia after PTx (total calcium

Diese Dissertation untersuchte die Eignung der Niedrigdosis–Computertomographie (LDCT) mit modellbasierter iterativer Rekonstruktion (MBIR) für das Lungenkrebs–Screening. Mit dem Scanner Somatom Force wurden Spiral–CT–Scans von zwei anthropomorphen Lungenphantomen akquiriert und einer umfangreichen Bildqualitätsanalyse unterzogen. Kalibrierte artifizielle Lungenrundherde (Hounsfield–Werte: −690/ −50/ 100 HU) in Form von Kugeln und Spikulae (Durchmesser: 12/ 10/ 8/ 5/ 3mm bzw. 16/ 20/ 24 mm) wurden auf markierte Positionen in den Phantomen fixiert. Jedes Phantom wurde mit einem Standard–Hochkontrast– und zwei LDCT–Protokollen gescannt: Low–Dose (LD), Ultra–Low–Dose (ULD). Zur Rekonstruktion wurde die gefilterte Rückprojektion (FBP), die MBIR (Stärke S1 bis S5) sowie der Standard–Lungen–Bl57–, der weiche Br32– und der harte Br69–Kern verwendet. Drei Radiologen mit unterschiedlicher Befundungserfahrung bewerteten die Erkennbarkeit derKugeln und Spikulae mit einer sechsstufigen Likert–Skala. Erfahrene Radiologen bewerteten die Erkennbarkeit in den FBP–Bildern höher als mit MBIR und am höchsten mit Bl57. Der weniger erfahrene Radiologe beurteilte FBP und MBIR gleichermaßen mit Höchstbewertungen. Es wurde das Signal– (SNR) bzw. Kontrast–Rausch–Verhältnis (CNR) gemessen. Unabhängig vom LDCT–Protokoll stieg mit der MBIR–Stärke das SNR für Bl57 und Br69 sowie das CNR für Br69, wogegen SNR und CNR für Br32 weitgehend unverändert blieben (jeweils p < 0,05). Die geschätzte effektive Dosis, das Dosis–Längen–Produkt und der Volumen–CT–Dosisindex (CTDIvol) wurden aufgenommen. Die CTDIvol–Werte wurden mit dem diagnostischen Referenzwert (DRW) für Thorax–CT, welcher 10mGy beträgt, verglichen. Gegenüber dem DRW fiel der CTDIvol für Kugeln als auch für Spikulae um 73,5% auf 1,32 mSv mit LD und um 86,9% auf 0,65 mSv mit ULD (p < 0,00001). Mit zwei Rangordnungstests beurteilten sechs Radiologen die Eignung der CT–Bilder für die Screeningprozedur. Die Auswertung wurde mit der sog. Friedman–Statistik vorgenommen. Die Radiologen bevorzugten mittlere bis hohe MBIR–Stärken. Für die CT–Bilder mit Bl57 und variablem Phantomdurchmesser gab es eine deutliche Präferenz für S4 und keine Zufallsrangfolgen. Hingegen wurden diese in den Rangordnungen mit variierenden Kernen detektiert. Um die Interrater– und Intrarater–Reliabilität zu quantifizieren, wurden der Koeffizient κFleiss sowie die Cohen’s –Modifikation κney verwendet. Die Interrater–Reliabilität war gering bis schwach. Die Intrarater–Reliabilität lag überwiegend zwischen schwach und minimal. Die Ergebnisse legen nahe, dass die MBIR eine geeignete Alternative zur FBP ist und ein Lungenkrebs–Screening bei deutlich geringerer Strahlendosis und gleicher oder besserer Bildqualität ermöglicht. Besonders geeignet erwies sich die Stärke S4. Die Korrelation zwischen subjektiver Wahrnehmung der CT–Bilder und radiologischer Erfahrung wurde nicht belegt. Dissertation, Universität Duisburg-Essen, 2022

Hintergrund Die retrospektive Studie „Vergleich von SD-OCT Parameter nach einem Medikamentenwechsel in der Anti-VEGF-Therapie bei Patienten mit neovaskulärer AMD“ untersucht funktionelle und morphologische Parameter bei 56 Patienten, die einen Medikamentenwechsel (Switch) von Ranibizumab auf Aflibercept in der Anti-VEGF Therapie bei der neovaskulären AMD erhielten. Ziel dieser Studie war es durch die Auswertung der morphologischen und funktionellen Parameter zu bestätigen, dass der Switch eine positive Auswirkung auf die Inaktivierung der makulären Neovaskularisation hatte und eine Stabilisierung des Visus erreicht werden konnte. Methoden Es wurden 56 Patienten über einen Zeitraum von 56 Wochen untersucht, die drei intravitreale Injektionen mit Aflibercept in einem monatlichen Abstand bekommen hatten. Im SD-OCT wurden folgende morphologische Parameter erhoben und anschließend ausgewertet: Netzhautdicke, Höhe der Pigmentepithelabhebung, Höhe der subretinalen Flüssigkeit, Auftreten intraretinaler Zysten, Länge der Unterbrechung der ellipsoiden Zone, Länge der Unterbrechung der ELM, Aderhautdicke und der Visus in logMAR. 11 Patienten wurden anschließend auf Ranibizumab wieder umgestellt (Reswitch), da sie keine positiven Auswirkungen durch den Switch zeigten. Ergebnisse Der Visusverlauf zeigt sich im Rahmen der Studie statistisch signifikant (p = 0,029). Die Visusverbesserung fand vorübergehend statt und eine Stabilisierung des Visus wurde erreicht. Die Auswertung der morphologischen Parameter ergab eine signifikante Reduktion der Netzhautdicke, Abnahme der subretinalen Flüssigkeit und die Verringerung der Pigmentepithelabhebung. Der Visusverlauf der Reswitch Patienten zeigt sich ebenfalls statistisch signifikant (p = 0,012). Schlussfolgerung Patienten mit einer persistierenden nAMD können von einem Switch und/oder Reswitch in der Anti-VEGF-Therapie profitieren, da eine statistisch signifikante Reduktion der Netzhautdicke, eine Besserung und Stabilisierung des Visus erreicht werden konnte. Dissertation, Universität Duisburg-Essen, 2022

Um eine qualitativ hochwertige Versorgung für Kopfschmerzpatienten zu gewährleisten, müssen Qualitätsindikatoren auf allen Ebenen der Gesundheitsversorgung etabliert werden. Diese Studie untersuchte erstmals die Anwendbarkeit zuvor definierter und bereits in der Spezialversorgung getesteter Qualitätsindikatoren für die Kopfschmerzversorgung auf der Ebene der Primärversorgung in Deutschland. Außerdem wurde die aktuelle Behandlungsqualität analysiert, mit dem Ziel, Verbesserungspotenziale zu identifizieren. Die Daten wurden überwiegend mit Hilfe standardisierter Fragebögen erhoben; es fand eine Befragung von insgesamt 122 Patienten und 42 Gesundheitsdienstleistern in 4 verschiedenen Hausarztpraxen sowie eine Analyse von über 200 Patientenakten statt. Als wichtigstes Ergebnis erwies sich die Anwendung der Qualitätsindikatoren in der Primärversorgung als praktikabel. Die meisten Behandlungsdefizite ließen sich auf mangelnde Kenntnisse der Hausärzte zurückzuführen. Beispielweise erhielt ein erheblicher Anteil der Patienten (25%) die unspezifische Diagnose R51 „Kopfschmerzen“, anstatt einer spezifischen Kopfschmerzdiagnose, welche für eine adäquate Therapie essenziell ist. Wichtige Kopfschmerzcharakteristika, wie die Dauer und Häufigkeit der Beschwerden, wurden nur unzureichend erfasst, die Nutzung von Kopfschmerztagebüchern und Verlaufskalendern war nicht Teil der hausärztlichen Behandlungsroutine. Die medikamentöse Therapie erfolgte häufig nicht gemäß den aktuellen Leitlinien oder Expertenempfehlungen und wies große Dokumentationslücken auf. Außerdem war die durchschnittliche Wartezeit der Patienten mit zirka 60 Minuten auch im internationalen Vergleich sehr lang. Dennoch gaben 93% der befragten Patienten an, mit der hausärztlichen Kopfschmerzbehandlung zufrieden zu sein. Die Primärversorgung bot den Patienten außerdem einen leichten und gleichberechtigten Zugang zur ärztlichen Behandlung und Verlaufskontrolle. Die Ergebnisse machen deutlich, dass die Ausbildung der Hausärzte und die Weitergabe von Informationen Schlüsselelemente zur Verbesserung der Versorgungsqualität auf der Ebene der Primärversorgung darstellen, auf der die meisten Kopfschmerzpatienten behandelt werden können und sollen. Ganz allgemein unterstreichen sie die Bedeutung der Qualitätsbewertung in der Primärversorgung, nicht nur um Qualitätsmängel festzustellen, sondern auch, um Optimierungsmöglichkeiten aufzuzeigen. To provide and ensure an equal, standardized and high-quality care for headache patients, quality indicators have to be established as a basis for assessment and improvement of care at all levels of health care system. In this study, the implementation of defined quality indicators, successfully tested in specialist headache centers, was evaluated in primary care in Germany for the first time. In addition, the current quality of treatment was analyzed with the aim of identifying potential for improvement. The data were mainly collected by using standardized questionnaires; a total of 122 patients and 42 health care providers were interviewed in 4 different general practitioner`s offices and more than 200 patient files were analyzed. The principal finding was that implementation of the quality indicators proved feasible and practical in primary care. It also uncovered severe deficits leading to suboptimal treatment, often due to a lack of knowledge among the general practitioners. For example, a significant proportion of patients (25%) received the non-specific diagnosis R51 "headache" instead of a specific headache diagnosis, which is essential for adequate care. Histories of headache, especially temporal profiles, were captured and/or assessed inaccurately. Headache diaries and follow-up calendars were not in use routinely. The use of medication often did not follow current guidelines or expert recommendations and had large documentation gaps. Waiting times of about 60 minutes were very long, even in international comparison. Nevertheless, 93% of the patients expressed satisfaction with their care. Primary care provided an easy and equitable access to medical treatment and follow-up. These findings signal the need for education in headache diagnosis and management in primary care, where most headache patients are necessarily treated. More generally, they underline the importance of headache service quality evaluation in primary care, not only to identify quality failings but also to guide improvements. Dissertation, Universität Duisburg-Essen, 2022

BACKGROUND: Current German and European guidelines recommend migraine patients undertake a treatment break after 9 to 12 months of treatment with calcitonin gene-related peptide monoclonal antibodies (receptor) antibodies (CGRP monoclonal antibodies). Data regarding the validity of this strategy are still rare. METHODS: Clinical routine data of highly therapy refractory migraine patients were analysed before treatment with CGRP monoclonal antibodies (baseline), after 12 months of treatment and following a treatment break between November 2018 and December 2020 in the West German Headache Centre, University Hospital Essen, Germany. Monthly migraine days (MMD), monthly headache days (MHD) and days of acute medication intake (AMD) were assessed. Statistical analysis was performed using the Friedman Test. Post hoc analysis was conducted using Wilcoxon signed-rank test. Descriptive statistics were performed to evaluate changes in vegetative symptoms, acute medication response as well as treatment satisfaction during the treatment break. RESULTS: Complete clinical data from 46 migraine patients (14 episodic migraine (EM), 32 chronic migraine (CM) patients) treated with erenumab (n = 40), galcanezumab (n = 4) and fremanezumab (n = 2) were analysed. The mean number of MMDs among EM and CM patients after 12 months of CGRP antibody treatment increased during the recommended treatment break by 5.18 (SE 0.92, p < .001) and 5.06 (SE 1.22, p =.003) days, respectively. There was an increased intake of acute medications among episodic (4.72, SE 0.87, p =.004) and chronic migraine patients (3.01, SE 1.08, p = .013) during treatment break. Eighty-three percent of patients (n = 38) were dissatisfied with the mandatory treatment break. All patients continued with a CGRP (receptor) monoclonal antibody after the mandatory treatment break. CONCLUSION: A mandatory break in calcitonin gene-related peptide monoclonal (receptor) antibody therapies had a negative short-term impact on migraine patients., Klinische Daten von hoch-therapieresistenten Migränepatienten wurden vor einer Behandlung mit monoklonalen CGRP-Antikörpern (Baseline), nach einer 12-monatigen Behandlung und nach einer Behandlungspause zwischen November 2018 und Dezember 2020 im Westdeutschen Kopfschmerzzentrum, Universitätsklinikum Essen, Deutschland, analysiert. Bewertet wurden monatliche Migränetage (MMD), monatliche Kopfschmerztage (MHD) und Einnahmetage von akuten Medikamenten (AMD). Die statistische Analyse wurde unter Verwendung des Friedman-Tests durchgeführt. Die Post-hoc-Analyse wurde unter Verwendung des Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Tests durchgeführt. Veränderungen der vegetativen Symptome, des akuten Ansprechens auf Medikamente sowie der Behandlungszufriedenheit während der Behandlungspause wurden mit deskriptiver Statistik evaluiert. Es wurden vollständige klinische Daten von 46 Migränepatienten (14 Patienten mit episodischer Migräne (EM), 32 Patienten mit chronischer Migräne (CM) Patienten), die mit Erenumab (n = 40), Galcanezumab (n = 4) und Fremanezumab (n = 2) behandelt wurden, analysiert. Die durchschnittlichen MMDs bei EM- und CM-Patienten nach einer 12-monatigen CGRP-Antikörperbehandlung stieg während der empfohlenen Behandlungspause um 5,18 (SE 0,92, p < 0,001) bzw. 5,06 (SE 1,22, p = 0,003) Tage an. Die Einnahmetage von Akutmedikationen bei episodischen (4,72, SE 0,87, p = 0,004) und chronischen Migränepatienten (3,01, SE 1,08, p = 0,013) nahm während der Behandlungspause zu. Dreiundachtzig Prozent (83%) der Patienten (n = 38) waren mit der Therapiepause unzufrieden. Alle Patienten führten die Behandlung mit einem monoklonalen CGRP (Rezeptor)-Antikörper nach der obligatorischen Behandlungspause fort. Eine obligatorische Pause einer Therapie mit Calcitonin Gene-Related Peptide- (Rezeptor)-Antikörpern hatte kurzfristig eine negative Auswirkung auf Migränepatienten.

Die vorliegende Arbeit untersucht den Stellenwert der VD (Vessel Density) in der optischen Kohärenztomographie Angiographie (OCTA) zur Verlaufsbeurteilung eines Makulaödems (MÖ) bei Uveitis und inwieweit die OCTA geeignet ist, um die bisher etablierten Methoden zur Therapieüberwachung des MÖ zu ersetzen. Es wurden hierbei 2 Gruppen untersucht, 29 Augen für die Optovue Gruppe und 41 Augen für die Cirrus Gruppe wurden eingeschlossen. Alle Patienten erhielten eine Untersuchung mit OCTA (Optovue XR Avanti oder Zeiss Cirrus™ HD-OCT) vor und 6 bis 8 Wochen nach Therapie. Die Auswertung erfolgte in Abhängigkeit vom Vorhandensein eines MÖ in der OCT-Untersuchung zum Zeitpunkt 1 (Z1). In der OCTA wurde die VD im oberflächlichen (SCP= superficial capillary plexus) und tiefen (DCP= deep capillary plexus) Gefäßplexus in 3x3 und 6x6 Scanmuster analysiert. Die häufigste Therapieform in beiden Gruppen war Dexamethason intravitreal (72,4% und 82,9%). Bei der Mehrzahl der Patienten in beiden Gruppen war der Befund zum Z1 und Zeitpunkt 2 (Z2) reizfrei (56,1% und 55,2%, p=1, aller untersuchten Augen). In der Optovue Gruppe fand sich zum Z2 bei 17 Augen und in der Cirrus Gruppe bei 30 Augen (58,6%, und 73,2%, p= 0,036) kein MÖ mehr. Die Mehrheit in beiden Patientengruppen wiesen einen Visusanstieg zum Z2 (55,2% und 63,4%) auf. Eine positive Korrelation der CFT (Central Foveal Thickness) zur VD wurde nur in Optovue Gruppe in beiden Scangrößen im SCP und DCP beobachtet (p

Background: About 15% of all cancer patients develop a malignant pleural effusion (MPE). These are associated with a bad prognosis. We investigated the influence of circulation biomarkers on the overall survival of patients with MPE caused by malignant pleural mesothelioma (MPM) or pleural metastasis of extrapulmonary primary malignancy. Material & Methods: Between July 2016 and March 2020, 166 patients were included: 71 patients with MPM (61%) and 45 patients with MPE caused by extrathoracic malignancy (ETM) (39%). The influence of blood count, CRP, LDH, albumin and modified Glasgow Prognostic Score (mGPS) on overall survival were investigated using univariate and multivariate analysis. Results: The univariate analysis in the MPM cohort showed a negative prognostic role of CRP ≥1.0 mg/dl (P = 0.005), albumin < 3.5 g/dl (P = 0.003) and Hb < 10 g/dl (P < 0.001). In addition, a higher mGPS was associated with a worse overall survival (P < 0.001). The multivariate analysis showed that Hb (P = 0.013) and mGPS (P = 0.044) were independent predictors of poor survival in this cohort. In the ETM cohort, the univariate analysis displayed a negative prognostic role of CRP ≥1.0 mg/dl (P = 0.009), albumin < 3.5 g/dl (P = 0.016), LDH > 500 U/l (P = 0.009) and abnormal platelet count (P < 0.001). Similarly, a higher mGPS was associated with a worse overall survival (P = 0.044). The multivariate analysis showed that abnormal platelet count (P = 0.017) was an independent predictor of poor survival in this cohort. Conclusion: Our data shows that circulating biomarkers in patients with MPE caused by extrapulmonary tumours can have a prognostic yield. Limiting factor is the heterogeneity of the included primary tumours., Hintergrund: Rund 15% aller Krebspatienten entwickelt maligne Pleuraergüsse (MPE). Diese sind mit einer schlechten Prognose assoziiert. Wir untersuchten den Einfluss von zirkulierenden Biomarkern auf das Gesamtüberleben vom Patienten mit MPE bei malignen Pleuramesotheliom und sekundären Malignitäten extrapulmonaler Primärtumore. Material & Methode: Zwischen Juli 2016 und März 2020 wurden 166 Patienten eingeschlossen: 71 Patienten mit MPM (61%) und 45 Patienten mit malignem Pleuraerguss bei einer extrathorakalen Malignität (ETM) (39%). Der Einfluss von Blutbild, CRP, LDH, Albumin und modified Glasgow Prognostic Score (mGPS) auf das Gesamtüberleben wurde mittels univariater und multivariater Analysen untersucht. Ergebnis: Die univariate Analyse in der MPM Kohorte zeigte eine negative prognostische Rolle von CRP ≥1.0 mg/dl (P = 0.005), Albumin < 3.5 g/dl (P = 0.003) und Hb < 10 g/dl (P < 0.001). Außerdem war ein höherer mGPS mit schlechterem Gesamtüberleben assoziiert (P < 0.001). Die multivariable Analyse zeigten Hb (P = 0.013) und mGPS (P = 0.044) als unabhängige prognostische Faktoren für das Gesamtüberleben in dieser Kohorte. Die univariate Analyse der ETM Kohorte zeigte eine negative prognostische Rolle von CRP ≥1.0 mg/dl (P = 0.009), Albumin < 3.5 g/dl (P = 0.016), LDH > 500 U/l (P = 0.009) und abnorme Thrombozytenzahlen (P < 0.001). Ebenso war ein höherer mGPS mit einem schlechteren Gesamtüberleben assoziiert (P = 0.044). Die multivariable Analyse zeigte abnorme Thrombozytenzahlen (P = 0.017) als unabhängigen prognostischen Faktor für das Gesamtüberleben in dieser Kohorte. Schlussfolgerung: Unsere Daten zeigen, dass zirkulierende Biomarker bei Patienten mit malignen Pleuraergüssen extrapulmonaler Primärtumore eine prognostische Aussagekraft haben können. Limitierend ist die Heterogenität der eingeschlossenen Primärtumore.

Vergleichende Analysen von Mortalitätsraten werden sowohl national als auch international regelmäßig zu verschiedensten Erkrankungen berichtet. Vergleiche von Mortalitätsraten über die Zeit lassen Fortschritte in Prävention und Therapie einer Erkrankung erkennen, Vergleiche zwischen verschiedenen Populationen machen die besonders von einer Erkrankung betroffenen Bevölkerungsgruppen sichtbar. Darüber hinaus zeigen internationale Vergleiche von Mortalitätsraten das Potential für eine weitere Verringerung der Mortalität in der eigenen Bevölkerung auf. Die Mortalität an kardiovaskulären Erkrankungen ist ein wichtiger Indikator für die Gesundheit einer Bevölkerung. Die Mortalität an koronarer Herzkrankheit im Speziellen wird als ein Indikator für die Qualität der Gesundheitsversorgung verstanden und steht daher häufig im Fokus vergleichender Berichte. Im Rahmen der Dissertation wurde in drei Publikationen beschrieben, auf welche Weise die vergleichende Berichterstattung von Mortalitätsraten an kardiovaskulären Ereignissen soweit beeinträchtigt sein kann, dass valide Schlussfolgerungen aus den getroffenen Vergleichen nur eingeschränkt möglich sind. Während epidemiologisch-methodische Versäumnisse bei der Präsentation von Mortalitätsvergleichen zwischen Populationen oder über die Zeit behoben werden können, ist dies bei -zum Teil großen- regionalen Unterschieden bei der Feststellung der Todesursache als Basis der Mortalitätsanalysen nur sehr eingeschränkt möglich. Im internationalen Vergleich führen ein landesspezifisch unterschiedliches Bewusstsein für bestimmte Erkrankungen im Rahmen einer Leichenschau dazu, dass die Mortalitätsraten insbesondere für koronare Herzkrankheit nur in geringem Maße Rückschlüsse auf die koronare Morbidität der Bevölkerung zulassen. Analyses comparing mortality rates are reported regularly for various diseases with regional and international focus. Comparisons of mortality rates over time enable to describe progress in prevention and therapy of a disease. Comparing mortality rates between different sub-populations helps to identify subgroups in a population which are particularly affected by the respective disease. Moreover, international comparisons enable an assessment of the potential for further reductions in disease specific and global mortality rates. Mortality rates for cardiovascular causes are an important indicator for the health of a population. Moreover, mortality rates for coronary heart disease are interpreted as indicator for the health care quality. Therefore, mortality from coronary heart disease is often subject for comparative analyses. In this dissertation, it is demonstrated in three publications, how comparative analyses of mortality rates for cardiovascular diseases are hampered in such a way, that inferences from the presented comparisons are possible only with reduced validity. While errors in epidemiologic methods applied in comparative analyses of mortality data can be fixed to come to more valid conclusions, this is not easily or only partially possible with existing regionally different preferences in regard to the basis of every mortality analyses – the selection of the cause of death. In international comparisons, country specific peculiarities and different awareness among the medical personnel for potential causes of death hamper valid inferences regarding the underlying morbidity of a population especially in the case of coronary heart disease mortality. Dissertation, Universität Duisburg-Essen, 2022 (PhD)

Einleitung: Die Überlebensrate Frühgeborener hat sich in den letzten Jahren deutlich verbessert. Jedoch sind neurologische Schäden durch eine gestörte Gehirnentwicklung weiterhin eine große Komorbidität bei Frühgeborenen. Das Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung, ob die Volumina der „deep grey matter“ (DGM, Basalganglien/Thalami) und der Seitenventrikel in der kranialen Magnetresonanztomografie (MRT) am errechneten Entbindungstermin (ET) mit der postnatalen Ernährung der Frühgeborenen korrelieren. Methoden: Die Kohorte dieser Arbeit besteht aus 67 Frühgeborenen (33 Mädchen und 34 Jungen), die im Jahr 2011 und 2012 am Universitätsklinikum Essen geboren worden sind. Sie wurden zwischen der 23. und 34. Schwangerschaftswoche (SSW) mit einem Gewicht von 450g bis 2085g geboren. Zur Beantwortung der Frage, ob eine Assoziation zwischen der Ernährung und dem Volumen der Basalganglien, Thalami (deep grey matter, DGM) bzw. der Seitenventrikel (SV) besteht, wurde die Ernährung sowie verschiedene klinische Faktoren analysiert. Dafür wurde für die einzelnen Nährstoffe Proteine, Fette und Kohlenhydrate und die Energie in kcal jeweils die kumulative Zufuhr am Lebenstag 14 und 28, die mittlere tägliche Einfuhr bis einschließlich zu einem korrigierten Alter von 35+0 SSW und die mittlere tägliche Einfuhr in der ersten, zweiten, dritten und vierten Lebenswoche berechnet und mit den Volumina der DGM und Seitenventrikel in Beziehung gesetzt. Ergebnisse: Bei den Ergebnissen der multiplen Regressionsanalyse zeigte sich, dass die Variablen „Kopfumfang im korrigierten Alter von 35 SSW“ (p

Die intraventrikuläre Hirnblutung (IVH) ist eine der Hauptursachen für die Entwicklung einer Zerebralparese bei Frühgeborenen. Ihren Ursprung hat die IVH in der germinalen Matrix, einem Gebiet, von dem neuronale Vorläuferzellen ausgehen und das von fragilen unreifen Kapillaren durchzogen ist. Die germinale Matrix liegt im Bereich des Ventrikelsystems des frühkindlichen Gehirns oberhalb des Nucleus caudatus. Um der Entwicklung einer IVH vorzubeugen, müssen die Risikofaktoren, die zur Blutung führen erkannt werden. In der vorliegenden Arbeit wurden von 265 Frühgeborenen der Gestationswochen 23 bis 30 (136 mit IVH, 129 ohne IVH) aus zwei Universitätskliniken retrospektiv die perinatalen Parameter, die Einfluss auf das Auftreten einer Hirnblutung haben könnten, erhoben und analysiert. Mithilfe eines mathematischen Modells, das von der Forschungsgruppe für Zerebralparese und Kinderneuroorthopädie der TU München entwickelt wurde, wurde der frühkindliche zerebrale Blutfluss (CBF) in Abhängigkeit unterschiedlicher klinischer Parameter berechnet. Mehr als 70 % der Frühgeborenen mit IVH wurden vor der Gestationswoche 28 geboren. Bei 29,41 % wurde die IVH am dritten Lebenstag diagnostiziert. Höhergradige Hirnblutungen kamen gehäuft in niedrigen Gestationswochen vor: 67,86 % der Grad III-IV Hirnblutungen traten in Woche 23-26 auf. Präeklampsie wurde in der Risikogruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe seltener festgestellt (5,15 % versus 16,28 %). Die retrospektive Analyse zeigte, dass die Patient*innen mit IVH häufiger vaginal entbunden wurden. Der 1‘- und 5‘-Minuten APGAR-Wert war bei Patient*innen mit IVH niedriger im Vergleich zur Kontrollgruppe. In der Risikogruppe wurden vor IVH statistisch signifikant niedrigere MAD- (mittlerer arterieller Druck), SaO2- (arterielle Sauerstoffsättigung), Hämatokrit-, Thrombozytenzahl- und pH-Werte im Vergleich zur Kontrollgruppe gemessen. Patient*innen mit IVH hatten statistisch signifikant höhere pCO2-Werte (Kohlendioxidpartialdruck) im Vergleich zur Kontrollgruppe. Die Fluktuationen des CBF (berechnet mittels der mittleren absoluten Abweichung des CBF) waren in der Risikogruppe signifikant stärker ausgeprägt. Zusammenfassend wurden insbesondere Hypotension und Hyperkapnie, CBF-Fluktuationen, niedriger 1‘ oder 5‘ Minuten APGAR-Wert, sowie Thrombozytopenie, niedriger Hämatokrit, niedriger pH-Wert und geringe arterielle Sauerstoffsättigung als wesentliche Risikofaktoren, die in Zusammenhang mit einer Hirnblutung stehen, identifiziert. Dissertation, Universität Duisburg-Essen, 2021

In dieser retrospektiven Studie wurden neben dem Vergleich zweier Messmethoden [quantitative Polymerase-Kettenreaktion (qPCR) und pp65-Antigen��mie] f��r den Nachweis einer Zytomegalievirus (CMV)-Replikation in Abh��ngigkeit von der in-vivo-T-Zell-Depletion mit Antithymozyten-Globulin (ATG), der Einfluss der CMV-Replikation, des CMV-Serostatus von Patient und Spender, des Krankheitsstadiums und der Immunprophylaxe mit ATG auf das h��matologische Rezidiv bei 687 Patienten mit der Diagnose einer akuten myeloischen Leuk��mie (AML) nach allogener Stammzelltransplantation (SZT), untersucht. In einer Multivarianz-analyse wurde zus��tzlich zu den vorgenannten Faktoren, der Einfluss der akuten und chronischen Transplantat-gegen-Wirt Reaktion (GvHD), der Intensit��t des Konditio-nierungsregimes und der spezifischen Patienten- und Spendercharakteristika auf die nicht Rezidiv-bedingte Mortalit��t (NRM), das Ereignis-freie ��berleben (EFS) und das Gesamt��berleben (OS) ��ber einen Zeitraum von 60 Monate nach der SZT analysiert. Bei dem Endpunkt der viralen Replikation zeigte sich eine signifikant erh��hte Replikationsrate bei Patienten, die ATG erhielten, unabh��ngig von der verwendeten Messmethode. Eine signifikant erh��hte Detektionsrate konnte mit der qPCR-Methode f��r der Gesamtkohorte und die Patienten, die ATG erhielten, nachgewiesen werden. Eine ��ber 60 Monate anhaltende, hochsignifikante Reduktion der Rezidivinzidenz konnte in der Gesamtkohorte und deutlicher, in der Patientengruppe, die keine Immuprophylaxe mit ATG erhielt, beobachtet werden. Dieser Effekt widerspiegelt sich insbesondere in fortgeschrittenen Krankheitsstadien, als auch in fr��hen Stadien bei Patienten, die keine ATG Immunprophylaxe erhielten. Zu diesem antileuk��mischen Effekt trug ein positiver CMV-Serostatus des Spenders als unabh��ngiger Einflussfaktor signifikant bei. Als einzig relevante Einflussfaktoren der NRM konnten das Auftreten einer akuten GvHD, das Patientenalter und der Fremdspenderstatus identifiziert werden. EFS und OS wurden allein durch das Krankheitsstadium und das Auftreten einer chronischen GvHD signifikant beeinflusst. Zusammenfassend erm��glicht die vorliegende Arbeit ein erweitertes Verst��ndnis von Einflussfaktoren auf die komplexe antileuk��mische Wirkung einer CMV-Replikation bei Patienten mit AML nach allogener SZT., In this single-center, retrospective study, we compared two detection methods of cytomegalovirus (CMV) viremia [quantitative polymerase chain reaction (qPCR) and pp65 antigenemia] after allogeneic stem cell transplantation (SCT) with regard to immunoprophylaxis with antithymocyte globulin (ATG), and investigated the effects of CMV replication, CMV serostatus of patient and donor, disease stage and immunoprophylaxis with ATG on leukemic relapse in 687 acute myeloid leukemia (AML) patients for a period of 100 days after allogeneic SCT. Furthermore, we performed a multivariate analysis to account for additional factors, such as acute and chronic graft versus host disease (GVHD), conditioning regimen and specific patient and donor characteristics on non-relapse mortality (NRM), event-free survival (EFS) and overall survival (OS) over a period of 60 months after allogeneic SCT. CMV replication rates were significantly increased in patients who received ATG regardless of the detection method applied. The qPCR method demonstrated significantly increased detection rates for the overall cohort as well as the subgroup of patients receiving ATG. CMV replication led to a significant reduction in the incidence of leukemic relapse up to 60 months after allogeneic SCT in the overall cohort and, profoundly, in the non-ATG patient subgroup. This effect was significantly demonstrated in advanced stage disease as well as in early-stage disease in patients not receiving ATG immunoprophylaxis. A positive CMV donor serostatus was also significantly associated with the reduction of leukemic relapse. Factors influencing NRM, as identified by multivariate analysis, encompassed acute GvHD, patient age and transplantation from an unrelated donor. EFS and OS rates were significantly impacted by disease stage and chronic GVHD alone. This study offers insights into the complex and much debated impact of CMV replication on AML relapse after allogeneic SCT in an attempt to uncover cofactors determining this effect.

Background:Gait impairments in Parkinson's disease (PD) are quantified using inertial sensors under standardized test settings in the hospital. Recent studies focused on the assessment of free-living gait in PD. However, the clinical relevance of standardized gait tests recorded at the patient's home is unclear. Objective:To evaluate the reliability of supervised, standardized sensor-based gait outcomes at home compared to the hospital. Methods:Patients with PD (n = 20) were rated by a trained investigator using the Unified Parkinson Disease Rating Scale (UPDRS-III). Gait tests included a standardized 4×10 m walk test and the Timed Up and Go Test (TUG). Tests were performed in the hospital (HOSPITAL) and at patients' home (HOME), and controlled for investigator, time of the day, and medication. Statistics included reliability analysis using Intra-Class correlations and Bland-Altman plots. Results:UPDRS-III and TUG were comparable between HOSPITAL and HOME. PD patients' gait at HOME was slower (gait velocity D= -0.07±0.11 m/s, -6.1%), strides were shorter (stride length D= -9.2±9.4 cm; -7.3%), and shuffling of gait was more present (maximum toe-clearance D= -0.7±2.5 cm; -8.8%). Particularly, narrow walkways (

Background Defining and protecting participants’ rights is the aim of several ethical codices and legal regulations. According to these regulations, the Informed Consent (IC) is an inevitable element of research with human subjects. In the era of “big data medicine”, aspects of IC become even more relevant since research becomes more complex rendering compliance with legal and ethical regulations increasingly difficult. Methods Based on literature research and practical experiences gathered by the Institute for Community Medicine (ICM), University Medicine Greifswald, requirements for digital consent management systems were identified. Results To address the requirements, the free-of-charge, open-source software “generic Informed Consent Service” (gICS®) was developed by ICM to provide a tool to facilitate and enhance usage of digital ICs for the international research community covering various scenarios. gICS facilitates IC management based on IC modularisation and supports various workflows within research, including (1) electronic depiction of paper-based consents and (2) fully electronic consents. Numerous projects applied gICS and documented over 336,000 ICs and 2400 withdrawals since 2014. Discussion Since the consent’s content is a prerequisite for securing participants’ rights, application of gICS is no guarantee for legal compliance. However, gICS supports fine-granular consents and accommodation of differentiated consent states, which can be directly exchanged between systems, allowing automated data processing. Conclusion gICS simplifies and supports sustained IC management as a major key to successfully conduct studies and build trust in research with human subjects. Therefore, interested researchers are invited to use gICS and provide feedback for further improvements.

Cell-free DNA (cfDNA) analysis has become essential in cancer diagnostics and prenatal testing. We present cfNOMe, a two-in-one method of measuring cfDNA cytosine methylation and nucleosome occupancy in a single assay using non-disruptive enzymatic cytosine conversion and a custom bioinformatic pipeline. We show that enzymatic cytosine conversion better preserves cfDNA fragmentation information than does bisulfite conversion. Whereas previously separate experiments were required to study either epigenetic marking, cfNOMe delivers reliable results for both, enabling more comprehensive and inexpensive epigenetic cfDNA profiling. cfNOMe has the potential to advance biomarker discovery and diagnostic usage in diseases with systemic perturbations of cfDNA composition.

Background Feasibility testing of a simultaneous sparing approach of hippocampus, hypothalamus and pituitary gland in patients undergoing whole-brain radiotherapy (WBRT) with and without a concomitant boost to metastatic sites. Introduction Cognitive impairment and hormonal dysfunction are common side effects of cranial radiotherapy. A reduced dose application to the patho-physiologically involved functional brain areas, i.e. hippocampus, hypothalamus and pituitary gland, could reduce these common side effects. While hippocampal sparing is already a common practice to improve cognitive outcome, technical experience of additional combined sparing of the hypothalamus/pituitary gland (HT-P) is insufficient. Methods Twenty patients were included in the planning study. In 11 patients, a total dose of 36 Gy of WBRT (2 Gy per fraction) plus a simultaneous integrated boost (SIB) of 9 Gy (0.5 Gy per fraction, total dose: 45 Gy) to the brain metastases was applied. In 9 patients, prophylactic cranial irradiation (PCI) was simulated with a total dose of 30 Gy (2 Gy per fraction). In both patient cohorts, a sparing approach of the hippocampus and the HT-P area was simulated during WBRT. For all treatment plans, volumetric modulated arc therapy (VMAT) was used. Quality assurance included assessment of homogeneity, conformality and target coverage. Results The mean dose to the hippocampus and HT-P region was limited to less than 50% of the prescribed dose to the planning target volume (PTV) in all treatment plans. Dose homogeneity (HI) of the target volume was satisfying (median HI = 0.16 for WBRT+SIB and 0.1 for PCI) and target coverage (conformation number, CN) was not compromised (median CN = 0.82 for SIB and 0.86 for PCI). Conclusion Simultaneous dose reduction to the hippocampus and the HT-P area did not compromise the PTV coverage in patients undergoing WBRT+SIB or PCI using VMAT. While the feasibility of the presented approach is promising, prospective neurologic, endocrine outcome and safety studies are required.

BackgroundDevelopment of cognitive decline represents substantial issues in today’s society, steadily gaining importance with increasing life expectancy. One potential approach to preventing cognitive decline is to lower homocysteine by administering vitamin B. In this systematic review and meta-analysis, we address this topic and investigate whether oral supplementation of vitamin B can successfully prevent cognitive decline in cognitively unimpaired individuals.MethodsA computerized systematic literature search was conducted using the electronic databases PubMed, Embase, and the Cochrane Library. Eligibility criteria included oral supplementation with vitamin B (B1, B6, folic acid, and B12) and the absence of cognitive impairment. A meta-analysis was conducted with “global cognition” as the primary outcome of this review. Secondary outcomes were changes in cognitive function in other cognitive domains reported in the included studies. Risk of bias was assessed according to the Cochrane Risk of Bias tool and the GRADE approach to establish the overall certainty of the evidence.ResultsThe meta-analysis did not yield a significant overall effect of supplementation with vitamin B on cognitive function (Z= 0.87;p= 0.39; SMD, 0.02; 95% CI, − 0.034, 0.08). A sensitivity analysis focusing on specific risk factors did not alter this result. Some studies reported isolated significant effects of the intervention on secondary outcomes. However, these findings were outnumbered by the number of cognitive tests that did not yield significant effects.DiscussionWe found no overall evidence that oral vitamin B supplementation prevented cognitive decline. The isolated significant effects that were reported could be attributed to methodological issues. The results of this review do not provide evidence that population groups with certain risk factors would profit more from the intervention than others. Our findings do not apply to forms of administration other than oral supplementation nor do they offer information regarding the treatment of cognitively impaired individuals via the administration of vitamin B.Systematic review registrationPROSPERO CRD42017071692

Background The International Headache Society (IHS) has published four editions of Guidelines for acute clinical trials in migraine in the past 28 years. This continuous update process has been driven by the increasing amount of scientific data in the field of migraine and by the need to continuously improve the quality of trials. Objectives To illustrate: i) the results of the analysis on the adherence of published trials to the 3rd edition published in 2012, in order to identify the critical areas that needed to be addressed in the 4th edition and ii) the changes introduced in this latter edition for improving adherence and methodology robustness. Methods We searched and reviewed all controlled trials on acute treatment of migraine published in the period 2012–2018 and we assessed their adherence to the 3rd edition of the IHS Guidelines using a score system based on the most important recommendations. Afterwards, we compared the two editions of the Guidelines and assessed the changes between them. Results We included data from 24 controlled clinical trials. Most trials had a randomized double-blind controlled (RDB) design, while a minority (16.7%) were non-randomized double-blind trials. Less than half (44.6%) of the RDB trials used the recommended “pain-free at 2 hours” endpoint as the primary efficacy measure. Trial design and evaluation of results were the areas that diverged the most from the recommendations. Conclusion Adherence to IHS guidelines for clinical trials has been suboptimal so far. The new edition has been adapted and optimized to facilitate uptake and strengthen the quality of evidence.

Appropriate reference intervals are essential when using laboratory test results to guide medical decisions. Conventional approaches for the establishment of reference intervals rely on large samples from healthy and homogenous reference populations. However, this approach is associated with substantial financial and logistic challenges, subject to ethical restrictions in children, and limited in older individuals due to the high prevalence of chronic morbidities and medication. We implemented an indirect method for reference interval estimation, which uses mixed physiological and abnormal test results from clinical information systems, to overcome these restrictions. The algorithm minimizes the difference between an estimated parametrical distribution and a truncated part of the observed distribution, specifically, the Kolmogorov-Smirnov-distance between a hypothetical Gaussian distribution and the observed distribution of test results after Box-Cox-transformation. Simulations of common laboratory tests with increasing proportions of abnormal test results show reliable reference interval estimations even in challenging simulation scenarios, when

Neurodevelopmental disorders (NDDs) are clinically and genetically extremely heterogeneous with shared phenotypes often associated with genes from the same networks. Mutations in TCF4, MEF2C, UBE3A, ZEB2 or ATRX cause phenotypically overlapping, syndromic forms of NDDs with severe intellectual disability, epilepsy and microcephaly. To characterize potential functional links between these genes/proteins, we screened for genetic interactions in Drosophila melanogaster. We induced ubiquitous or tissue specific knockdown or overexpression of each single orthologous gene (Da, Mef2, Ube3a, Zfh1, XNP) and in pairwise combinations. Subsequently, we assessed parameters such as lethality, wing and eye morphology, neuromuscular junction morphology, bang sensitivity and climbing behaviour in comparison between single and pairwise dosage manipulations. We found most stringent evidence for genetic interaction between Ube3a and Mef2 as simultaneous dosage manipulation in different tissues including glia, wing and eye resulted in multiple phenotype modifications. We subsequently found evidence for physical interaction between UBE3A and MEF2C also in human cells. Systematic pairwise assessment of the Drosophila orthologues of five genes implicated in clinically overlapping, severe NDDs and subsequent confirmation in a human cell line revealed interactions between UBE3A/Ube3a and MEF2C/Mef2, thus contributing to the characterization of the underlying molecular commonalities.