Search

الملخص: أهداف البحث: داء البلهارسيات هو مرض استوائي مهمل وسبب رئيسي للوفيات في المناطق المتضررة. في الوقت الحاضر، لا يوجد لقاح عملي لمكافحة داء البلهارسيات، مما يضع الاعتماد الكبير على الاستخدام الواسع النطاق لعقار البرازيكوانتيل. يثير الاستخدام الشامل لعقار برازيكوانتيل مخاوف بشأن ظهور المقاومة للأدوية. ونتيجة لذلك، هناك حاجة إلى أهداف علاجية جديدة ومركبات محتملة لمكافحة داء البلهارسيات. طريقة البحث: تم تحسين أربعة وعشرين مشتقا قويا من البرازيكوانتيل من خلال نظرية الكثافة الوظيفية عند مستوى ''ب3ليب/6-31ج''. تم إنشاء نماذج العلاقة الكمية بين الهيكل والنشاط، وتم التحقق من صحتها إحصائيا وتم اختيار المرشح الرئيسي بهدف تطوير المزيد من الخيارات العلاجية مع تحسين الفعالية تجاه داء البلهارسيات. تم تقييم الطاقات البيولوجية وطاقة الارتباط للمركبات المصممة. كما تم إجراء دراسات الديناميكية الجزيئية والتشابه الدوائي والامتصاص والتوزيع والتمثيل الغذائي والإفراز والسمية والكثافة الوظيفية على المركبات المصممة حديثا. النتائج: تم إنشاء خمسة نماذج لعلاقة الهيكل بالنشاط الكمي، من بينها تفوق النموذج 1 بمعلمات التحقق المفضلة، وتم اختياره لتحديد مرشح رئيسي. المعلمات الإحصائية الأخرى للنموذج المختار كانت تتراوح قيم عامل تضخم التباين من 1.242 إلى 1.678 ومعامل التخليط البالغ 0.747. تم تصميم خمسة مركبات جديدة أظهرت أنشطة متوقعة محسنة (تتراوح من 5.081 إلى 7.022)، متجاوزة كلا من الرصاص والبرازيكوانتيل المتوقع البالغ 5.545 .يكشف تحليل محاكاة الديناميكيات الجزيئية عن تقارب الارتباط العالي للمركبات المقترحة تجاه المستقبل المستهدف. تظهر تقييمات الامتصاص والتوزيع والتمثيل الغذائي والإفراز والسمية والتشابه مع الأدوية الالتزام بمعايير ليبينسكي، مما يشير إلى السلامة الدوائية والفموية. كما يشير تحليل نظرية الكثافة الوظيفية إلى مقاومة التغير الإلكتروني أثناء التفاعلات الكيميائية. الاستنتاجات: تظهر المركبات المقترحة خصائص الأدوية المحتملة، مما يشير إلى مدى ملاءمتها لمزيد من البحث لتعزيز خيارات علاج داء البلهارسيات. Abstract: Objectives: Schistosomiasis, a neglected tropical disease, is a leading cause of mortality in affected geographic areas. Currently, because no vaccine for schistosomiasis is available, control measures rely on widespread administration of the drug praziquantel (PZQ). The mass administration of PZQ has prompted concerns regarding the emergence of drug resistance. Therefore, new therapeutic targets and potential compounds are necessary to combat schistosomiasis. Methods: Twenty-four potent derivatives of PZQ were optimized via density functional theory (DFT) at the B3LYP/6-31G∗ level. Quantitative structureactivity relationship (QSAR) models were generated and statistically validated, and a lead candidate was selected to develop therapeutic options with improved efficacy against schistosomiasis. The biological and binding energies of the designed compounds were evaluated. In addition, molecular dynamics; drug-likeness; absorption, distribution, metabolism, excretion, and toxicity (ADMET); and DFT studies were performed on the newly designed compounds. Results: Five QSAR models were generated, among which model 1 had favorable validation parameters (R2train: 0.957, R2adj: 0.941, LOF: 0.101, Q2cv: 0.906, and R2test: 0.783) and was chosen to identify a lead candidate. Other statistical parameters for the chosen model included variance inflation factor values ranging from 1.242 to 1.678, and a Y-scrambling coefficient (cRp2) of 0.747. Five new compounds were designed with improved predicted activity (ranging from 5.081 to 7.022) surpassing those of both the lead compound and PZQ (predicted pEC50 of 5.545). Molecular dynamics simulation revealed high binding affinity of the proposed compounds toward the target receptor. ADMET and drug-likeness assessments indicated adherence to Lipinski's rule of five criteria, thereby suggesting pharmacological and oral safety. In addition, DFT analysis indicated resistance to electronic alteration during chemical reactions. Conclusion: The proposed compounds exhibited potential drug characteristics, thus indicating their suitability for further investigation to enhance schistosomiasis treatment options.

الملخص: أهداف البحث: يسعى هذا البحث إلى تطوير نموذج رياضي يربط بين ميزات نوسكابين الهيكلية ونشاطه المضاد للأورام، ويشرح طريقة الارتباط بين مركبات نوسكابين والمستقبل المستهدف (توبولين) من خلال عملية الإرساء، وتصميم مركبات نوسكابين جديدة بناء على المعرفة والمعلومات التي تم الحصول عليها من النموذج وعملية الإرساء، والتنبؤ بخصائص الحرائك الدوائية/التشابه الدوائي لهذه المركبات الجديدة كعامل مضاد للورم ضد ورم البنكرياس. طرق البحث: تم استخدام نهج علاقة البنية-الفعالية الكمية، وعملية الإرساء الجزيئي، وأدوات قائمة على الإنترنت للتنبؤ بالحرائك الدوائية وتشابه الأدوية للمركبات الجديدة. النتائج: تم بناء نموذج ''علاقة البنية-الفعالية الكمية'' مع معلمات تحقق جيدة وجودة ملاءمة باستخدام ٧٠٪ من البيانات كمجموعة تدريب واستخدمت النسبة المتبقية ٣٠٪ في التحقق من صحة النموذج خارجيًا للتأكد من قدرته التنبؤية كمجموعة اختبار. أظهرت ثلاثة مركبات جديدة (مصممة) دي٣ و دي٤ و دي٦ بدرجة ربط أفضل تبلغ −١١.٢ و −١٠.٢ و ١٠.٦ كيلوكالوري/مول على التوالي تقاربا أعلى تجاه مستقبلات توبولين مقارنة بالقالب (المركب الأصلي) و اللجين المتبلور المشترك بدرجة ربط ٩.٢. الاستنتاجات: يعتبر نهج علاقة البنية-الفعالية الكمية وعملية الإرساء الجزيئي نهجا مهما في البحث عن الأدوية الحديثة، والذي تم استخدامه في هذا العمل. أظهرت دراسات الحرائك الدوائية للمركبات الجديدة المختارة خصائص دوائية أفضل ويمكن استخدامها كمركب ناجح في البحث عن الأدوية المضادة للأورام وتحديدا ورم البنكرياس. Abstract: Objective: This research aims to develop a mathematical model that relates the structural features of noscapine with anti-tumor activity, to explains the mode of binding between noscapine compounds and the target receptor tubulin by docking analysis. By considering the results of docking analysis and predictions of pharmacokinetic properties/drug likeness, we designed novel noscapine compounds as anti-tumor agents against pancreatic cancer. Methods: We used an in silico quantitative structure–activity relationship (QSAR) approach, molecular docking analysis and online tools for pharmacokinetics and drug likeness prediction to develop novel compounds. Results: A QSAR model with good validations parameters and quality of fit (R2 = 0.9731, Q2CV = 0.9434, R2adj = 0.9647 and R2test set = 0.8343) was built utilizing 70% of the dataset as a training set and the remaining 30% as an external validation to ascertain its predictive capability. Three novel compounds were designed: D3, D4 and D6 with binding scores of −11.2, −10.2 and 10.6 kcal/mol, respectively, exhibiting high affinity towards the tubulin receptor than the template (parent compound) and the co-crystallized ligand (E∗) with a binding score of 9.2 kcal/mol. Conclusion: The QSAR approach and molecular docking analysis is an important approach for modern drug discovery. Pharmacokinetics studies of the selected novel compounds revealed good drug properties and can be used as candidate compounds for the development of anti-tumor agents for pancreatic cancer.