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Dapsone (DAP)is a dual-function drug substance; however, its limited water solubility may impair its bioavailability. Drug nanocrystals are an alternative to overcome this limitation. Herein, a DAP nanosuspension was prepared using adesign space approach aiming to investigate the influence of raw material properties and process parameters on the critical quality attributes of the drugnanocrystals. Optimized nanocrystals with 206.3 ± 6.7 nm using povacoat™ as stabilizer were made. The nanoparticles were characterized by dynamic light scattering, laser diffraction, scanning electron microscopy, differential scanning calorimetry, X-ray powder diffraction, and saturation solubility. Compared to the raw material, the nanocrystals were 250-times smaller. Meanwhile, its crystalline state remained basically unchanged even after milling and drying. The nanosuspension successfully maintained its physical stability inlong-termandaccelerated stability studiesover, 4 and 3 months. Furthermore, toxicity studiesshowed low a toxicity at a20 mg/kg. As expected for nanocrystals, the size reduction improvedsaturation solubility3.78 times in water. An attempt to scale up from lab to pilot scale resulted nanocrystals of potential commercial quality. In conclusion, the present study describes the development of dapsone nanocrystals for treating infectious and inflammatory diseases. The nanocrystal formuation can be scaled up for commercial use.

According to the World Health Organization (WHO) and Centers for Disease Control and Prevention (CDC), bacterial infections are one of the greatest threats to global health, food production, and life expectancy. In this sense, the development of innovative formulations aiming at greater therapeutic efficacy, safety, and shorter treatment duration compared to conventional products is urgently needed. Lipid-based nanocarriers (LBNs) have demonstrated the potential to enhance the effectiveness of available antibiotics. Among them, liposome, nanoemulsion, solid lipid nanoparticle (SLN), and nanostructured lipid carrier (NLC) are the most promising due to their solid technical background for laboratory and industrial production. This review describes recent advances in developing antibiotic-loaded LBNs against susceptible and resistant bacterial strains and biofilm. LBNs revealed to be a promising alternative to deliver antibiotics due to their superior characteristics compared to conventional preparations, including their modified drug release, improved bioavailability, drug protection against chemical or enzymatic degradation, greater drug loading capacity, and biocompatibility. Antibiotic-loaded LBNs can improve current clinical drug therapy, bring innovative products and rescue discarded antibiotics. Thus, antibiotic-loaded LBNs have potential to open a window of opportunities to continue saving millions of lives and prevent the devastating impact of bacterial infection.

Dissolution testing is important in assessing the in vitro drug release performance for oral administration dosage forms. However, currently, a simple and efficient in vitro test to investigate critical factors that may impact the drug release and bioavailability at the development stage of a drug-loaded nanoemulsion (NE) is lacking. Thus, in this study, we developed a new combined biphasic and modified cylinder (BP + MC) method to evaluate the dissolution profile of NEs. Flubendazole (FLZ), a Biopharmaceutical Classification System (BCS) Class II drug, offers a new prospective for drug repositioning for treating lung cancer and cryptococcal meningitis. We compared the drug release profiles of three different FLZ formulations (micronized as a suspension, loaded in NE, and solubilized in oil) by using three different methods (dialysis bag, modified cylinder method, and a new BP + MC method). The results showed potential higher drug release of FLZ from the suspension compared to FLZ-loaded NE at pH 1.2, and higher drug release from FLZ-loaded NE compared to other forms in octanol phase. These results correlate well with the in vivo test performed in mice carried out in our previous works. Furthermore, the partition mechanism of the drug released from the NE is discussed in-depth in this article, as well as the advantage of drug-loaded NEs over other preparations in creating supersaturable conditions. Based on the results, we provide new insights into how dissolution methods for a poorly water-solubility drug can be designed. Therefore, we present this new combined BP + MC method as a potential new discriminative dissolution test for future studies when developing drug-loaded NE and comparing with other dosage forms.

Leishmaniasis, a neglected tropical disease, is prevalent in 98 countries with the occurrence of 1.3 million new cases annually. The conventional therapy for visceral leishmaniasis requires hospitalization due to the severe adverse effects of the drugs, which are administered parenterally. Buparvaquone (BPQ) showed in vitro activity against leishmania parasites; nevertheless, it has failed in vivo tests due to its low aqueous solubility. Though, lipid nanoparticles can overcome this holdback. In this study we tested the hypothesis whether BPQ-NLC shows in vivo activity against L. infantum. Two optimized formulations were prepared (V1: 173.9 ± 1.6 nm, 0.5 mg of BPQ/mL; V2: 232.4 ± 1.6 nm, 1.3 mg of BPQ/mL), both showed increased solubility up to 73.00-fold, and dissolution up to 83.29%, while for the free drug it was only 2.89%. Cytotoxicity test showed their biocompatibility (CC50554.4 µM). Besides, the V1 dose of 0.3 mg/kg/day for 10 days reduced the parasite burden in 83.4% ±18.2% (p0.05) in the liver. BPQ-NLC showed similar leishmanicidal activity compared to miltefosine. Therefore, BPQ-NLC is a promising addition to the limited therapeutic arsenal suitable for leishmaniasis oral administration treatment.

As exigências legais relativas à rotulagem de alimentos, em especial aqueles constituídos de polivitamínicos e minerais destinados a lactentes e crianças de primeira infância, requerem processos de fabricação que assegurem os valores declarados. Dessa forma, os fornecedores de mistura de polivitamínicos devem demonstrar que o processo de homogeneização dos pós conduz aos resultados esperados, conforme especificado. Os estudos de validação devem contemplar tal exigência e podem ser efetuados de forma prospectiva, concorrente ou retrospectiva. A abordagem retrospectiva, fundamentada na revisão e análise de registros históricos, pode ser efetuada no caso dos lotes considerados terem sido produzidos segundo os mesmos parâmetros operacionais e especificações. Assim sendo, o objetivo do presente trabalho foi validar o processo de fabricação de produto constituído pela mistura das seguintes vitaminas: cloridrato de piridoxina, nicotinamida, ácido ascórbico e pantotenato de cálcio, empregando abordagem retrospectiva. A análise estatística dos dados relativos ao teor de cada componente foi efetuada empregando gráficos de controle objetivando a avaliação da estabilidade do processo. Os índices de capacidade Cp e Cpk foram calculados após avaliação da distribuição dos dados empregando teste de Anderson-Darling. Todos os dados apresentaram distribuição normal exceto aqueles relativos ao teor de nicotinamida. Esses dados foram normalizados utilizando método proposto por Box-Cox (lambda igual a -4,24). Os índices de capacidade (Cpk) obtidos foram 1,01, 1,14, 1,21 e 1,96, respectivamente, para cloridrato de piridoxina, nicotinamida, ácido ascórbico e pantotenato de cálcio. Tais resultados indicaram que o processo de mistura de polivitaminas pode ser considerado validado. Além disso, investigações adicionais visando à centralização da concentração teórica, na faixa relativa aos limites de controle, devem ser conduzidas.The regulatory demands related to the labeling of food, mainly the one constituted of polyvitaminics and minerals destined to lactants and children in their first infancy, require manufactured process that assure the labeled content. Therefore, the suppliers of polyvitaminics have to demonstrate that the process of powder homogeneity leads to expected results, according to the specifications. Thus, the objective of this work was to validate the process of the mixture of the following vitamins: pyridoxine hydrochloride, nicotinamide, ascorbic acid and calcium pantothenate, based on retrospective approach. Control charts were employed for the statistic analysis of the data related to the assay of each vitamin targeting the evaluation of the stability of the process. The capacity indexes, Cp and Cpk, were calculated after the evaluation of the data distribution using Anderson-Darling test. All data showed normal distribution, except for nicotinamide assay. This data was treated by a method proposed by Box-Cox (lambda equal -4.24) aimed at obtaining the normality of the data. The capacity indexes (Cpk) obtained were 1.01, 1.14, 1.21 and 1.96, respectively, for pyridoxine hydrochloride, nicotinamide, ascorbic acid and calcium pantothenate. Therefore, the process of polyvitaminic mixture can be considered validated.

Um dos grandes desafios no desenvolvimento de fórmulas farmacêuticas e cosméticas é a adequação de seus sistemas conservantes. No presente trabalho, empregou-se método de otimização destes para suspensão oftálmica de dexametasona e sulfato de polimixina B. O experimento foi conduzido utilizando-se planejamento estatístico do tipo simplex-lattice. A matriz de ensaio contemplou 17 fórmulas sendo que as variáveis independentes foram as concentrações de conservantes álcool feniletílico (X1) e digluconato de clorhexidina (X2) e EDTA (X3). A variável dependente ou resposta foi o valor D obtido do desafio das fórmulas com Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas cepacia, Staphy/ococcus aureus, Candida albicans e Aspergillus niger, empregando-se nas determinações, o Método de Regressão Linear. A análise estatística dos resultados, para cada microrganismo desafiante, conduziu à equações que expressaram matematicamente o fenômeno observado. Como conseqüência, foi possível o cálculo teórico do valor D em função das concentrações das variáveis independentes. Além das equações, obtiveram-se as superfícies de resposta e gráficos de contorno correspondentes aos ensaios, para cada germe. Para a seleção da fórmula ou região que atendesse o critério adotado e que conciliasse as condições ideais e factíveis (D ≤ 4 horas, para bactérias e D ≤ 28 horas, para fungos) utilizaram-se duas estratégias: gráfica e numérica. A primeira consistiu na sobreposição dos gráficos de contorno resultando em região da qual selecionou-se, aleatoriamente, a fórmula empregando X1 = 0,10; X2 = 0,80; X3 = 0,10. A segunda, baseou-se na aplicação da função \"desejo\", tendo sido a fórmula ideal resultante de cálculos desenvolvidos, a partir de premissas, sendo: X1 = 0,25; X2= 0,75; X3= 0,0. Ambas as fórmulas, derivadas das estratégias empregadas, foram submetidas à avaliação de seus sistemas conservantes 232 pelo método de Regressão Linear. Os valores D obtidos foram semelhantes àqueles calculados por meio das equações anteriormente mencionadas, exceto para Staphy/ococcus aureus. A aplicação de métodos de otimização estatística permitiu, de forma racional, atingir o objetivo fixado. Através dessas técnicas, tornou-se possível a definição de regiões experimentais em melhores condições, demonstrando vantagens no uso do álcool feniletílico, bem como um melhor conhecimento dos mecanismos envolvidos. One of the greatest challenges in pharmaceutical and cosmetic formulations consist of the development of adequate preservative systems. Whose optimized development was preposed for ophthalmic suspension of dexametasone and polymyxin B. This was performed threugh simplex-lattice method. The matrix of essay completed 17 formulas, from which independent variables were the preservative concentrations: phenylethanol (X1), chlorhexidine digluconate (X2) and EDTA (X3). The dependent variable was the D-value obtained from the challenge of those formulas with Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas cepacia, Staphhylococcus aureus, Candida albicans and Aspergillus niger, ali result of the Linear Regression Method. The statistical analysis employment led to polynomial expressions which expressed mathematically the observed behavior in each organismo As a consequence the theoretical calculation of the D-value considering ali the independent variables was possible. Besides these expressions, the response surfaces and the contour graphics corresponding to the essays, for each microorganism, were obtained. To the formula or region selection which better complied to the adopted criteria and conciliated ideal and realistic conditions (D ≤ 4 hours, for bacteria and D ≤ 28 hours, for fungi) both graphic and numeric strategies were used. The former consisted of the superposition of contour graphics of each micreorganism, what resulted in a region from which the formula was randomly selected using X1 = 0,10; X2 = 0,80; X3 = 0,10. The latter was based on the application of \"wish\" function, and the ideal formula obtained from calculations developed from these premisses: X1 = 0,25, X2 = 0,75; X3 = 0,0. Both formulas, derived from the employed strategies were submitted to evaluation of their preservative systems by Linear Regression Method. The D-values obtained were similar to those calculated through the previously mentioned expressions, except for Staphylococcus aureus. The application of optimized statistical methods enabled us, in a rational way, to achieve the fixed goal. Through these techniques, both experimental regions in better conditions, demonstrating advantages of using of the involved mechanisms were attained.

The antimicrobial activity of four different dental gel formulas was evaluated on three microorganisms associated with cariogenesis: Streptococcus mutans, Lactobacillus casei and Actinomyces viscosus. The preliminary antimicrobial activity evaluation was performed using an agar diffusion method. In addition, the formulas were challenged using each microorganism with subsequent determinations of survivors at time intervals of 1, 5, 10, 20 and 30 minutes. The decimal reduction time (D-value) calculated from the obtained curves (logCFU/mL vs. time) was employed for the antimicrobial activity comparison of the formulas. The selected method for survivor enumeration was validated according to official compendia. Results revealed intense bactericidal activity, even at 1:2 dilution, on S. mutans and L. casei. The data concerning A. viscosus showed the absence of microbial reduction in the challenge employing diluted formulas at the selected time interval. The obtained D-values were 0.21, 2.08, 1.93 and 5.79 minutes for formulas 1, 2, 3 and 4, respectively. After comparing the obtained results, formula 1 can be considered to have the highest bactericidal activity.A atividade antimicrobiana de quatro diferentes fórmulas de gel dental foi avaliada empregando três microrganismos associados à cariogênese: Streptococcus mutans, Lactobacillus casei e Actinomyces viscosus. A avaliação preliminar foi efetuada utilizando método por difusão em ágar. Além disso, as fórmulas foram desafiadas empregando cada microrganismo e as determinações relativas aos sobreviventes foram efetuadas após 1, 5, 10, 20 e 30 minutos do desafio. O tempo de redução decimal (valor-D) foi calculado por meio das curvas obtidas (UFC/mL x tempo), objetivando a comparação da atividade antimicrobiana entre as fórmulas. O método selecionado para a enumeração dos sobreviventes foi validado de acordo com compêndio oficial. Os resultados revelaram intensa atividade antimicrobiana, inclusive na avaliação empregando diluição 1:2 dos produtos para os microrganismos Streptococcus mutans e Lactobacillus casei. Os dados relativos ao Actinomyces viscosus indicaram ausência de redução da população microbiana no desafio empregando produto diluído (1:2). Os valores-D obtidos foram 0,21, 2,08, 1,93 e 5,79 minutos para as fórmulas 1, 2, 3 e 4 respectivamente. Após comparação dos resultados obtidos, a fórmula 1 pode ser considerada aquela que apresentou maior atividade antimicrobiana.

A validação de método para a avaliação da qualidade sanitária de produto cosmético de base lipófila foi efetuada empregando-se neutralizantes químicos e diluição para a eliminação de efeito inibitório no crescimento microbiano. Para a preparação da amostra foi empregado miristato de isopropila e polissorbato 20. Além dessas substâncias, foi adicionado ao diluente 0,5% (p/v) de lecitina de soja visando à neutralização do cloreto de benzalcônio. Os ensaios foram efetuados objetivando a comprovação da ausência de efeito inibitório no crescimento microbiano decorrente de atividade antimicrobiana do produto, assim como dos agentes neutralizantes, tensoativos e solubilizante empregados no ensaio. Na avaliação quantitativa, os resultados demonstraram ausência de efeito inibitório no crescimento microbiano nas diluições 1:10 e 1:100. A porcentagem de microrganismos recuperados foi de, no mínimo, 93,2% indicando a validade do método de acordo com o critério oficial adotado. Com referência ao ensaio qualitativo, foi observado efeito inibitório na diluição 1:20 para os seguintes microrganismos: Pseudomonas aeruginosaeStaphylococcus aureus.Esse efeito foi eliminado empregando-se diluição 1:200, sendo, desta forma, essa diluição considerada válida para o ensaio.The validation of method to evaluate the sanitary quality of lipophilic base cosmetics was performed using chemical neutralizers and dilution in order to eliminate the inhibitory effect on the microbial growth. The preparation of the sample was performed aiming the homogeneity in the culture media. Isopropyl miristate was used for the solubilization of the sample and polysorbate 20 was used as surfactant. Besides these substances, it was added to the diluent 0.5% (w/v) of soy lecithin to neutralize the antimicrobial activity of the benzalkonium chloride. The purpose of the assays was to demonstrate the lack of inhibitory effect on the microbial growth due to antimicrobial activity of the product as well as of the neutralizing and solubilizing agents and the surfactant used in the assay. With regard to a quantitative evaluation, the results showed a lack of inhibitory effect of the product on the microbial growth in dilutions 1:10 and 1:100. The percentage of microbial recovery was at least 93.2% indicating the validation of the method in accordance with the official criteria adopted. As for the qualitative analysis, in dilution 1:20, it was noticed an inhibitory effect for the following microorganisms: Pseudomonas aeruginosa and Staphylococcus aureus.Since this mentioned effect was not noticed when dilution was 1:200, the latter dilution was considered valid for the assay.

Suspensões oftálmicas de dexametasona e polimixina B foram formuladas variando-se os conservantes e combinando 2 concentrações de polissorbato 20 e hidroxipropilmetilcelulose segundo o projeto fatorial 2n. A estabilidade das preparações foi avaliada através de parâmetros físicos, com ênfase na facilidade de rehomogeneização após período de repouso. Das 16 fórmulas foram selecionadas 8 para avaliação da eficácia antimicrobiana do sistema conservante pelo método de desafio, segundo B.P. 88, frente a Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas cepacia e Sthaphylococcus aureus. O ensaio foi precedido de validação da técnica segundo planejamento estatistico two way e split + plot. Os produtos contendo associação clorhexidina e álcool feniletílico atenderam às exigências do compêndio adotado, em oposição aos sistemas contendo cloreto de benzalcônio e EDTA, além de clorhexidina e EDTA, independente da concentração do tensoativo e agente suspensor. Ophthalmic suspensions of dexametasone and polymyxin B were formulated varying the preservatives and combining two concentrations of polysorbate 20 and hydroxypropylmethylcellulose according to the factorial project 2n. The stability of the preparations were evaluated through physical parameters, with emphasis on the easing of the rehomogenization after a period of rest. 8 of the 16 formula were selected for an evaluation of the antimicrobial efectiveness of the preservative system through the challenge method, according to B.P. 88, against Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas cepacia and Sthaphylococcus aureus. The test was preceded by a validation of the technique according to statistical planning two way and split + splot. The products containing the association of chorhexidine and phenylethyl alcohol complied to the requirements of the adopted compendium, in opposition to the systems containing benzalkonium chloride and EDTA, besides clorhexidine and EDTA, not depending on the concentration of the surfactant and suspending agents.

The antiparasitic niclosamide has shown promising anticancer activity in preclinical studies against several types of cancer, such as colorectal and prostate. Thus, the objective of this work was to develop innovative formulations for the repositioning of niclosamide as an anticancer agent. In chapter I, a critical review of the literature on the physicochemical properties of the drug was carried out, in addition the results of clinical studies against colorectal and prostate cancer. Besides, a review was carried out on studies that developed formulations containing this drug, as well as hypotheses to improve the biopharmaceutical performance of this molecule. In chapter II, the development of solid amorphous dispersion containing niclosamide was carried out. Drug/polymer solutions were acoustic levitated and characterized by synchrotron X-ray light. This set allowed fast, high quality measurements, as well as the identification of niclosamide recrystallization. Plasdone® and Soluplus® demonstrated better properties to form amorphous dispersions, with the latter showing superior solubility enhancement. The study showed that the developed formulation increased the apparent saturation solubility of niclosamide in water by two times. In chapter III the objective was the development, physicochemical characterization and in vitro anticancer activity of a niclosamide nanoemulsion, having HCT-116 cells as a cellular model. Preliminary results indicated Capmul® MCM C8 as the best liquid lipid for the system, but the first nanoemulsions containing this lipid were not stable to justify its usage. On the other hand, Miglyol® 812 indicated to be a suitable liquid lipid for the system. The niclosamide nanoemulsion (~200 nm) with Miglyol® 812 and poloxamer 188 was stable for 56 days, with a monomodal particle size distribution. Cell viability assay against HCT-116 cells demonstrated that niclosamide cytotoxicity is time and concentration dependent. Results herein obtained encourage further research to understand and optimize niclosamide performance as an anticancer drug substance. O antiparasitário niclosamida tem apresentado promissora atividade anticâncer em estudos pré- clínicos contra diversos tipos de câncer, como coloretal e próstata. Assim, o objetivo deste trabalho foi desenvolver formulações inovadoras para o reposicionamento da niclosamida como agente anticâncer. No capítulo I foi realizada revisão crítica da literatura sobre as propriedades físico-químicas do fármaco, além de resultados de estudos clínicos da niclosamida contra câncer de coloretal e de próstata. Além disso, foi feita revisão sobre estudos que desenvolveram formulações contendo esse fármaco, bem como hipóteses para melhorar o desempenho biofarmacêutico dessa molécula. No capítulo II foi realizado o desenvolvimento de dispersão solida amorfa contendo niclosamida. Soluções de fármaco/polímero foram levitadas em levitador acústico e caracterizadas por raios-X de luz síncrotron. Este conjunto permitiu medições rápidas e de alta qualidade, bem como identificação de recristalização da niclosamida. Plasdone® e Soluplus® demonstraram melhores propriedades para formar as dispersões amorfas, com o último apresentando aumento de solubilidade superior. O estudo mostrou que a formulação desenvolvida aumentou em duas vezes a solubilidade aparente de saturação da niclosamida em água. No capítulo III o objetivo foi o desenvolvimento, a caracterização físicoquímica e atividade anticâncer in vitro de uma nanoemulsão de niclosamida, tendo células HCT-116 como modelo celular. Resultados preliminares indicaram o Capmul® MCM C8 como o melhor lipídio líquido para o sistema, mas as primeiras nanoemulsões contendo este lipídio não foram estáveis para justificar seu uso. Por outro lado, Miglyol® 812 indicou ser um lipídio líquido adequado para o sistema. A nanoemulsão de niclosamida (~200 nm) com Miglyol® 812 e poloxâmero 188 foi estável por 56 dias, com distribuição monomodal do tamanho de partícula. O ensaio de viabilidade celular contra células HCT-116 demonstrou que a citoxicidade da niclosamida é dependente do tempo e da concentração. Os resultados aqui obtidos encorajam mais pesquisas para entender e otimizar o desempenho da niclosamida como uma substância anticancerígena.

A conjuntivite bacteriana tem significante impacto na Saúde Pública. Essa infecção representa mais de um terço das doenças oculares relatadas em âmbito global. É uma doença altamente contagiosa causada por variedade de bactérias aeróbias e anaeróbias. Diferentes antibióticos empregados no tratamento dessa doença têm apresentado elevada incidência de resistência bacteriana. Dentre os antibióticos de última geração, destaca-se o besifloxacino, antibiótico de quarta geração da classe das fluoroquinolonas, indicado exclusivamente para uso oftálmico tópico. Entretanto, esse fármaco possui baixa solubilidade em água, diminuindo sua biodisponibilidade. Tendo em vista superar esse desafio, foi proposta abordagem nanotecnológica para o desenvolvimento de nanocristais desse fármaco. A preparação de nanocristais de besifloxacino empregando moagem via úmida em escala reduzida foi promissora empregando tensoativo Povacoat®. O Diâmetro hidrodinâmico médio (DHM) da partícula foi de aproximadamente 550 nm, com índice de polidispersão (IP) menor que 0,2. Esse resultado permitiu aumentar a solubilidade de saturação em aproximadamente duas vezes em relação a matéria-prima, possibilitando aumentar a velocidade de dissolução desse fármaco e melhorar sua biodisponibilidade e segurança. Além disso, foi validado o método para quantificação do besifloxacino por CLAE, apresentando especificidade, linearidade no intervalo de 20 a 80µg/mL (r= 0,9996), precisão por repetibilidade (DPR= 1,20%, 0,84% e 0,39%), precisão intermediária (DPR= 0,94%) e exatidão 99,03%. Estudo de estabilidade acelerado (90 dias) na condição 40°C±2°C/75%UR±5%UR e estudo de estabilidade de acompanhamento (150 dias) na condição: 25°C ± 2°C / 60% UR ± 5% UR evidenciaram a estabilidade do teor no período avaliado. Ainda, a nanossuspensão de besifloxacino 0,6% m/m (nanocristais) na dose máxima (500 mg/kg) e o estabilizante Povacoat® (750 mg/kg) não apresentaram toxicidade em larvas de G. mellonella. A concentração inibitória mínima (CIM) para a formulação inovadora foi de 0,0960 µg/mL e 1,60 µg/mL frente a Staphylococcus aureus e Pseudomonas aeruginosa, respectivamente, confirmando eficácia in vitro. Bacterial conjunctivitis greatly impacts the population\'s health, presenting more than a third of eye diseases reported worldwide. It is an infection caused by various aerobic and anaerobic bacteria and is highly contagious. Therefore, it presents a high incidence of bacterial resistance to the antibiotics commonly used for treatment. Among the most recent antibiotics, besifloxacin is a fourth-generation fluoroquinolone antibiotic indicated exclusively for topical ophthalmic use. Due to its importance in treating bacterial conjunctivitis and its low solubility in the water, a nanotechnological approach was proposed to develop besifloxacin nanocrystals. The preparation of besifloxacin nanocrystals using small-scale wet milling was promising using Povacoat® surfactant. The particle\'s average hydrodynamic diameter (DHM) was approximately 550 nm, with a polydispersity index (IP) of less than 0.2. This result increased the saturation solubility approximately two times concerning the raw material, making it possible to increase the dissolution rate of this drug and improve its bioavailability and safety. In addition, the method for quantification of besifloxacin by HPLC was validated, presenting specificity, linearity in the range of 20 to 80µg/mL (r= 0.9996), precision by repeatability (DPR= 1.20%, 0.84% and 0.39%), intermediate precision (DPR= 0.94%) and accuracy 99.03%. Accelerated stability study (90 days) at 40°C±2°C/75%RH±5%RH condition and follow-up stability study (150 days) at 25°C ± 2°C / 60% RH ± condition 5% RH showed the stability of content in the evaluated period. Furthermore, the 0.6% besifloxacin nanosuspension (nanocrystals) at the maximum dose (500 mg/kg) and the Povacoat® stabilizer (750 mg/kg) did not show toxicity in G. mellonella larvae. The minimum inhibitory concentration (MIC) to innovative formulation was 0.0960 µg/mL and e 1.60 µg/mL against Staphylococcus aureus and Pseudomonas aeruginosa, respectively, confirming in vitro efficacy.

Leprosy is one of humanity\'s oldest diseases, and even though it is no longer considered a public health problem globally, it is still endemic in several countries. Brazil is the second country in new cases detected, being responsible for 12.8% of the total. Dapsone is one of Multidrug treatment (MDT), but its use is commonly related to the occurrence of serious adverse effects, resulting in treatment abandonment. According to Biopharmaceutics Classification System, this drug belongs to class II, and its low solubility in water may limit bioavailability. Hence, reducing particle size to produce drug nanocrystals promotes an increase of surface area to volume ratio, which allows an increment of saturation solubility and dissolution rate. In addition, the use of a systematic approach during the development phase is paramount, guaranteeing a better understanding of a product through quality by design appeal. In the present study, the selection of optimal PovacoatTM concentration, stirring speed, and process time to particle reduction was carried out by the design of experiment (DoE). The optimized formulation obtained by small-scale wet bead milling technique resulted in an average size of 206.3 ± 6.7 nm, PdI of 0.132 ± 0.012, and zeta potential of -9.8 ± 0.3 mV and monomodal distribution. Thermal analysis (DSC) and X-ray diffraction (XRD) of lyophilized formulation revealed the maintenance of the drug substance crystal structure after the milling process and the absence of interaction between drug and excipients. The nanosuspension presented low particle size variability over the 4 months of long-term and 3 months of accelerated stability studies. Dapsone nanocrystals showed an improvement in saturation solubility of 3.78 in water compared to raw material. Toxicity studies performed in galleria mellonella larvae indicates low toxicity at dose of 20 mg/kg of formulation. Finally, an initial attempt to scale up from lab to pilot resulted in promising nano-sized particles for a commercial product. Therefore, the present study allowed the development of dapsone nanosuspension with the potential to improve adherence to leprosy treatment. A hanseníase é uma das doenças mais antigas da humanidade e, embora não seja mais considerada um problema de saúde pública globalmente, ainda é endêmica em vários países. O Brasil é o segundo país em novos casos, sendo responsável por 12,8% do total detectado. A dapsona é um dos fármacos da poliquimioterapia (PQT), mas seu uso está comumente relacionado à ocorrência de efeitos adversos graves, resultando em abandono do tratamento. Segundo o Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB), esse fármaco pertence à classe II, e sua baixa solubilidade em água pode limitar sua biodisponibilidade. Portanto, a redução do tamanho de partícula do fármaco para a produção de nanocristais promove um aumento da razão entre a área superficial e o volume, o que permite um incremento da solubilidade de saturação e da taxa de dissolução. Além disso, a aplicação de uma abordagem sistemática durante a fase de desenvolvimento é fundamental, garantindo um melhor entendimento de um produto por meio da qualidade por design (QbD). No presente estudo, a seleção da concentração ideal de Povacoat® , da velocidade de agitação e do tempo de processo, até a redução das partículas foi realizada pelo planejamento de experimentos (DoE). A formulação otimizada obtida pela técnica de moagem por via úmida em escala reduzida resultou em um tamanho médio de 206,3 ± 6,7 nm, IP de 0,132 ± 0,012 e potencial zeta de -9,8 ± 0,3 mV, com distribuição monomodal. A análise térmica (DSC) e a difração de raios X (DRX) da formulação liofilizada revelaram a manutenção da estrutura cristalina do fármaco após o processo de moagem, e a ausência de interação entre fármaco e excipientes. A nanosuspensão apresentou baixa variabilidade de tamanho de partícula ao longo dos 4 meses de estudos de longa duração e 3 meses de estudos de estabilidade acelerada. Os nanocristais de dapsona demostraram uma melhoria na solubilidade de saturação de 3,78 vezes em água, comparado à matéria-prima. Estudos de toxicidade realizados em larvas de galleria mellonella indicam baixa toxicidade a uma dose de 20 mg/kg da formulação. Finalmente, uma tentativa inicial de aumentar a escala, de laboratorial para piloto, resultou em nanopartículas promissoras para um produto comercial. Portanto, o presente estudo permitiu o desenvolvimento de uma nanosuspensão de dapsona, com potencial para melhorar a adesão ao tratamento para hanseníase.

Leishmaniasis, a neglected tropical disease (NTD), is a set of diseases caused by obligatory parasitic protozoa of the genus Leishmania. And it has cutaneous and visceral eishmaniasis as its main forms. Treatment includes pentavalent antimonials. These drugs have several disadvantages, such as the need for parenteral administration, use of high dosages, long duration of treatment, severe toxicity, resistance and variable efficacy. The candidate for hydroxymethylnitrofural drug (NFOH), a prodrug derived from nitrofural, showed high activity in cell cultures infected with Trypanosoma cruzi and less toxicity when compared to nitrofural. Due to its low solubility in water and reduced bioavailability, NFOH has failed the in vivo efficacy tests. Nanostructured drug delivery systems have the potential to overcome these challenges due to their evident advantages: greater therapeutic efficacy, less toxicity, modified drug release and increased gastrointestinal absorption of drugs with low water solubility. The objective of this project will be the preparation and evaluation of the physicochemical characteristics of a nanostructured lipid carrier containing hydroxymethylnitrofural (NLC-NFOH). The NFOH showed the highest solubility in Miglyol® 840 among the tested liquid lipids. For solid lipids, Gelucire® 50/13 and Precirol® ATO5 proved to be more suitable for the solubilization of NFOH. The optimized NLC-NFOH consisted of these three lipids. These lipids were selected using a quick Technobis Crystal 16TM methodology, microscopy and DSC. Different lipid selection tools provided scientific knowledge relevant to the development of NLC. The NLC-NFOH had an average z of 198.6 ± 5.4 nm, a PDI of 0.11 ± 0.01 and a zeta potential of -13.7 ± 0.7 mV. This study allowed a design space development approach of the first NLC-NFOH with the potential to treat leishmaniasis orally. The development of a sensitive bioanalytical method using HPLC and evaluation of some analytical figures of merit for the validation allowed the quantification of NFOH and NF. The bioanalytical method for analysis of NFOH and NF use Zorbax SB-C18, 5µm, (4.6x250mm) HPLC column. The mobile phase was consisted of acetonitrile:water (20:80 v/v) with flow rate of 1.2 ml/min, at UV detection of 370 nm. The linearity of NFOH and NF was found in the range 0.0253.0 µg/ml with a correlation coefficient of r > 0.98. The precision was 2.44 to 13.77% for NFOH and 2.61 to 18.42%; the accuracy was 2.66 to 14.28% for NFOH and 2.09 to 19.06% for NF. The method showed to be suitable for effectively evaluation of NFOH is serum. NLC-NFOH (2.8 mg/kg) was administered to animals by gavage, and the blocking flow of the chylomicrons model was performed with an intraperitoneal injection of cycloheximide. The presence of NFOH in serum was evaluated with and without cycloheximide. The cytotoxicity assay of NLC-NFOH and blank-NLC showed more than 90% viable cells at the maximum concentration used (2560 µM). NFOH and NF were detected at 1h after the gavage of DMSO-NFOH or NLC-NFOH, without the pretreatment with cycloheximide. The concentration found for DMSO-NFOH and NLC-NFOH were 0.0316 and 0.0291 µg/mL, respectively. The NLC presented the NFOH absorption by the lymphatic system, demonstrated by blocking chylomicrons flow. A leishmaniose, uma doença tropical negligenciada (DTN), é um conjunto de doenças causadas por protozoários parasitas obrigatórios do gênero Leishmania. E tem como formas principais a leishmaniose cutânea e visceral. O tratamento inclui antimoniais pentavalentes. Esses fármacos apresentam várias desvantagens, como necessidade de administração parenteral, uso de altas dosagens, longa duração do tratamento, toxicidade grave, resistência e eficácia variável. O candidato ao fármaco hidroximetilnitrofural (NFOH), um pró-fármaco derivado do nitrofural, apresentou alta atividade em culturas de células infectadas pelo Trypanosoma cruzi e menor toxicidade quando comparado ao nitrofural. Devido à sua baixa solubilidade em água e biodisponibilidade reduzida, o NFOH falhou nos testes de eficácia in vivo. Os sistemas nanoestruturados de liberação de fármacos têm potencial para superar esses desafios devido às suas vantagens evidentes: maior eficácia terapêutica, menor toxicidade, liberação modificada do fármaco e aumento da absorção gastrointestinal de fármacos com baixa solubilidade em água. O objetivo deste projeto será a preparação e avaliação das características físico-químicas de um carreador lipídico nanoestruturado contendo hidroximetilnitrofural (NLC-NFOH). O NFOH apresentou a maior solubilidade no Miglyol® 840 entre os lipídios líquidos testados. Para lipídios sólidos, Gelucire® 50/13 e Precirol® ATO5 se mostraram mais adequados para a solubilização de NFOH. O NLC-NFOH otimizado consistiu desses três lipídios. Esses lipídios foram selecionados usando Technobis Crystal 16TM, microscopia e DSC. Diferentes ferramentas de seleção de lipídios forneceram conhecimento científico relevante para o desenvolvimento de NLC. O NLC-NFOH teve z-average de 198,6 ± 5,4 nm, PDI de 0,11 ± 0,01 e potencial zeta de -13,7 ± 0,7 mV. Este estudo permitiu o desenvolvimento por abordagem de Design Space do primeiro NLC-NFOH com potencial para tratar a leishmaniose por via oral. O desenvolvimento de um VIII método bioanalítico sensível utilizando HPLC e a avaliação de algumas figuras analíticas de mérito para a validação permitiram a quantificação de NFOH e NF em soro. O método bioanalítico para análise de NFOH e NF usou coluna de HPLC Zorbax SB-C18, 5 µm, (4,6 x 250 mm). A fase móvel foi constituída por acetonitrila: água (20:80 v / v) com vazão de 1,2 ml / min, com detecção no UV de 370 nm. A linearidade de NFOH e NF foi encontrada na faixa de 0,0253,0 µg / ml com um coeficiente de correlação de r> 0,98. A precisão foi de 2,44 a 13,77% para NFOH e 2,61 a 18,42%; a precisão foi de 2,66 a 14,28% para NFOH e 2,09 a 19,06% para NF. O método mostrou-se adequado para avaliação efetiva do NFOH no soro. NLC-NFOH (2,8 mg / kg) foi administrado aos animais por gavagem, e o modelo de bloqueio do fluxo de quilomícrons foi realizado com injeção intraperitoneal de cicloheximida. A presença de NFOH no soro foi avaliada com e sem cicloheximida. O ensaio de citotoxicidade de NLC-NFOH e brancoNLC mostrou mais de 90% de células viáveis na concentração máxima utilizada (2560 µM). NFOH e NF foram detectados 1h após a gavagem de DMSO-NFOH ou NLC-NFOH, sem o pré-tratamento com cicloheximida. As concentrações encontradas para DMSO-NFOH e NLC-NFOH foram 0,0316 e 0,0291 µg / mL, respectivamente. O NLC apresentou a absorção do NFOH pelo sistema linfático, demonstrada pelo bloqueio do fluxo dos quilomícrons.

Glucocorticoids are widely used for the treatment of eye inflammation followed or not by infection. Although effective, this class of drugs has significant adverse effects such as increased intraocular pressure and cataracts. Thus, the development of an innovative drug with greater efficacy and safety for the treatment of ophthalmic inflammation is of fundamental importance. The glucocorticoid derivative synthesized by molecular hybridization of phthalimide associated with budesonide revealed anti-inflammatory activity. Furthermore, this drug candidate was designed to eliminate the undesirable adverse effects of glucocorticoids. However, this compound has low water solubility, limiting its bioavailability for ocular use. In this sense, drug nanocrystals allow overcome this challenge by reducing the radius of the particles with a consequent increase in the surface area. This high increase in the ratio between the area and the volume of the particle allows the increase in the saturation solubility and mucoadhesiveness of the drug candidate. Moreover, the development of pharmaceutical products must be carried out using a systematic approach that allows revealing interactions or effects between components of the formula and the critical process parameters. Thus, in the present study, design of experiment (DoE) was used to develop nanosuspension of this glucocorticoid derivative. The reduction in the particle size of the drug candidate was carried out by applying super small scale wet bead milling, giving rise to particles with an average size equal to 165.0 nm. The application of the statistical tool allowed formula optimization. The parameters that influence the particle size reduction were determined: stirring speed and the surfactant concentration. Besides, the statistical approach revealed the interaction between the types of surfactants (synergistic stabilizing action). Among the surfactants tested, those that promoted the greatest reduction in particle size were cationic: benzalkonium chloride (BAK) or cetylpyridinium chloride (CPC). These usually do not perform this function in conventional ophthalmic preparations. In general, they are used as antimicrobial preservatives in multi-dose preparations. The optimized formulation presented the following composition: 1.0 % (w/w) of glucocorticoid derivative and 0.092 % (w/w) of cetylpyridinium chloride. This nanosuspension was evaluated for its morphology, physicochemical characteristics, and in vitro mucoadhesiveness test. Therefore, the present study allowed the development of an innovative product with potential applications in the treatment of eye inflammations. Glicocorticoides são amplamente utilizados para o tratamento de inflamações oculares seguidas ou não de infecção. Embora eficazes, essa classe de fármacos apresenta efeitos adversos significativos como aumento da pressão intraocular e catarata. Assim, o desenvolvimento de medicamento inovador com maior eficácia e segurança para o tratamento de inflamações oftálmicas é de fundamental importância. O derivado glicocorticoide sintetizado por hibridação molecular da ftalimida associada a budesonida revelou atividade anti-inflamatória. Além disso, esse candidato a fármaco foi planejado visando eliminar os indesejáveis efeitos adversos dos glicocorticoides. Entretanto, esse composto apresenta baixa solubilidade em água limitando sua biodisponibilidade para o uso ocular. Nesse sentido, os nanocristais de fármacos permitem superar tal desafio por meio da redução do raio das partículas com consequente aumento da área de sua superfície. Esse elevado aumento da razão entre a área e o volume da partícula permite o aumento da solubilidade de saturação e da mucoadesividade do candidato a fármaco. Adicionalmente, o desenvolvimento de produto farmacêutico deve ser realizado empregando abordagem sistemática que permita revelar interações ou efeitos entre os componentes da fórmula e os parâmetros críticos de processo. Assim, no presente estudo, foi utilizado planejamento de experimentos (DoE) para o desenvolvimento de nanosuspensão do derivado glicocorticoide. A redução do tamanho de partícula do candidato a fármaco foi efetuada por meio de moagem via úmida em escala reduzida originando partículas de tamanho médio igual a 165,0 nm. A aplicação da ferramenta estatística permitiu a otimização da fórmula. Foram determinados os parâmetros que influenciaram na redução do tamanho das partículas: a velocidade de agitação e a concentração de tensoativo. Além disso, a abordagem estatística permitiu revelar a interação entre os tipos de tensoativos (ação sinérgica de estabilização). Dentre os tensoativos testados, aqueles que promoveram a maior redução do tamanho de partícula foram os catiônicos: cloreto de benzalcônio (BAK) ou cloreto de cetilpiridínio (CPC). Esses usualmente não exercem essa função nas preparações oftálmicas convencionais. Em geral são utilizados como conservantes em preparações multidoses. A formulação otimizada apresentou a seguinte composição: 1,0% (m/m) do composto híbrido derivado glicocorticoide e 0,092% (m/m) de cloreto de cetilpiridínio. Essa nanosuspensão foi avaliada quanto sua morfologia, características físico-químicas e teste in vitro de mucoadesividade. Assim sendo, o presente estudo permitiu o desenvolvimento de produto inovador com potencial aplicação no tratamento de inflamações oculares.

Unprotected chronic exposure to ultraviolet radiation generates many harmful effects to human skin and UV filters are essential to health, however, traditional sunscreens do not provide enough protection against cutaneous oxidative stress, a process amplified by UV radiation. Therefore, is been proposed the development of multifunctional photoprotective formulations, acting in the absorption/reflection of UV radiation and assisting in cutaneous homeostasis. In the present study, ferulic acid is used in conjunction with two sunscreens, bemotrizinol and ethylhexyl triazone, for the determination of biosafety and efficacy methods, using techniques that better elucidate the effects of ferulic acid. Skin permeation assays were performed by applying a formulation containing the three substances in the stratum corneum of volunteers, which were removed by the tape stripping method (ex vivo) with follow quantification by high performance liquid chromatography (HPLC). The test was able to evaluate the penetration depth of the substances, characterizing them. In addition, the simultaneous quantification of the three substances was performed by a single and fast method, facilitating their analysis and improving the technique. Also, TBARS (thiobarbituric acid reactive substances) assays were performed in stratum corneum removed by tape stripping (ex vivo), evaluating the potential of cutaneous lipid peroxidation, with or without ferulic acid. To date, it is the first time that TBARS method is used to characterize the stratum corneum (ex vivo) and quantified by HPLC. The protocol developed may aid in the efficacy of antioxidant agents in studies aimed at elucidating the level of lipid peroxidation caused by drugs and cosmetics, and even in carrying out baseline studies characterizing different ethnicities and genders. As last, an anti-inflammatory in vivo assay with Laser Doppler flowmetry equipment was used to compare the sunscreen formulation with or without ferulic acid. Data indicated that the antioxidant reduced the angular coefficient of the perfusion units, mitigating the inflammatory effects. Furthermore, a significant difference was found between the genders, suggesting a more pronounced inflammatory reaction in women. Ferulic acid proved to be a valuable resource, besides being safe and raise the SPF of sunscreens, it also mitigates the effects of inflammation. Unprotected chronic exposure to ultraviolet radiation generates many harmful effects to human skin and UV filters are essential to health, however, traditional sunscreens do not provide enough protection against cutaneous oxidative stress, a process amplified by UV radiation. Therefore, is been proposed the development of multifunctional photoprotective formulations, acting in the absorption/reflection of UV radiation and assisting in cutaneous homeostasis. In the present study, ferulic acid is used in conjunction with two sunscreens, bemotrizinol and ethylhexyl triazone, for the determination of biosafety and efficacy methods, using techniques that better elucidate the effects of ferulic acid. Skin permeation assays were performed by applying a formulation containing the three substances in the stratum corneum of volunteers, which were removed by the tape stripping method (ex vivo) with follow quantification by high performance liquid chromatography (HPLC). The test was able to evaluate the penetration depth of the substances, characterizing them. In addition, the simultaneous quantification of the three substances was performed by a single and fast method, facilitating their analysis and improving the technique. Also, TBARS (thiobarbituric acid reactive substances) assays were performed in stratum corneum removed by tape stripping (ex vivo), evaluating the potential of cutaneous lipid peroxidation, with or without ferulic acid. To date, it is the first time that TBARS method is used to characterize the stratum corneum (ex vivo) and quantified by HPLC. The protocol developed may aid in the efficacy of antioxidant agents in studies aimed at elucidating the level of lipid peroxidation caused by drugs and cosmetics, and even in carrying out baseline studies characterizing different ethnicities and genders. As last, an anti-inflammatory in vivo assay with Laser Doppler flowmetry equipment was used to compare the sunscreen formulation with or without ferulic acid. Data indicated that the antioxidant reduced the angular coefficient of the perfusion units, mitigating the inflammatory effects. Furthermore, a significant difference was found between the genders, suggesting a more pronounced inflammatory reaction in women. Ferulic acid proved to be a valuable resource, besides being safe and raise the SPF of sunscreens, it also mitigates the effects of inflammation.

O uso de ferramentas estatísticas no ciclo de vida de um produto farmacêutico permite verificar e controlar o processo tendo como objetivo a sua melhoria contínua. No presente estudo foi avaliada a estabilidade e a capacidade estatística do processo de fabricação dos comprimidos revestidos de lamivudina 3TC e zidovudina AZT (150 + 300 mg) fabricados pela Fundação para o Remédio Popular \"Chopin Tavares de Lima\" (FURP). Esse medicamento, distribuido gratuitamente pelo programa DST/AIDS do Ministério da Saúde, e fabricado por compressão direta, processo rápido que permite a implementação futura da tecnologia analítica de processo (Process Analytical Technology - PAT). No Capítulo I foi realizada avaliação retrospectiva da variabilidade de atributos criticos da qualidade de 529 lotes dos comprimidos fabricados de acordo com a RDC ANVISA 17/2010 e as monografias oficiais, sendo tais atributos: peso médio, uniformidade de dose unitária e % m/v de fármaco dissolvido, antes e após o revestimento. O objetivo foi identificar eventuais causas especiais de variabilidade dos processos que permitam melhorias contínuas. No Capitulo II foi desenvolvida metodologia analítica empregando a espectroscopia no infravermelho próximo com transformada de Fourier para a avaliação da homogeneidade da mistura dos pós. Nesse estudo foram analisadas amostras de misturas dos fármacos lamivudina 3TC e zidovudina AZT e mistura excipiente, empregando como método de referência a CLAE, para a quantificação desses dois fármacos. No Capitulo I, a avaliação do processo para o peso médio revelou a necessidade de investigação das causa especiais de variabilidade, evidenciada por meio das cartas de controle. Os resultados do ano de 2015 indicaram necessidade de centralização e de consistência do processo, com redução de probabilidade de falha. As cartas de controle para uniformidade de dose unitária, no ano de 2013, revelaram menor variabilidade do processo. Porem, nesse ano, a análise estatística para a dissolução revelou processo descentralizado e sem consistência, com maior evidência para o fármaco 3TC que demonstrou menor desempenho, Cpk

A tuberculose ocular afeta 1 a 2% dos pacientes com diagnóstico de tuberculose sistêmica. O tratamento convencional consiste na administração oral dos agentes antituberculosos. Devido às barreiras oculares, o tratamento tópico requer dose elevada e repetidas administrações para atingir efeito terapêutico no olho. Assim, a toxicidade, nos tratamentos convencionais, pode ser relevante. Considerando tais limitações, o desenvolvimento de preparações que permitam a obtenção de produtos com maior eficácia e segurança é de fundamental importância. Nesse sentido, o presente trabalho teve como objetivos o desenvolvimento, a caracterização físico-química e microbiológica de nanoemulsão contendo rifampicina (NR) revestidas empregando cloreto de quitosana (NR-Quit) e sulfato de polimixina B (NR-Poli) com potencial aplicação para o tratamento da tuberculose ocular por via tópica. A NR foi preparada empregando método por homogeneização a alta pressão e apresentou diâmetro hidrodinâmico médio (DHM), índice de polidispersão (IP), potencial zeta (PZ) e pH entre 131,0 e 137,3 nm, entre 0,19 e 0,24, entre -31,0 e -35,4 mV e entre 5,10 e 5,26, respectivamente. A eficiência de encapsulação da rifampicina, determinada por espectrofotometria UV-vis, foi de 82,5 % m/v. Para obtenção de NR-Quit e NR-Poli foi empregado planejamento fatorial completo. Foi observada alteração do PZ de NR após adição de cloreto de quitosana de -35,4 para +51,3 mV. No caso da adição de sulfato de polimixina B o PZ foi alterado de -35,4 para +5,5 mV. Nesse sentido, a abordagem metodológica elucidou que a concentração do cloreto de quitosana e sulfato de polimixina B influenciou significativamente no potencial zeta da NR-Quit e da NR-Poli. Além disso, foi observada a relação linear entre a concentração dos agentes catiônicos empregados e o potencial zeta da NR-Quit e NR-Poli. Essas preparações, no estudo de estabilidade, mostraram aspecto visual, DHM, IP e PZ inalterados por período maior que 90 dias. Também, os valores de pH, viscosidade e osmolalidade foram ajustados entre 4,07 e 4,55, 1,03 e 1,08 cP, 209,7 e 213,4 mOsm/Kg, respectivamente. A atividade antimicrobiana realizada frente ao Mycobacterium tuberculosis H37Rv da NR, NR-Quit, NR-Poli e solução padrão de rifampicina, determinada pela concentração mínima inibitória (CMI), revelou CMI igual 0,125 µg/mL para todas as preparações. Tal resultado demonstrou que os processos de obtenção da nanoemulsão e do revestimento não alteraram a eficácia antimicrobiana da rifampicina. O presente trabalho permitiu o desenvolvimento de preparações inovadoras para o tratamento da tuberculose ocular, por via tópica, com potencial maior eficácia e segurança. Ocular tuberculosis affects 1 to 2% of the patients diagnosed with systemic tuberculosis. The conventional treatment is the oral administration of the anti-tuberculosis agents. Due to eye barriers, topical treatment requires high dose and repeated administrations to achieve a therapeutic effect on the eye. Thus, toxicity is a major concern in these conventional treatments. Considering these limitations, development of preparations that enable products with higher efficacy and safety is of fundamental importance. In this sense, the present work aimed preparation, physicochemical properties evaluation and microbiological characterization of the rifampicin nanoemulsion (RN) coated using chitosan chloride (RN-Chit) and polymyxin B sulfate (RN-Poly) with potential application for topical treatment of ocular tuberculosis. The RN was prepared by high-pressure homogenization and present droplet mean size (DMS), polydispersity index (PdI), zeta potential and pH between 131.0 and 137.3 nm, between 0.19 and 0.24, between -31.0 and -35.4 mV and between 5.10 and 5.26, respectively. The encapsulation efficiency of rifampicin determined of using spectrophotometric UV-vis method was 82.5% w/v. For preparations RN-Chit and RN-Poly factorial experimental design was employed. The change in the zeta potential of RN-Chit was observed after the addition of chitosan chloride, from -35.4 to +51.3 mV. In the other case, an addition of polymyxin B sulfate changed the PZ from -35.4 to +5.5 mV. Therefore, the methodological approach elucidated that the concentration of chitosan chloride and polymyxin B sulfate significantly influenced the zeta potential of RN-Chit and RN-Poly. Furthermore, the linear relationship between the concentration of cationic agents employed and the zeta potential of RN-Chit and RN-Poly was observed. These preparations, in the stability study, showed visual appearance, DMS, PdI and PZ unchanged for a period greater than 90 days. Additionally, pH, viscosity and osmolality values were adjusted between 4.07 and 4.55, 1.03 and 1.08 cP, 209.7 and 213.4 mOsm/kg, respectively. The antimicrobial activity against Mycobacterium tuberculosis H37Rv of RN, RN-Chit, RN-Poly and the standard solution of rifampicin, determined by the minimum inhibitory concentration (MIC), showed MIC of 0.125 µg/mL for all preparations. This result demonstrated that the processes of nanoemulsion preparation and coating did not affect the antimicrobial efficacy of rifampicin. The present work allowed the development of innovative preparations for the treatment of topical ocular tuberculosis with potential high efficacy and safety.

A resistência de cinco microrganismos presentes na microbiota da área de produção estéril (Cristalização Estéril), frente a ação do gás de peróxido de hidrogênio foi determinada e o valor O obtido para cada microrganismo foi comparado ao valor D do Bacillus stearothermophilus ATCC 12980 exposto ao mesmo agente. Os microrganismos testados foram Bacillus sp, M. luteus, Corynebacterium, Staphylococcus sp e Penicillium sp. Este teste tinha a finalidade de comprovar que a resistência do Bacillus stearothermophilus é maior quando da exposição ao peróxido de hidrogênio se comparada a outros microrganismos presentes na área produtiva. A metodologia consistiu da inoculação de 0,01 mL da suspensão de cada microrganismo na contagem de 102UFC/0,01 mL em cupons de aço inoxidável, previamente esterilizados por calor seco e posterior exposição ao gás de peróxido de hidrogênio. O experimento demonstrou que o valor D obtido para o Bacillus stearothermophilus ésuperior aos obtidos para os outros microrganismos em teste comprovando que a escolha deste microrganismo para o desafio contra o peróxido de hidrogênio é apropriada. Também executou-se o teste que visava garantir que o aço inoxidável é o material de suporte mais recomendado para este fim, utilizando-se suportes de diversos materiais normalmente encontrados no interior dos isoladores (PVC, aço inoxidável, CKC, teflon, polipropileno, látex, silicone, Hypalon, vidro, nylon, saco de alumínio) com 0,01 mL de inóculo de Bacillus stearothermophilus na contagem de 102UFC/O,01 mL, o que foi devidamente comprovado. The resistance of tive microrganisms found in the sterile production area (Crystallization Area) flora was tested against the hydrogen peroxide gas and the D value of each microrganism was compared to the Bacillus stearothermophilus D Value ATCC 12980 exposed to the same agent. The microrganisms tested were Bacillus sp, M. luteus, Corynebacterium, Staphylococcus sp e Penicillium sp. The purpose of this test was to prove that the resistance of Bacillus stearothermophilus against the exposition the hydrogen peroxide is higher when compared to others microrganisms found in the production area. The methodology consisted in inoculating 0.01 mL of microrganisms suspension with 102UFC/0,01 mL count in stainless steel coupons, treated previously with dry heat and further exposition to the hydrogen peroxide. The experiment demonstrated that the Bacillus stearothermophilus D value is higher against all others microrganisms tested proving that the use of this microrganism for the challenge is appropriate. It was also pertormed a test to guarantee that the stainless steel support is the most recommended one for this purpose, using supports of different materials normally found in the interior of the isolators (PVC, stainless steel, CKC, Teflon, polypropylene, latex, silicon, Hypalon, glass, nylon, aluminum foil) with 0,01 mL Bacillus stearothermophilus inoculum with the count of 102UFC/O,01 mL, that was properly veritied.

A tuberculose (TB) ainda se apresenta como desafio para a Saúde Pública, a nível global. Essa doença negligenciada (DN) tem como tratamento de primeira escolha a rifampicina. Esse fármaco pertence à classe II, segundo o Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB), apresentando baixa solubilidade em água. Tal característica constitui desafio no desenvolvimento de formas farmacêuticas eficazes e seguras. O uso de nanotecnologia tem se destacado como alternativa promissora para melhorar a solubilidade aquosa de fármacos. Nesse sentido, o presente trabalho teve como objetivo a preparação e a caracterização físico-química de nanocristais de rifampicina. A preparação dos nanocristais foi realizada empregando método de moagem de alta energia, homogeneização a alta pressão e moagem via úmida em escala reduzida. Os resultados referentes ao método de moagem de alta energia (MAE) demostraram formação de nanocristais, mas em quantidade reduzida seguida da formação de agregados (F1-M, F2-M e F3-M). A homogeneização a alta pressão (HAP) permitiu a formação de nanocristais (F1-H e F2-H). A formulação F1-H contendo o poloxâmero 188 não apresentou estabilidade após 24 horas da preparação. A F2-H obteve diâmetro hidrodinâmico médio (DHM) de 412,60 ± 4,12 nm, índice de polidispersividade igual a 0,12 ± 0,02 e potencial zeta igual a -9,94 ± 0,19 mV. A elevada concentração requerida do agente estabilizante para essa formulação foi fator limitante para o seu desenvolvimento. A moagem via úmida em escala reduzida permitiu a formação de nanocristais de rifampicina F1-MU e F2-MU, com DHM igual a 340,20 ± 5,44 nm e 364,2 ± 4,50 nm, respectivamente, e distribuição de tamanho uniforme. A avaliação do DHM, do IP e do PZ, por período de três meses, revelou a estabilidade dessas formulações. Essas formulações foram obtidas por meio de planejamento de experimentos por superfície de resposta tendo como variáreis a concentração de rifampicina, a concentração do agente estabilizante e a quantidade de esferas de zircônia. As medidas de distribuição de tamanho médio das partículas e a morfologia foram realizadas utilizando difração a laser (LD) e microscopia eletrônica de transmissão (MET), respectivamente. Adicionalmente, as avaliações empregando calorimetria exploratória diferencial (DSC) e difração de raio X (DRX) revelaram que não houve mudança na estrutura cristalina do polimorfo II de rifampicina e nem interação entre o fármaco e os excipientes. O presente trabalho permitiu a obtenção de de nanocristais de rifampicina estáveis e com solubilidade maior de até 1,92 vezes (F1-MU) e 1,66 vezes (F2-MU), em água, quando comparada à rifampicina matéria-prima. Os perfis de dissolução das formulações F1-MU e F2-MU demonstraram dissolução de 95% de rifampicina em aproximadamente 5 minutos. Esse resultado é significativamente superior àquele observado para o produto FURP-rifampicina suspensão oral 20 mg/mL que apresentou dissolução de 23,2% nesse mesmo intervalo de tempo. A avaliação da atividade antimicrobiana das nanosuspensões foi confirmada frente à rifampicina padrão por meio da determinação da sua concentração mínima inibitória. Tuberculosis (TB) still presents a challenge for public health globally. This Neglected Tropical Disease (NTDs) has as the treatment of choice rifampicin. This drug belongs to the class II, according to Biopharmaceutics Classification System (BCS), with low water solubility. This characteristic is a challenge in the development of safe and effective dosage forms. The nanotechnology has emerged as a promising alternative to improve the aqueous solubility of drugs. Accordingly, the present work aimed to the preparation and physicochemical characterization of nanocrystals of rifampicin. The preparation of the nanocrystals was performed using high-energy ball milling method, high-pressure homogenization and wet grinding process on a small scale. The results of the high-energy ball milling method demonstrated formation of nanocrystals, but in small amounts followed by the formation of aggregates (F1-M, F2-M and F3-M). The high pressure homogenization (HPH) allowed the formation of nanocrystals (F1-H and F2-H). F1-M formulation containing Poloxamer 188 did not show stability after 24 hours preparation. F2-H obtained mean hydrodynamic diameter (DHM) of 412.60 ± 4.12 nm, polydispersity index of 0.12 ± 0.02 and zeta potential of -9.94 ± 0.19 mV. The high concentration of stabilizing agent required for this formulation was a limiting factor for the development. The wet grinding process on a small scale allowed the formation of rifampicin nanocrystal F1-MU and F2-MU with DHM of 340,20 ± 5,44 nm e 364,2 ± 4,50, respectively, and size distribution uniform. The evaluation of DHM, IP and PZ, for three months, showed stability of these formulations. These formulations were obtained by design of experiments using response surface having as variables the concentration of rifampicin, the concentration of the stabilizing agent and the amount of zirconia beads. The mean size distribution measurements of particles and morphology were performed using laser diffraction (LD) and transmission electron microscopy (TEM), respectively. Additionally, the evaluations using differential scanning calorimetry (DSC) and X-ray diffraction (XRD) revealed that there was no change in the crystalline structure of polymorph II of rifampicin and no interaction between the drug and excipients. This study allowed obtaining stable rifampicin nanocrystals and greater solubility of up to 1.92 times (F1-MU) and 1.66 times (F2-MU) in water compared to rifampicin feedstock. The dissolution profiles of F1-MU and F2-MU formulations showed 95% dissolution of rifampicin in approximately 5 minutes. This result is significantly higher than that observed for the rifampicin-FURP oral suspension product 20 mg / ml that had Dissolving 23.2% over the same time interval. The evaluation of the antimicrobial activity of nanosuspensions was confirmed against the standard rifampicin by determining its minimum inhibitory concentration.

A nanotecnologia tem sido empregada como plataforma para o desenvolvimento de formas farmacêuticas com maior eficácia e segurança. A redução do tamanho de partículas em escala nanométrica permite conferir ao material propriedades inovadoras que têm sido exploradas em inúmeras aplicações, principalmente na indústria farmacêutica. Essa nova característica permite aumentar a biodisponibilidade oral de fármacos pouco solúveis em água. Os nanocristais apresentam como vantagens o aumento da solubilidade de saturação e da velocidade de dissolução. Tais propriedades são decorrentes da sua maior área superficial. Além disso, os nanocristais apresentam excelente adesão em superfícies biológicas. Essa característica resulta não apenas em uma melhor biodisponibilidade, mas também em redução na variação da biodisponibilidade de fármacos pouco solúveis em água. A malária é uma doença negligenciada prevalente nos países emergentes e afeta mais de 210 milhões de pessoas no mundo. Dentre as terapias medicamentosas para o tratamento da malária, o artemeter, derivado da artemisinina, apresenta potente atividade esquizonticida na fase hepática e na fase eritrocítica. Esse fármaco, amplamente utilizado no tratamento da malária, apresenta baixa solubilidade em água limitando sua biodisponibilidade oral. Tendo em vista a melhoria dessa característica, foram utilizados os métodos de moagem a alta energia, homogeneização a alta pressão e moagem via úmida, em escala reduzida para a obtenção de nanocristais. Esse último método foi aquele que permitiu a redução das partículas em escala nanométrica. O método por moagem a alta energia (MAE) revelou, nas condições experimentais do presente trabalho, 10% (D0,1) da população das partículas com diâmetro menor ou igual a 3,504 ± 0,19 µm, 50% (D0,5) menor ou igual a 14,225 ± 0,34 µm e 90% (D0,9) menor ou igual a 57,306 ± 5,72 µm. O diâmetro hidrodinâmico médio foi 25,01 ± 2,08 µm, sendo que o fator limitante na redução do tamanho da partícula foi a densidade do artemeter. Resultados similares foram obtidos empregando método de homogeneização a alta pressão. Diferentes tensoativos foram avaliados empregando o método selecionado, a moagem via úmida em escala reduzida. O agente estabilizante soluplus® foi aquele que favoreceu a redução do tamanho das partículas. Tal característica foi observada por meio de análise térmica. Essa análise permitiu determinar o grau de amorfização mínima, assim como, a presença de fortes ligações moleculares entre o fármaco e diferentes polímeros. A utilização do método por moagem via úmida em escala reduzida permitiu a obtenção de nanocristais de artemeter (formula R2-MUR), com diâmetro hidrodinâmico médio (DHM) igual a 342 ± 16,3 nm, índice de polidispersão (IP) de 0,23 ± 0,01 e distribuição monomodal de tamanho. Essa preparação otimizada foi obtida por meio de planejamento de experimentos por superfície de resposta tendo como variáreis independentes as concentrações de artemeter e do agente estabilizante (Soluplus®) além do tempo de moagem. As respostas foram o DHM e o IP, determinados utilizando espalhamento de luz dinâmica (DLS). Adicionalmente, as avaliações empregando calorimetria exploratória diferencial (DSC) e difração de raio X (DRX) revelaram que não houve alteração na estrutura cristalina do artemeter e interação entre o fármaco e os excipientes. O presente trabalho permitiu a obtenção de nanocristais de artemeter com solubilidade de saturação até 2,0 e 1,8 vezes maior em água e tampão McIlvaine (pH 2,5) respectivamente, comparada ao fármaco micronizado. Além disso, a preparação liofilizada foi estável após armazenamento por três meses a temperatura de 25 e 4 °C. Nanotechnology has been used as a platform for the development of pharmaceutical forms with greater effectiveness and safety. The reduction of particle size on a nanometric scale enables innovative properties to the material. These properties have been exploited in numerous applications, mainly in the pharmaceutical industry. This novel feature allows increasing the oral bioavailability of poorly water-soluble drugs. Nanocrystals have advantages such as increased saturation solubility and dissolution rate. These properties are due to their greater surface area. In addition, nanocrystals exhibit excellent adhesion on biological surfaces. This characteristic results not only in a better bioavailability but also in a reduction in the bioavailability variation of poorly water-soluble drugs. Malaria is a neglected disease prevalent in emerging countries and affects more than 210 million people worldwide. Among the medicinal therapies for the treatment of malaria, artemisinin-derived, artemether has potent schizonticidal activity in the liver and erythrocyte phases. This drug, widely used in the treatment of malaria, presents low solubility in water limiting its oral bioavailability. In order to improve this characteristic, the methods of high energy milling, high-pressure homogenization and wet milling on a reduced scale were used to obtain nanocrystals. This last method was the one that allowed the reduction of the artemether particles in nanoscale. The high energy milling method revealed, in the experimental conditions of the present study, 10% (D0,1) of the population of particles with a diameter less than or equal to 3,504 ± 0,19 µm, 50% (D0,5) less than or equal to 14.225 ± 0.34 µm and 90% (D0.9) less than or equal to 57.306 ± 5.72 µm. The mean hydrodynamic diameter was 25.01 ± 2.08 µm, being the limiting factor in the reduction of particle size the density of the artemether. Similar results were obtained using a high-pressure homogenization method. Different surfactants were evaluated using the selected method, wet milling on a reduced scale. The stabilizing agent soluplus® was the one that favored the reduction of the particle size. This characteristic was observed by thermal analysis. This analysis allowed determining the degree of minimum amorphization, as well as the presence of strong molecular bonds between the drug and some polymers. The wet milling on a reduced scale method allowed obtaining artemether nanocrystals (formula R2-MUR) with a mean hydrodynamic diameter (MHD) of 342 ± 16.3 nm, polydispersity index (PdI) of 0,23 ± 0.01 and monomodal distribution. These preparations were obtained through the response surface methodology (RSM) having as independent variables the concentrations of artemether and stabilizing agent (Soluplus®) and the milling time. MHD and PdI were performed using dynamic light scattering (DLS). In addition, evaluations using differential scanning calorimetry (DSC) and X-ray diffraction (XRD) revealed that there was no change in the crystal structure of the artemether and interaction between the drug and the excipients. The present work allowed obtaining of artemether nanocrystals with saturation solubility up to 2.0 and 1.8 times higher in water medium and McIlvaine buffer (pH 2.5), respectively, compared to the micronized drug. In addition, the lyophilized preparation was stable after storage for three months at 25 and 4 ° C.

De acordo com a Organização Mundial de Saúde, existem atualmente 17 doenças tropicais negligenciadas prevalentes em 149 países, afetando aproximadamente um bilhão de pessoas, a nível global. A leishmaniose, problema de saúde prevalente nos países em desenvolvimento, é endêmica em aproximadamente 98 países e territórios, com 350 milhões de pessoas em risco e 12 milhões de casos de infecção no mundo. A transmissão da doença ocorre pela picada de flebotomíneos fêmeas infectadas. Essa doença apresenta três formas principais: leishmaniose cutânea (LC), leishmaniose mucocutânea (LMC) e leishmaniose visceral (LV). Enquanto a leishmaniose cutânea é a forma mais comum da doença, a leishmaniose visceral é a mais grave e pode ser fatal se não for tratada. Em 2016, o Brasil reportou 3.626 e 12.690 casos de LC e LV, respectivamente. O candidato a fármaco hidroximetilnitrofural (NFOH) mostrou atividade contra o parasita da doença de chagas e da leishmaniose. Embora o NFOH seja promissor para o tratamento da leishmaniose, esse possui baixa solubilidade em água. A nanotecnologia tem sido empregada como plataforma para o desenvolvimento de formas farmacêuticas inovadoras com maior eficácia e segurança. A redução do tamanho de partículas em escala nanométrica permite aumentar a biodisponibilidade oral de fármacos pouco solúveis em água. Os nanocristais apresentam vantagens, tais como, o aumento da solubilidade de saturação e da velocidade de dissolução, decorrentes do aumento da área superficial da partícula. Além disso, esses apresentam maior adesividade às membranas biológicas, membrana celular e superfície do trato gastrointestinal. No presente trabalho utilizou-se a moagem por via úmida em escala reduzida para a obtenção dos nanocristais de NFOH. Diferentes tensoativos foram avaliados empregando o método selecionado, os tensoativos poloxamer 188 e poloxamer 407 foram os que favoreceram a redução do tamanho das partículas. Tal característica foi observada na caracterização físico-química das nanosuspensões de NFOH. A utilização desse método permitiu a obtenção de nanocristais de NFOH, com diâmetro hidrodinâmico médio (DHM) de 184,8 ± 0,5 a 325,9 ± 2,2 nm, índice de polidispersão (IP) de 0,21 ± 0,01 a 0,57 ± 0,01 e DHM de 191,3 ± 2,1 a 326,8 ± 4,6 nm e IP de 0,21 ± 0,01 a 0,50 ± 0,01, respectivamente para o poloxamer 188 e 407. O uso de ambos os tensoativos resultaram em distribuição monomodal de tamanho das partículas. As formulações foram obtidas por meio de planejamento fatorial completo e experimentos por superfície de resposta tendo como variáreis independentes as concentrações de NFOH, dos tensoativos e o tempo de moagem. A resposta, DHM, foi determinada utilizando espalhamento de luz dinâmica (DLS). Adicionalmente, as avaliações empregando calorimetria exploratória diferencial (DSC) e difração de raio X (DRX) revelaram que não houve interação entre o fármaco e os excipientes, assim como, não foi observada alteração na estrutura cristalina do NFOH. A microscopia eletrônica de varredura demonstrou a morfologia característica do estado cristalino. Além disso, a preparação liofilizada apresentou instabilidade após armazenamento por três meses a temperatura de 25 e 4 °C. According to the World Health Organization, there are currently 17 neglected tropical diseases prevalent in 149 countries, affecting approximately one billion people globally. Leishmaniasis, a health problem prevalent in developing countries, is endemic in approximately 98 countries and territories, with 350 million people at risk and 12 million cases of infection worldwide. The transmission of the disease occurs by the bite of infected female sandflies. This disease has three main forms: cutaneous leishmaniasis (CL), mucocutaneous leishmaniasis (MCL) and visceral leishmaniasis (VL). While cutaneous leishmaniasis is the most usual form of the disease, visceral leishmaniasis is the most serious and can be fatal if left untreated. In 2016, Brazil reported 3.626 and 12.690 cases of LC and LV, respectively. The drug candidate for hydroxymethylnitrofurazone (NFOH) showed activity against the parasite of chagas disease and leishmaniasis. Although NFOH is promising for the treatment of leishmaniasis, it has low solubility in water. Nanotechnology has been used as a platform for the development of innovative pharmaceutical forms with greater effectiveness and safety. Particle size reduction on the nanoscale enables the oral bioavailability of poorly water-soluble drugs to be increased. Nanotechnology has been used as a platform for the development of innovative pharmaceutical forms, improving effectiveness and safety. Particle size reduction on the nanoscale enables the oral bioavailability of poorly water-soluble drugs to be increased. Nanocrystals have advantages such as increased saturation solubility and dissolution rate due to the increase in the surface area of the particle. In addition, this present greater adhesiveness to the biological membranes, cell membrane and surface of the gastrointestinal tract. In the present work, wet scale milling was used to obtain NFOH nanocrystals. Different surfactants were evaluated using the selected method, poloxamer 188 and poloxamer 407 surfactants favored the reduction of particle size. This characteristic was observed in the physical-chemical characterization of NFOH nanosuspensions. The use of NFOH nanocrystals with a mean hydrodynamic diameter (DHM) of 184.8 ± 0.5 to 325.9 ± 2.2 nm, polydispersity index (IP) of 0.21 ± 0, 01 to 0.57 ± 0.01 for poloxamer 188 and DHM of 191.3 ± 2.1 at 326.8 ± 4.6 nm and IP of 0.21 ± 0.01 at 0.50 ± 0.01 for poloxamer 407, both with monomodal size distribution. The formulations were obtained by means of complete factorial planning and surface response experiments having as independent variables the concentrations of NFOH, surfactants and milling time. The response, DHM, was determined using dynamic light scattering (DLS). In addition, evaluations using differential scanning calorimetry (DSC) and X-ray diffraction (DRX) revealed that there was no change in the crystal structure of NFOH and interaction between the drug and the excipients. Scanning electron microscopy demonstrated the characteristic morphology of the crystalline state. In addition, the lyophilized preparation was instable after storage for three months at 25 and 4 ° C.

Cápsulas gelatinosas são formas farmacêuticas empregadas para a veiculação de fármacos por via oral. Há diversas vantagens em sua utilização como a facilidade de deglutição, mascaramento do sabor e odor de fármacos e rápida disponibilização de seu conteúdo no trato gastrointestinal. Atualmente, as cápsulas são as principais formas farmacêuticas nos estabelecimentos magistrais. Como formas de liberação imediata, seu comportamento após a deglutição deve permitir a rápida liberação do(s) fármaco(s). Desta forma, fatores como a escolha correta de excipientes, observando-se a compatibilidade entre estes e o fármaco, deve ser baseada nas características físico-químicas de ambos para a obtenção de um produto eficaz. As etapas de preparo não são menos relevantes e merecem atenção, como a pesagem, a mistura e o enchimento. O objetivo deste trabalho foi discutir o tema cápsulas, salientando fatores acerca de seu emprego como forma farmacêutica, elaboração de formulações, produção e controle, visando a adequada aplicabilidade no setor magistral. Gelatin capsules are pharmaceutical forms employed in oral drug delivery. There are many advantages on its use like easy deglutition, smell and tast masking and fast availability of its content in gastrointestinal tract. Nowadays, the capsules are the main drug delivery forms used on magistral pharmacies. As immediate drug delivery forms its behavior after deglutition should promote a fast availability of the drug(s). Thus, the right choice of the excipients, observing the compatibility between these and the drug, should be based on physicochemical caracteristhics of the compounds to achieve an adequate product. The production steps are not less relevant and deserve an appropriate attention, Iike weighing, mixture and filling. The goal of this work was discussing the theme capsules, exploring factors around its employing as drug delivery form, formulations development, production and control, seeking a suitable applicability on magistral field.

A Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS) é uma doença de amplo espectro de manifestações, sendo razão de preocupação para qualquer autoridade sanitária. A terapêutica da AIDS é complexa sendo utilizados vários medicamentos, diversas vezes ao dia. Deste modo, objetivou-se o desenvolvimento de formas farmacêuticas sólidas como comprimidos tamponados mastigáveis (CTM), comprimidos com revestimento gastro-resistentes (CRGR) e pellets (PEL) para a veiculação de didanosina (ddl). Seis especialidades farmacêuticas na forma de CTM foram estudadas quanto ao perfil de dissolução, pH do meio e capacidade neutralizante ácida (CNA). Formulações teste de CTM foram propostas visando obter CNAs e perfis de dissolução adequados. Também foram testadas formulações de comprimidos e de pellets para posterior revestimento com filme gastro-resistente derivado do ácido metacrílico. Os ensaios de dissolução das amostras de CTM revelaram diferenças nas características de liberação do fármaco. Também foram observadas diferenças relacionadas a CNA. As formulações de CTM propostas apresentaram, na maioria dos casos, adequados perfis de dissolução e CNA. As formulações CRGR que receberam revestimento gastro-resistente apresentaram perfis de dissolução de ddl adequados, entretanto os comprimidos testados intumesceram em meio ácido, indicando descontinuidade do filme polimérico sobre os comprimidos. Testes para a produção de pellets veiculando ddl mostraram-se adequados quanto à morfologia e dissolução do fármaco, o mesmo sendo observado após o revestimento com filme gastro-resistente. The Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) is a disease that manifests itself in a myriad of ways. Because of this, the condition has been subject of concern to all sanitary authorities. The treatment of AIDS is complex and many types of medicine are used, many times a day. The objective of the present study was to develop solid pharmaceutical dosage forms such as buffered chewable tablets (CTM), gastro-resistant coating tablets (CRGR) and pellets (PEL) for the loading of didanosine (ddl). Six pharmaceutical specialties in the form of CTM were studied so as to identify the profile of the dissolution, the pH of the environment, and the neutralizing acid capacity (CNA). The use of CTM tests formulations was proposed with the objective of obtaining adequate CNA and dissolution profiles. Different compositions of tablets and pellets were tested for a later addition of gastro-resistant film derived from the methacrylic acid. The experiments on the dissolution of the sample of CTM showed differences in the characteristic of the release of the substance. Differences related to the CNA were also observed. The formulations of the CTM proposed showed to have, in the most number of the cases, both adequate dissolution behavior and CNA. The formulations of the CRGR that had received the gastro-resistant coating showed adequate profile of ddl dissolution; the tested tablets, however, swelled in the acid environment, therefore indicating a lack of continuity of the polymeric film over the tablets. The tests for the production of pellets showed adequate results as to its morphology and dissolution of ddl. The same was observed after coating the pellets with gastro-resistant film.

O óleo de oliva apresenta elevado potencial de aplicação no desenvolvimento de produtos farmacêuticos e cosméticos. No campo farmacêutico, esse óleo tem sido utilizado para a preparação de nanossistemas de liberação de fármacos que apresentam baixa solubilidade em água. Tais nanossistemas, incluindo as nanoemulsões, podem ser obtidos empregando processos de alta (mecânico) e baixa energia (físico-químico). A proposta do presente estudo foi adquirir maior entendimento dos processos de preparação e da aplicação de nanoemulsão por homogeneização a alta pressão (HAP) e emulsificação empregando fase D (EFD), respectivamente métodos de alta e baixa energia. O conhecimento adquirido pela sistematização da pesquisa e das atividades executadas resultou em dois artigos de revisão e dois artigos de pesquisa. O primeiro artigo de revisão permitiu identificar tendo em vista o sucesso do desenvolvimento de nanoemulsão, a necessidade de conhecimento da interação entre o fármaco e os componentes da nanoemulsão; do impacto do processo de preparação nos componentes e na estabilidade da nanoemulsão; e da influência da formulação na liberação e na absorção do fármaco por diferentes rotas de administração. Além disso, apresentamos as diferentes nanoemulsões, considerando o tipo de tensoativo utilizado para sua preparação e seu respectivo uso. O segundo artigo de revisão evidenciou a adequada seleção de processo como o fator essencial para assegurar a obtenção de nanoemulsão com propriedades pré-determinadas, oferecendo aos pesquisadores alternativa realista para sua produção em escala industrial. Com referência aos artigos de pesquisa, o primeiro comprovou a possibilidade de obtenção de nanoemulsão contendo elevado teor de óleo vegetal (40% m/m) utilizando único tensoativo em 2 concentração de 2% m/m. Esse desempenho considerado como desafio nos processos convencionais de baixa energia, foi realizado com sucesso utilizando o processo EFD. O poliol foi confirmado como variável estatisticamente significativa para a redução do diâmetro hidrodinâmico médio (DHM) da nanoemulsão, influenciando de maneira sinérgica o comportamento do tensoativo durante a fase de transição nesse método. O estudo referente ao segundo artigo permitiu a identificação e o entendimento da relação entre as variáveis de composição e de processo e o DHM, no desenvolvimento de nanoemulsão contendo óleo de oliva, empregando os processos HAP e EFD. A abordagem estatística revelou os intervalos ótimos das variáveis de composição e de processo para a obtenção do DHM desejado, o atributo crítico de qualidade. Assim, foi adquirido maior entendimento dos respectivos processos. Adicionalmente, o conceito do espaço de design e a otimização por meio da função desejo permitu a obtenção de nanoemulsão de 275 nm com sucesso, empregando a mesma composição para ambos os processos: HAP e EFD. Os conhecimentos adquiridos nesses estudos poderão direcionar o desenvolvimento de nanoemulsão inovadora, com êxito. Olive oil has an extensive applicability in the development of pharmaceuticals and cosmetics. In the pharmaceutical field, this oil has been used for the preparation of poorly water-soluble drug delivery nanosystems. Such nanosystems, including nanoemulsions, can be obtained by employing high (mechanical) and low energy (physicochemical) processes. The aim of the present study was to acquire the deep understanding of the processes of preparation and applicability of nanoemulsion by high-pressure homogenization (HPH) and D-phase emulsification (DPE), respectively high- and low-energy methods. The knowledge acquired through the careful systematization of the research and the activities performed resulted in two review articles and two research articles. The first review article allowed to identify, targeting development of a high efficacy nanoemulsion, the need to understand the interaction between the drug and nanoemulsion components; the impact of the preparation process on the components and the nanoemulsion stability; and the influence of the formulation on the release and uptake of the drug by different administration routes. In addition, we described the development of different nanoemulsions, according to the selected surfactant for their preparations, and their respective application. The second review article evidenced the appropriate process selection as the key factor to ensure obtaining nanoemulsions with desired properties, offering to researchers, a realistic industrial scale alternatives for the development of nanoemulsions. Regarding the research articles, the first one confirmed the possibility of obtaining nanoemulsions containing high vegetable oil content (40% w/w) using a single surfactant at a concentration of 2% w/w. This challenge, considered as a challenge in conventional low energy processes, was successfully accomplished using the DPE process. The polyol was confirmed to be a statistical significate variable for the reduction of the nanoemulsion mean particle size (MPD), by synergistically influencing the behavior of the surfactant during the transition phase in this method. The second research article allowed identifying and understanding the relationship between composition and process variables and MPS in the development of olive oil nanoemulsion, using HPH and DPE processes. The statistical approach allowed the identification of optimal ranges of composition and process variables for obtaining the desired MPS, which is the critical quality attribute. Therefore, a better understanding of the respective processes was acquired. In addition, the design space concept and the optimization by means of the desire function allowed obtaining a 275 nm nanoemulsion with success, using the same compositions for both HPH and the DPE processes. The knowledge acquired in these studies will successfully allow directions for the future development of innovative nanoemulsion.

Leishmaniases is a group of diseases caused by parasites of the genus Leishmania. The estimated number of deaths from visceral leishmaniases ranges from 20,000 to 50,000 annually. The most common treatment over the past 60 years has been pentavalent antimonials. Besides the doubtful effectiveness, they present several disadvantages such as the need for parenteral administration, large doses, long treatment, severe toxicity and parasite resistance. Buparvaquone (BPQ), a drug used for veterinary treatment of theileriosis, showed promising activity against Leishmania spp. However, due to its low aqueous solubility and bioavailability, it has failed in in vivo tests. The use of nanotechnologies has the potential to overcome these drawbacks due to the following advantages: increase in drug water-solubility, increase in therapeutic efficacy and treatment toxicity reduction. Therefore, the present work aimed the development, optimization, physical-chemical evaluation and in vitro performances of nanostructured lipid carriers (NLC) for BPQ encapsulation. The NLC preparation was performed by high pressure homogenization, and surface response and factorial design were applied to formulation optimization. In vitro dissolution profiles were evaluated in phosphate buffer pH 7.4 with tween 80 0.07% w/v or sodium dodecyl sulfate 1% w/v and simulated body fluid pH 7.4. Cytotoxicity was evaluated in mouse peritoneal macrophages and leishmanicidal activity in L. infantum amastigotes. Six optimized NCL were prepared and they showed solubility improvement from 1.5- fold to 611-fold when compared with free BPQ, depending on the formulation and medium. Dissolution profiles showed the NLC formulation suitability for BPQ regarding oral administration, the release could reach 83.29% of a 4mg dose in 30 minutes for formulation of 175.1 nm, while the free drug could be dissolved only 2.89% of the same dose after 4 hours. Moreover, formulation of 230.7 nm showed 81.42% of drug release in in phosphate buffer pH 7.4 with dodecyl sulfate 1.0% w/v after 30 minutes, while BPQ did not dissolved. Cytotoxicity assay showed the safety of all formulations. The iv CC50 values were close to 500 µM, while the IC50 against amastigotes was only 456.5 nM for free BPQ. Developed NLCs showed an increase in IC50 from 2.0 to 3.1-fold when compared to free drug in the in vitro leishmanicidal evaluation. Therefore, the NLC containing BPQ are a promising alternative for the treatment of leishmaniases as oral and parenteral drug dosage forms. Additionally, they have a potential use for lymphatic targeted drug delivery, which can be an innovative approach for this neglected disease. Leishmanioses são um grupo de doenças causadas por parasitas do gênero Leishmania. O número estimado de óbitos por leishmaniose visceral varia entre 20.000 e 50.000 por ano. O tratamento mais comum nos últimos 60 anos tem sido os antimônios pentavalentes. Além da eficácia duvidosa, eles apresentam várias desvantagens, como a necessidade de administração parenteral, altas doses, tratamento prolongado, toxicidade severa e resistência parasitária. Buparvaquona (BPQ), um fármaco usado para tratamento veterinário da teileriose, mostrou atividade promissora contra Leishmania donovani. No entanto, devido à sua baixa solubilidade e biodisponibilidade aquosa, falhou em testes in vivo. O uso das nanotecnologias tem o potencial de superar esses obstáculos devido às seguintes vantagens: aumento da solubilidade em água, aumento da eficácia terapêutica e redução da toxicidade do tratamento. Portanto, o presente trabalho objetivou o desenvolvimento, otimização, avaliação físico-química e avaliação do desempenho in vitro de carreadores lipídicos nanoestruturados (NLC) para o encapsulação da BPQ. A preparação do NLC foi realizada por homogeneização de alta pressão e superfície de resposta e planejamento fatorial foram aplicados à otimização das formulações. Os perfis de dissolução in vitro foram avaliados em tampão fosfato pH 7.4 com tween 80 a 0.07% p/v ou dodecilsulfato de sódio 1.0% p/v e fluido corporal simulado pH 7.4. A citotoxicidade foi avaliada em macrófagos peritoneais de camundongos e atividade leishmanicida em amastigotas de L. infantum. Foram preparados quatro NCL otimizados e mostraram melhora da solubilidade de 1,5 a 611 vezes quando comparado com a BPQ livre, dependendo da formulação e do meio. Os perfis de dissolução mostraram a adequação da formulação NLC para BPQ em relação à administração oral. A dissolução pode atingir 83,29% de uma dose de 4.0 mg em 30 minutos para a formulação de 175,1 nm, enquanto o fármaco livre dissolveu apenas vi 2,89% da mesma dose após 4 horas. Além disso, a formulação de 230,7 nm mostrou 81,42% de liberação do fármaco em tampão fosfato pH 7.4 com dodecil sulfato de sódio 1.0% p/v após 30 minutos, enquanto o BPQ não se dissolveu. O teste de citotoxicidade mostrou a segurança de todas as formulações. Os valores CC50 foram próximos de 500 µM, enquanto o IC50 em amastigotas foi de apenas 456,5 nM para BPQ livre. Os NLC desenvolvidos mostraram um aumento no IC50 de 2,0 a 3,1 vezes quando comparado ao;fármaco livre na avaliação leishmanicida in vitro. Logo, as NLC contendo BPQ são uma alternativa promissora para o tratamento de leishmanioses como formas farmacêuticas oral e parenteral. Além disso, eles têm um uso potencial para a sítio-específico ao sistema linfático, o que pode ser uma abordagem inovadora para esta doença negligenciada.

A zidovudina (AZT) ainda é o fármaco mais empregado no tratamento da AIDS, isoladamente ou em associação a outros antirretrovirais, porém é um fármaco administrado em altas doses e que apresenta efeitos adversos que comprometem a adesão do paciente ao tratamento. Assim, um novo sistema de liberação de zidovudina composto por nanopartículas de poli (n-butil-cianoacrilato) (PBCA) revestidas por ácido hialurônico (AH) foi desenvolvido e caracterizado com o objetivo de prolongar a liberação do fármaco e diminuir sua toxicidade. As nanopartículas têm sido amplamente estudadas como veículo para fármacos por permanecer na circulação por um tempo maior e, portanto, liberar o fármaco de forma prolongada. Para polimerização e, portanto, obtenção das nanopartículas, n-butil-cianoacrilato e Dextran® foram adicionados a HCl 0,1 M (pH 2,5), sob agitação a 800 rpm, por 1 h. O AZT foi adicionado e o processo foi neutralizado com adição de NaOH 0,1M após mais 3 h de agitação. Após filtração as partículas foram revestidas pela adição de uma dispersão aquosa de ácido hialurônico (AH) a baixa rotação. O diâmetro hidrodinâmico médio das nanopartículas não revestidas foi de 152,3 nm, com um índice de polidispersividade médio igual a 0,055. O potencial zeta médio dessas partículas foi -0,678 mV. O diâmetro hidrodinâmico médio das nanopartículas revestidas com AH obtido foi de 196,9 nm, com um índice de polidispersividade médio igual a 0,440. O potencial zeta médio dessas partículas foi de -25,6 mV. Os valores resultantes dessas análises são indicativos da estabilidade das nanopartículas obtidas e da boa reatividade dos monômeros dos cianoacrilatos. Ainda, pelos resultados é possível confirmar a ocorrência do revestimento. Assim, a eficiência do processo de revestimento das nanopartículas pode ser comprovada por meio dos resultados das análises de calorimetria exploratória diferencial (DSC) e pelos resultados das análises de espectroscopia de absorção na região do infravermelho. Para quantificar o fármaco associado às nanopartículas, um método empregando espectrofotometria derivada (ED1) no UV aplicando a técnica do ponto de anulação foi desenvolvido e validado. Tal método possibilitou a eliminação da interferência dos excipientes, o que permitiu a quantificação do AZT na suspensão de nanopartículas com precisão e exatidão adequadas. A porcentagem de fármaco associado às nanoestruturas obtidas pelo método foi de 64%, considerado satisfatório. As nanopartículas foram incorporadas a uma formulação base de gel de Carbopol® 940 que, apresentou estabilidade após ser submetida a diferentes condições de armazenamento, com incidência de luz e variação da temperatura. Zidovudine (AZT) is still the most widely used drug in the treatment of AIDS, alone or in combination with other antiretroviral drugs, however it is indicated in high doses and has adverse effects that compromise patient compliance to treatment. Thus, a new zidovudine delivery system made of poly (n-butyl-cyanoacrylate) nanoparticles coated with hyaluronic acid (HA) was developed and characterized in order to extend the drug release and reduce its toxicity. The nanoparticles have been widely studied as drug carriers once they remain in circulation for a longer period and, consequently, release the drug gradually. For the polymerization, and, therefore synthesis of nanoparticles, n-butyl-cyanoacrylate and Dextran® were added to 0.1 M HCl (pH 2.5) and stirred at 800 rpm for 1 hour. AZT was added and the reaction was neutralized by the addition of 0.1 M NaOH after 3 more hours of agitation. After filtration the particles were coated by addition of an aqueous dispersion of hyaluronic acid (HA) at low revs. The mean hydrodynamic diameter of non-coated nanoparticles was 152.3 nm with an average polydispersity index of 0.055. The average zeta potential of these particles was -0.678 mV. The average hydrodynamic diameter of the coated nanoparticles was 196.9 nm, presenting an average polydispersity index of 0.440. The average zeta potential of these particles was -25.6 mV. The resulting values of these tests are indicative not only of the stability of the obtained nanoparticles but also the good reactivity of the monomers of cyanoacrylates. Moreover, the results can confirm the occurrence of coating. Thus, the efficiency of the coating process of the nanoparticles can be demonstrated by the results of the analysis of differential scanning calorimetry (DSC) and the results of the absorption spectroscopy in the infrared region. In order to quantify the drug associated with the nanoparticles, a method employing derivative spectrophotometry (ED1) UV applying the zero-crossing technique was developed and validated. This method allowed the elimination of interference of excipientes, allowing the quantification of AZT nanoparticles in suspension with adequate accuracy and precision. The percentage of the drug associated with the obtained nanostructures by the method was 64%. The nanoparticles were incorporated into a Carbopol® 940 gel formulation, which was stable after being subjected to different storage conditions, with incidence of light and temperature variation.

A radiação solar, composta por radiação ultravioleta (UV), visível (Vis) e infravermelho, é responsável por acelerar os processos de alteração de cor e do conteúdo proteico da fibra capilar. Visando contornar este problema, este trabalho propõe a incorporação do flavonoide quercetina, de reconhecida atividade antioxidante, em uma nanoemulsão catiônica de aplicação capilar. Para tanto, foram desenvolvidas formulações contendo quercetina a 0,5% (p/p) pelo método de baixa energia sub-PIT. A formulação de menor índice de polidispersão (IPD) foi selecionada e submetida à Avaliação de Estabilidade Normal. Neste ensaio, a nanoemulsão foi armazenada em diferentes condições de temperatura por 90 dias, sendo analisados: características organolépticas, valor de pH, atividade antioxidante, conteúdo de quercetina, diâmetro médio de gotícula e potencial zeta. A fotoestabilidade da nanoemulsão envolveu a determinação do perfil de absorção e da sua atividade antioxidante após períodos de exposição à radiação UV/Vis. Posteriormente, a nanoemulsão foi caracterizada quanto aos seguintes parâmetros: eficiência de encapsulamento, perfil reológico, morfologia das gotículas por Microscopia Eletrônica de Transmissão Criogênica e Microscopia de Força Atômica (AFM). A possível interação entre a quercetina e os demais tensoativos presentes na nanoemulsão foi avaliada por Microscopia Confocal de Fluorescência e Análise térmica. A segurança da nanoemulsão foi determinada pelo método in vitro HET-CAM e por biocompatibilidade cutânea, em voluntários. A eficácia da nanoemulsão catiônica na fotoproteção das características da fibra capilar descolorida tratada com tintura cores loiro (12.0) ou ruivo (6.66) foi determinada avaliando-se os parâmetros cor, tração à ruptura, penteabilidade, fricção, perda proteica, morfologia das cutículas e nível de melanina radical por Espectroscopia de Ressonância Paramagnética Eletrônica (EPR), sendo calculado o Fator de Proteção Radicalar (FPR). As mechas de cabelo tingidas foram expostas à radiação UV/Vis artificial (500 W/m2) por até 180 h, sendo os parâmetros analisados antes e após o período de exposição. A nanoemulsão selecionada pelo reduzido IPD apresentava diâmetro médio de gotícula e potencial zeta iguais a 24,97±0,30 nm e 19,6±2,19 mV, respectivamente. Na Avaliação de Estabilidade Normal, a nanoemulsão armazenada a 45,0±2,0° C apresentou alterações significativas de todos os parâmetros avaliados, exceto potencial zeta, sendo que a elevação do diâmetro médio de gotícula acarretou em perda da transparência. A oxidação da quercetina e a instabilidade do tipo Ostwald ripening (ω3) foram as responsáveis pelas modificações observadas. No armazenamento a 5,0±2,0° C, a nanoemulsão manteve todos os parâmetros inalterados, mas a 25±2,0° C houve elevação discreta do diâmetro médio de gotícula, sem perda da funcionalidade. A nanoemulsão apresentou elevada fotoestabilidade, sem alteração da atividade antioxidante após exposição ao UV/Vis. A caracterização da nanoemulsão mostrou que a eficiência de encapsulamento foi de 99,8%, no mínimo, a formulação apresentou típico comportamento newtoniano e as gotículas apresentavam formato esférico. As imagens obtidas por Microscopia Confocal de Fluorescência e o ensaio de Análise térmica mostraram que a quercetina se encontra dentro das gotícula atuando, também, como co-tensoativo, por interagir com os tensoativos, além de exercer sua função antioxidante. A nanoemulsão foi classificada como levemente irritante (método HET-CAM), sendo esse baixo potencial de irritação corroborado pelo teste de biocompatibilidade cutânea. Na avaliação de eficácia, observou-se que a nanoemulsão protegeu a cor total (dE*) do cabelo tingido de loiro em 54%, e elevou a alteração da cor do cabelo tingido de ruivo em 47% (t = 180 h) em comparação à mecha controle. Além disso, a nanoemulsão melhorou a penteabilidade e reduziu os coeficientes de fricção. A radiação UV/Vis provocou elevada perda proteica e redução da espessura das cutículas em aproximadamente 50%. Concluiu-se, pelos resultados obtidos, que as moléculas que compoem a tintura capilar, principalmente os pigmentos mais escuros, atuaram como filtros solares, pois elas protegeram as estruturas proteicas da fibra. A nanoemulsão apresentou FPR igual a 3,31 e 4,14, para as mechas tingidas de loiro e ruivo, respectivamente. O FPR indica a capacidade de uma formulação em reduzir o nível de radicais livres formados por indução da radiação UV/Vis, um dos fatores que induzem alterações na fibra capilar tingida. Assim, considerando que a radiação UV/Vis atua tanto por mecanismos diretos quanto indiretos, e que alterações significativas de cor foram observadas mesmo quando o nível de radicais livres foi reduzido pela ação da quercetina, deve ser incorporada à formulação fotoprotetora capilar filtros solares associados a antioxidantes nanoestruturados. Tais filtros devem ficar aderidos à cutícula, de modo a protegê-la da degradação proteica e reduzir a entrada de radiação para o interior da fibra capilar, local onde os antioxidantes nanoestruturados devem atuar como uma segunda linha de defesa. The solar radiation, comprising ultraviolet (UV), visible (VIS) and infrared, is responsible for accelerating color and protein content changes in the hair fiber. In order to avoid this problem, this work proposes the incorporation of the flavonoid quercetin, a recognized antioxidant molecule, in a cationic nanoemulsion for hair application. For this, formulations containing quercetin 0.5% (w/w) were developed by the low-energy sub-PIT method. The formulation with a lower polydispersity index (PDI), which had HLB value (Hydrophilic-Lipophilic Balance) equal to 12.5 was selected and subjected to the Normal Stability Test. In this assay, the nanoemulsion was stored under different temperature conditions for 90 days, and the following parameters were analyzed: organoleptic properties, pH, antioxidant activity, quercetin content, average droplet diameter and zeta potential. The photostability of the nanoemulsion involved the determination of the absorption profile and its antioxidant activity after periods of exposure to UV/Vis radiation. Subsequently, the nanoemulsion was characterized according to the following parameters: encapsulation efficiency, rheological profile, morphology of the droplets by Cryogenic Transmission Electron Microscopy and Atomic Force Microscopy (AFM). The possible interaction between quercetin and other surfactants present in the nanoemulsion was evaluated by Confocal Fluorescence Microscopy and thermal analysis. The safety of the nanoemulsion was assessed by the in vitro HET-CAM method and by cutaneous biocompatibility in volunteers. The photoprotection effectiveness of the bioactive cationic nanoemulsion was evaluated in blond (color 12.0) and auburn (color 6.66) dyed hair fibers by assessing the parameters: color, tensile break, combing, friction, protein loss, morphology of cuticles and level of melanin radical by Electron Paramagnetic Resonance Spectroscopy (EPR). The Radical Hair Protection Factor (RHF) was calculated. Dyed hair tresses were exposed to UV/Vis artificial radiation (500 W/m2) for 180 h. The parameters were analyzed before and after the exposure period. The nanoemulsion selected due to its reduced PDI had an average droplet diameter and zeta potential equal to 24.97±0.30 nm and 19.6±2.19 mV, respectively. In the Normal Stability Test, the nanoemulsion stored at 45.0 ± 2.0º C showed significant changes in all parameters except zeta potential, and the increase in the average droplet diameter resulted in the loss of transparency. Oxidation of quercetin and Ostwald ripening instability (ω3) were responsible for the changes. At 5.0 ± 2.0º C, the nanoemulsion kept all parameters unchanged, but at 25.0±2.0º C there was a slight increase in the average droplet diameter without loss of functionality. The nanoemulsion showed high photostability since antioxidant activity was not altered after UV/Vis exposure. The characterization of the nanoemulsion showed that the encapsulation efficiency was 99.8% at least, the formulation showed typical Newtonian behavior and droplets were spherical. The images obtained by Confocal Fluorescence Microscopy and thermal analysis showed that quercetin was within the droplet acting, also, as a cosurfactant, due to the interaction with the surfactants. The nanoemulsion was classified as slightly irritating (HET-CAM method), and this low irritation potential was supported by the cutaneous biocompatibility assay. The photoprotective effectiveness evaluation showed that the nanoemulsion protected the total color (dE*) of blond dyed hair in 54%, but raised the color change of auburn dyed hair in 47% (t = 180 h). In addition, the nanoemulsion improved combability and reduced coefficients of friction. UV/Vis radiation caused high protein loss and reduced cuticle thickness by approximately 50%. It was concluded that the molecules that compose hair dye, especially the darker pigments, acted as sun filters because they protected the protein structures of the hair fiber. The nanoemulsion showed RHF equal to 3.31 and 4.14 for blond and auburn dyed hair, respectively. The RHF indicates the ability of a formulation to reduce the level of free radicals formed by UV/Vis induction, one of the factors that induce changes in the dyed hair fibers. Thus, considering that the UV/Vis radiation acts by direct and indirect mechanisms and that significant changes in color were observed even when the level of free radicals has been reduced by the quercetin, chemical filters should be incorporated into hair formulations associated with nanostructured antioxidants in order to fully protect hair fiber. Such filters must be attached to the cuticle, protecting it from protein degradation and reducing the radiation input into the hair fiber, where the nanostructured antioxidants must act as a second line of defense.

Câncer de bexiga (CB) é a segunda doença mais prevalente do trato urinário. Atualmente as principais terapias para o CB apresentam baixa eficácia, altas taxas de recorrência e vários efeitos adversos. Assim, avalia-se o potencial de novas moléculas para a terapia do CB. Quercetina (QT) é um flavonóide com propriedades inibidora da proliferação celular e apoptótica que são interessantes para o tratamento do câncer, porém é um composto instável e fotossensível, o que inviabiliza sua administração na forma livre. Desta forma, o encapsulamento da QT em carreadores lipídicos nanoestruturados (CLN) funcionalizados com folato (CLN-F) pode ser um sistema efetivo de entrega de QT em células de CB que poderá superar os desafios da terapia intravesical do CB. O encapsulamento da QT pode aumentar a estabilidade da QT, sua permeação pelo urotélio, internalização em células tumorais, seu tempo de residência na bexiga e sua eficácia farmacológica. Os objetivos deste trabalho foram preparar, caracterizar e avaliar a citotoxicidade de QT livre e encapsulada em CLN e CLN-F em células de CB. O CLN e CLN-F foram preparados pelo método de emulsão e sonicação. A funcionalização do CLN foi realizada pela reação do estabilizante Pluronic F68 com folato (PF68F). Esta funcionalização foi avaliada por espectroscopia de ressonância magnética Nuclear (RMN) unidimensional de 1H. Os CLNs foram caracterizados quanto ao diâmetro, índice de polidispersão (PdI), potencial zeta (PZ), cristalinidade, eficiência de encapsulamento (EE) e morfologia. Além disso, foi avaliado o perfil de liberação da QT, a atividade antioxidante e a citotoxicidade da QT livre e encapsulada. A funcionalização foi confirmada pelos espectros de RMN que apresentaram sinais atribuídos ao PF68 e ao folato. O diâmetro, PdI e o PZ dos CLN foram 176,5 nm, 0,124 e -11,4 mV, respectivamente. O CLN-F apresentou 197,9 nm de diâmetro, 0,160 de PdI e -17,5mV de PZ. O encapsulamento da QT não alterou significativamente estes parâmetros para ambas as partículas. Obteve-se uma alta eficiência de encapsulamento da QT, para os dois carreadores (~98%), devido, provavelmente, ao baixo valor de índice de recristalização (~28) dos CLNs. Os CLN apresentam forma esférica, estabilidade por 330 dias e um perfil de liberação sustentada da QT. O IC50 do CLN-F-QT (83,4 ?g/mL) foi menor que o IC50 do CLN-QT (94,9 ?g/mL) provavelmente devido ao aumento da internalização causada pela funcionalização das partículas com folato. Os CLN-QT e CLN-F-QT apresentaram alta atividade antioxidante. Os resultados obtidos sugerem que o CLN-F-Q é um sistema com potencial para a futura terapia do CB, pois apresenta tamanho menor que 200 nm, baixo PdI, alta estabilidade, EE e atividade antioxidante, liberação sustentada além de ser citotóxico para as células RT4. Bladder cancer (BC) is the second most prevalent tumor of urinary tract. Currently the main BC therapies have low effectiveness, high recurrence rate and several adverse effects. Thus, new molecule have been investigate to CB therapy. Quercetin (QT) is a flavonoid with interesting properties for cancer therapy such as inhibition of cancer cell proliferation and apoptosis. However, QT is an unstable and photosensitive compound. Therefore, QT encapsulated in nanostructure lipid carriers (NLC) functionalized with folate (F-NLC) might be an alternative targeting system of QT for tumor cell and can be strategy to overcome intravesical CB therapy challenges. The QT encapsulation can improve QT stability, increase its permeation in the urothelium and uptake in tumor cells, increase retention time in the bladder and enhancing its pharmacological efficacy. Aims of this study were preparation, characterization of NLC-QT and F-NLC-QT and cytotoxic evaluation of these particles in BC cells. NLC and F-NLC were prepared by ultrasonication method. NLC were funcionalized by conjugated between surfactant Pluronic and folate (PL68F). This conjugation was characterized by proton nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR). The particles were characterized regarding to size, polydispersity index (PdI), zeta potential (ZP), crystallinity, encapsulation efficiency (EE) and morphology. Furthermore, stability, release profile, cytotoxicity and antioxidant activity of QT encapsulated or not in NLC, were evaluated. RMN spectrums confirmed the PF68 functionalization, exhibiting peaks attributed to PF68 and folate. Size, PdI and ZP of NCL were respectively 176.5 nm, 0.124 and -11.4, whereas F-NLC showed 197.9 nm of size, 0.160 of PdI and ZP of -17.5mV. The QT encapsulation did not affect these physical parameters. Low values of crystalization index (~28) might promote high EE of quercetin (~98%). NLC shows spherical shape, sustained release profile of QT and were stable for 330 days. IC50 of NLC-QT (87.4 ?g/mL) was smaller thanthe IC50 of F-NLC-QT (94.9 ?g/mL). This difference might be explained by the increase of NLC uptake by endocytosis mediated by folate receptor. NLC-QT and F-NLC-QT showed high antioxidant activity. Therefore, our results suggest that QT-F-NLC is a carry system with potential for future BC therapy that show size smaller than 200 nm, low PdI, high long-term stability, high EE and antioxidant activity, sustained release and cytotoxic to CB cells (RT4).

O fruto da bocaiúva pertence à família Palmae, espécie Acrocomia aculeata (Jacq.) Lodd.Ex Martius abundante e nativa no Estado do Mato Grosso do Sul, Pará, São Paulo e Minas Gerais. O óleo da polpa da fruta constitui de alto teor de ácidos graxos insaturados, com uma predominância de ácido oleico, chegando a 60% de sua composição e o óleo da amêndoa da bocaiúva apresenta além do oleico, aproximadamente 40% o ácido láurico (13%) e ácido palmítico (12,6%). O óleo da polpa é rico em fenóis totais (2,69 g por 100g de amostra), carotenóides (55mg eq β- caroteno/100g de amostra) e possui alta atividade ORAC (283,93 µmol/g de amostra). Foram obtidos quatro novos sistemas nanoestruturados que estão apresentados a seguir com seus respectivos valores de potencial zeta e diâmetro médio: 1) carreador lipídico nanoestruturado contendo o óleo da polpa (-22,4 mV e 192,55 nm); 2) carreador lipídico nanoestruturado contendo o óleo da amêndoa (-23,95 mV e 227,75 nm); 3) nanopartículas poliméricas contendo o óleo da polpa (-47,5 mV e 127,70 nm) e 4) nanopartícula polimérica contendo o óleo da amêndoa da bocaiúva (-44,74 mV e 131,3 nm). O sistema nanoestruturado contendo o óleo de polpa de bocaiuva e o sistema contendo triglicérides de ácido cáprico e caprílico apresentaram a primeira concentração não-citotóxica igual a 0,098% (p/v). O sistema lipídico nanoestruturado contendo óleo de polpa de bocaiúva e os filtros químicos octocrileno e avobenzona revelou citotoxicidade maior quando comparado aos sistemas ipídicos nanoestruturados, isentos de filtros, conforme esperado. Os sistemas carreadores lipídicos nanoestruturados contendo o óleo da amêndoa e o óleo da polpa da bocaiuva quando adicionados na formulação base (FPS 14), em concentração de 20% p/p, apresentou aumento respectivamente de 92,8% e 35,7 % no FPS. Tais resultados demonstraram interação sinérgica entre a formulação fotoprotetora e o sistema lipídico nanoestruturado contendo o óleo de amêndoa. Dessa maneira, esse sistema carreador lipídico nanoestruturado, aditivado com os filtros químicos constitui inovação com aplicação industrial. A obtenção dos sistemas nanoestruturados proposto no presente projeto permitirá o desenvolvimento de uma nova plataforma nanotecnológica farmacêutica e cosmética contendo os óleos vegetais do fruto da bocaiúva, de maior segurança, eficácia e de elevado valor agregado. Acrocomia aculeata (Jacq.) Lodd. ex Martius, known as bocaiuva is an oleaginous species of the family Arecaceae, a widely distributed palm in America. Pulp and almond oils were extracted by cold-pressed method. The oil from the pulp is rich in phenolics (2.69 g per 100 g of sample), carotenoids (beta-carotene 55 mg eq / 100g sample) and has high ORAC activity (283.93 umol/g of sample). Four new nanostructured systems were obtained which are shown below with their respective values zeta potential and average diameter: 1) nanostructured lipid carrier containing the pulp oil (-22.4 mV and 192.55 nm); 2) nanostructured lipid carrier containing the almond oil (-23.95 mV and 227,75nm); 3) polymeric nanoparticles containing the pulp oil (-47.5 mV and 127,70nm) and 4) polymeric nanoparticle containing the almond oil (-44.74 mV and 131.3 nm). The nanostructured system containing the bocaiuva pulp oil and the system containing oil and capric caprylic triglyceride presented the first non-cytotoxic concentration equal to 0.098% (w/v). The nanostructured lipid system containing bocaiuva pulp oil and chemical filters octocrylene and avobenzone showed a higher cytotoxicity when compared to the nanostructured lipid systems, free of filters. The nanostructured lipid carriers systems containing bocaiuva almond oil and pulp oil when added to the base formulation (SPF 14), in a concentration of 20% (w/w), increased respectively 92.8% and 35.7% the SPF. These results demonstrated a synergic interaction between the sunscreen formulation and nanostructured lipid system containing almond oil. Thus, the lipid carrier system nanostructured, spiked with the chemical filters is innovation with industrial application. The obtaining nanostructured systems proposed in the present design will allow the development of a new pharmaceutical nanotechnology platform and cosmetics containing oils from the fruit of bocaiuva, increased safety, efficiency and high added value. Thus, bocaiuva pulp and almond oils present interesting composition, consistent for the use in pharmaceutical and cosmetic topical products due to its moisturizing, emollient and anti-aging potential properties.

Com o aumento da expectativa de vida e o envelhecimento da população, a medicina regenerativa vem ocupando um importante espaço visando manter a qualidade de vida da população. A engenharia de tecidos, apoiada nos avanços da biotecnologia e da nanotecnologia, vem se configurando como alternativa mais versátil e menos custosa ao reparo e transplante de tecidos e órgãos. Os arcabouços para engenharia tecidual constituídos de nanofibras têm o potencial para mimetizar a arquitetura nanométrica dos tecidos humanos, especialmente devido à grande área superficial e elevada porosidade. Para a fabricação de arcabouços de nanofibras, a técnica mais utilizada é a de eletrofiação, devido à sua alta versatilidade, e os materiais mais estudados são os polímeros biodegradáveis e biocompatíveis, que são os mais desejados para fins biomédicos. A esterilização é uma etapa crítica no processo de fabricação de produto médico implantável e pode ter impacto no desempenho dos arcabouços poliméricos. Desta forma, o objetivo deste estudo foi avaliar o impacto da esterilização por gás ozônio em arcabouços de nanofibras poliméricas eletrofiadas para engenharia de tecidos. A esterilização por ozônio foi eficaz na inativação do indicador biológico G. stearothermophilus, caracterizando eficácia na letalidade microbiana; igualmente, não se detectou crescimento microbiano no teste de esterilidade. Os arcabouços de nanofibras de poli(ácido láctico-co-ácido glicólico) tiveram suas propriedades físico-químicas, mecânicas e biológicas preservadas, mantendo o mesmo desempenho como suporte para o crescimento de fibroblastos NIH3T3 após a esterilização. Já os arcabouços de poli-caprolactona, tiveram suas propriedades alteradas e apresentaram um melhor desempenho na proliferação celular de fibroblastos L929 após a esterilização. Assim, o gás ozônio se mostrou como um método alternativo para a esterilização de nanofibras poliméricas para engenharia tecidual. Since world population is ageing, regenerative medicine has become a growing area in the medical field in order to maintain the life quality of population. With the advance of biotechnology and nanotechnology, tissue engineering has emerged as a more versatile and less costly alternative to tissue repair and transplantation. Nanofibers have the potential to mimic the human tissue architecture at the nanometer scale, especially due to their large surface area and high porosity. Electrospinning is the most applied technique to fabricate nanofibers scaffolds mainly because of its powerful and high versatility. Many polymers can be used on the fabrication of nanofibers scaffolds; however, the biodegradable and biocompatible polymers are the most desired ones for biomedical purposes. Sterilization is a critical step in the fabrication process and might impact the performance of polymeric scaffolds. Therefore, the aim of this study was to evaluate the impact of sterilization by ozone gas on polymeric electrospun nanofibers scaffolds for tissue engineering. Ozone gas sterilization was efficient in killing the G. stearothermophilus spores, a common biological indicator used for validation of sterilization processes. The sterilization method preserved the physico-chemical, mechanical, and biological properties of poly(lactic-co-glycolic) acid nanofibers, keeping the performance of NIH3T3 proliferation on the scaffolds. On the other hand, the same sterilization method altered some properties of poly-caprolactone electrospun scaffolds, what improved L929 fibroblasts proliferation on the scaffolds after sterilization. Therefore, ozone gas was found to be a benign sterilization method for polymeric electrospun scaffolds for tissue engineering.

A malária é uma doença infecciosa aguda ou crônica causada por parasitas do gênero Plasmodium. Estima-se a ocorrência de 110 milhões de novos casos ao ano e cerca de um a dois milhões de óbitos em todo o mundo como decorrência da infecção. O ácido orótico ou vitamina B13 possui baixa solubilidade em praticamente todos os solventes, tal característica limita seu uso em preparações farmacêuticas. Quanto ao seu mecanismo de ação, o composto demonstrou atividade na inibição da diidroorotase e da diidroorotato desidrogenase, enzimas utilizadas no ciclo de replicação da malária, e também em outras enzimas da síntese das pirimidinas. Considerando seu potencial na terapêutica antimalárica, a baixa solubilidade do ácido orótico constitui limitação para o desenvolvimento de medicamento. Devido a sua simplicidade e vantagem em relação às outras estratégias existentes, a obtenção de nanocristais têm revelado elevado potencial para solucionar problemas associados à baixa velocidade de dissolução de fármacos, em especial aqueles com baixa solubilidade. O objetivo do presente trabalho foi a obtenção de nanocristais de ácido orótico empregando moagem à alta energia, bem como sua caracterização físico-química. Foram obtidos nanocristais de ácido orótico com redução de até 350 vezes no tamanho de partícula em relação a matéria-prima utilizada. Os ensaios para a caracterização físico-química evidenciaram comportamentos térmico e estrutural diferenciado do ácido orótico nanonizado. A solubilidade de saturação dos nanocristais de ácido orótico foi aumentada em até 13 vezes. A utilização do Povacoat® na produção dos nanocristais permitiu a obtenção de formulações mais estáveis, com melhor aspecto e com características físico químicas desejáveis à uma formulação contendo nanocristais. Adicionalmente, as formulações preparadas com o Povacoat® contendo até 13% de ácido orótico apresentaram toxicidade suave. Desse modo, os nanocristais de ácido orótico demonstram potencial como fármaco inovador para o tratamento da malária. Malaria is an acute or chronic infection caused by parasites of the genus Plasmodium. It is estimated to occur than 110 million new cases per year and about one to two million deaths worldwide as a consequence of infection. The vitamin B13 or orotic acid has low solubility in almost all solvents, this characteristic limits their use in pharmaceutical preparations. Regarding its mechanism of action, the compound has demonstrated activity in inhibiting dihydroorotate dehydrogenase and diidroorotase, enzymes used in the replication cycle of malaria, and also other enzymes of the synthesis of pyrimidines. Considering their potential in antimalarial therapy, the low solubility of orotic acid constitutes a limitation for the development of medicine. Due to its simplicity and advantage over other existing approaches, obtaining nanocrystals have revealed high potential to solve problems associated with low dissolution rate of drugs, especially those with low solubility. The objective of this study was to obtain orotic acid nanocrystals using the high energy ball milling as well its physical chemical characterization. There were obtained nanocrystals orotic acid with reduction of 350 times in particle size in relation to the original material used. The tests for the physicochemical characterization showed thermal behavior and different structural nanonizado orotic acid. The saturation solubility of the nanocrystals orotic acid was increased to 13 times. The use of Povacoat® in the production of nanocrystals allowed obtaining more stable compositions with improved appearance and desirable physicochemical characteristics to a formulation containing nanocrystals. Additionally, the formulations prepared with the Povacoat® containing up to 13% of orotic acid showed mild toxicity. Thus, orotic acid nanocrystals demonstrate potential as a novel drug for the treatment of malaria.

Segundo a Organização Mundial de Saúde, a hipertensão arterial é responsável por uma crise global de saúde pública, sendo as doenças cardiovasculares implicadas em aproximadamente 17 milhões de mortes/ano, das quais, 9,4 milhões ocasionadas por complicações provocadas pela hipertensão, como edema pulmonar. Quanto ao arsenal terapêutico disponível, a furosemida, potente diurético de alça, é amplamente utilizada em situações de controle e emergência relacionadas à hipertensão e ao edema pulmonar cardiogênico. Apesar do elevado índice de sua prescrição, esse fármaco pertence à classe IV do Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB), apresentando absorções intestinais erráticas e variáveis. Tais características representam desafio para o desenvolvimento de formas farmacêuticas orais. Assim, adoção de tecnologias inovadoras associadas à via de administração pulmonar pode permitir abordagem terapêutica alternativa, com elevado potencial de aplicação. Entre as tecnologias inovadoras, a obtenção de nanocristais de fármacos classes II e IV tem sido promissora. Nanocristais podem exibir desempenho in vivo superior quando comparados aos seus homólogos, na forma micronizada. Portanto, estratégias que permitam o desenvolvimento de medicamentos contendo furosemida, com maior eficácia e segurança, são de fundamental importância. Nesse sentido, a aplicação de tecnologia in silico, com propriedade preditiva, contribui para a racionalização de ensaios na pesquisa e no desenvolvimento de novas formas farmacêuticas. Objetivou-se, desse modo, a preparação e a caracterização físico-química de nanocristais de furosemida e sua avaliação in silico na absorção oral e pulmonar empregando ferramenta computacional. Os nanocristais foram obtidos por moagem à alta energia, utilizando movimentos simultâneos de revolução/rotação. A determinação da distribuição do tamanho e a morfologia foram realizadas por difração de raios laser e microscopia eletrônica de varredura, respectivamente. As possíveis interações e/ou alterações do estado cristalino do fármaco foram investigadas por calorimetria exploratória diferencial, termogravimetria diferencial, difração de raio X e espectroscopia Raman de baixo deslocamento. Quanto à solubilidade do nanocristal, foram realizados ensaios para a determinação do aumento na solubilidade de equilíbrio e da velocidade dissolução, utilizando os métodos shake flask e velocidade de dissolução intrínseca (VDI), respectivamente. A moagem à alta energia permitiu a obtenção de nanocristais com tamanho médio trinta vezes menor (231nm) do que o tamanho inicial, na escala micrométrica (7,1 µm). Os nanocristais apresentaram estabilidade térmica. Não foram observadas interações entre os excipientes e os nanocristais, que, entretanto, exibiram estrutura cristalina menos definida, o que indica parcial amorfização do nanocristal. A solubilidade de saturação dos nanocristais aumentou aproximadamente três vezes; como consequência, houve aumento na VDI em 2,2 vezes, 1,8 vezes e 3,8 vezes, quando comparado à VDI da furosemida micronizada em meio SGF, tampão 4,5 e SIF, respectivamente. Quanto às avaliações in silico dos nanocristais, sua absorção oral revelou moderada alteração no perfil farmacocinético. Quando foi utilizada a via de administração pulmonar, os nanocristais apresentaram maior desempenho quando comparada a via de administração oral; destacando-se o aumento na Fa% e na Cmáx e a acentuada diminuição no Tmáx. Em conclusão, a plataforma tecnológica obtida tem potencial aplicação no desenvolvimento de formas farmacêuticas inovadoras para administração pulmonar de furosemida. According to the World Health Organization, hypertension is responsible for global public health crisis, being the cardiovascular diseases involved in approximately 17 million deaths a year, of these, 9.4 million occasioned by hypertension complications such as pulmonary edema. Regarding therapeutic arsenal available, Furosemide is a potent loop diuretic widely used in control and emergency situations related to hypertension and cardiogenic pulmonary edema. Despite the high level of prescribing, this drug belongs a class IV drug, according to Biopharmaceutics Classification System (BCS), exposing erratic and variable intestinal absorption. These characteristics represent a challenge for the development of oral dosage forms. Thus, adoption of innovative technologies associated with pulmonary route of administration may allow an alternative therapeutic approach, with high potential for application. Among the new technologies, those for obtaining nanocrystals of classes II and IV drugs have been a promising approach. Nanocrystals can exhibit in vivo higher performance when compared to their counterparts in micronized form. Therefore, strategies to develop medicines containing Furosemide, with greater efficacy and safety, are of critical importance. In this sense, the application of technology in silico, with predictive property, contributes to the rationalization of testing in research and development of new dosage forms. The objectives, as a result, were the preparation and the physicochemical characterization of Furosemide nanocrystals, and it\'s in silico evaluation on oral and pulmonary absorption using a computational tool. The nanocrystals were obtained using a high-energy milling technology under simultaneous revolution/rotation motion. The determination of the size distribution and morphology was performed using laser diffraction and scanning electron microscopy, respectively. Furthermore, differential scanning calorimetry, differential thermogravimetry, X-ray diffraction and Low Shift Raman spectroscopy were performed to investigate possible interactions and changes in the crystalline state of the nanocrystals. To measure the increase in the equilibrium solubility and dissolution rate, the shake flask and intrinsic dissolution rate (IDR) methods were used respectively. The nanocrystals size appeared thirty times lower (231 nm) compared to the initial size (7,1 µm). The nanocrystals were stable with concern to its thermal characteristic not showing interactions between the excipients and the nanocrystals; however, they exhibited less defined crystal structure, indicating partial amorphization. The nanocrystals saturation solubility increased approximately three times. Consequently, 2.2, 1.8 and 3.8 folds increase were observed in IDR when compared to the Furosemide raw material in SGF, buffer 4.5 and SIF, respectively. The in silico nanocrystal studies revealed moderate changes in its oral absorption and pharmacokinetic profile. When the pulmonary route of administration was used, the nanocrystals showed higher performance compared to oral route administration; highlighting the increase in Fa % and Cmax and a significant decrease in Tmax. In conclusion, the technology platform obtained has potential application in the development of innovative dosage forms for Furosemide pulmonary delivery.

As Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos (BPFM) enfatizam que a indústria farmacêutica deve dirigir seus esforços no sentido de compreender a variação do processo, incluindo as fontes, o grau de variação e o impacto dessa variação nas características de qualidade do produto. O processo de fabricação de medicamentos tem apresentado significativas mudanças, em especial no que se refere à introdução de tecnologias analíticas que permitem o controle do processo em tempo real. A abordagem baseada na análise de risco e no novo Sistema de Qualidade Farmacêutica constitui ponto central das BPFM para o século XXI. Os órgãos regulatórios têm exigido da indústria farmacêutica sua adesão na melhoria contínua relativa ao desempenho de seus processos e, por consequência, na qualidade do produto. O objetivo do presente trabalho foi o desenvolvimento e validação de método analítico empregando espectroscopia no infravermelho próximo, assim como a avaliação do processo de fabricação de comprimidos de Captopril 25 mg, empregando abordagem racional-científica. Com referência à avaliação do processo, foram adotadas as seguintes ferramentas: análise de modos e efeitos de falhas (FMEA); gráficos de controle; índices de capacidade e análise de variância (ANOVA). A espectroscopia por infravermelho próximo (NIR) foi selecionada por apresentar maior rapidez na obtenção dos resultados, maior simplicidade na preparação das amostras, multiplicidade das análises a partir de uma única leitura e por apresentar característica não invasiva. Os resultados comprovaram a adequação dessa tecnologia na avaliação quantitativa do Captopril nas etapas de mistura de pós e de compressão. Os desvios padrão relativos na determinação da uniformidade de Captopril na mistura de pós e nos comprimidos empregando método no NIR foram, respectivamente 3,15 e 0,18%. No que se refere à avaliação da estabilidade e da capacidade do processo, as ferramentas adotadas permitiram a compreensão das fontes de variabilidade, assim como a determinação de seu grau, nas diferentes etapas do processo. Os índices de capacidade (CpK) relativos à uniformidade de Captopril (% p/v) na mistura de pós, ao peso médio do comprimido, à uniformidade de conteúdo e à % (p/v) dissolvida de Captopril, no ensaio de dissolução, foram 0,70, 1,94, 1,80 e 2,19, respectivamente. The Good Manufacturing Practices (GMP) for Medicinal Products point out that the pharmaceutical industry must direct efforts to understand the variation of the processes, including the sources, the level of variation and the variation impact on the process in characteristics of the product. The manufacturing process has shown meaningful changes, especially in the introduction of new analytical technologies that allow the process control in real time. The approach based on risk analyses and on the new Pharmaceutical Quality System is a central key for the GMP for the XXI century. The Regulatory Agencies have demanded the pharmaceutical industry to adhere the continuous improvement related to the performance of its processes and, consequently, the product quality. Thus, the present paper aimed the development and validation of the analytical method employing NIR spectroscopy as the assessment of manufacturing process of Captopril 25 mg tablets, using rational scientific approach. Regarding the process assessment, the following tools were adopted: analysis of failure modes and effects analysis (FMEA), control charts, capability indexes, as well as analysis of variance (ANOVA). The near-infrared spectroscopy was selected due to its greater speed in getting the results, simplicity in sample preparation, and multiplicity of analysis from a single reading and provide non-invasive feature. The results confirmed the suitability of this technology in quantitative assessment of Captopril on the steps of mixing powders and compression. The relative standard deviations for the determination of Captopril uniformity in the post mixtures and in the tablets employing NIR were 3,15 e 0,18%, respectively. In reference to the stability assessment and process capacity, the tools adopted permitted the understanding of the sources of variability, as well as the determination of their level in different phases of the process. The capacity indexes relating to Captopril uniformity (% p/v) in the powder mixture, the average weight of the tablet, the content uniformity and the % (p/v) dissolved Captopril, in the dissolution assay were 0,70, 1,94, 1,80 and 2,19, respectively.

As salas limpas são amplamente empregadas em indústrias farmacêuticas destinadas a fabricar medicamentos e dispositivos estéreis. Nós empregamos coloração de Gram e cromatografia gasosa de ésteres metílicos de ácidos graxos extraídos de células íntegras de microrganismos ambientais para caracterizar e identificar bactérias isoladas em 50 salas limpas diferentes projetadas para a fabricação de medicamentos estéreis e para fornecer um perfil de ácidos graxos das espécies mais comuns de bactérias isoladas. Uma análise estatística nos permitiu corroborar estudos anteriores e confirmar que cocos Gram positivos é o grupo mais relevante de microrganismos presentes nas salas limpas avaliadas. A espécie predominante é Micrococcus luteus, isolada de salas classe B e de pessoal, seguida de Staphylococcus cohnii em classe C, Bacillus subtilis em classe A e Staphylococcus hominis em classe D. Os perfis de ácidos graxos destas bactérias são, na maioria, consistentes com as bibliotecas padrão. Nós também tentamos estabelecer uma correlação entre a estação do ano e o nível de contaminação, embora a análise de variância tenha mostrado que não há diferença significativa entre o nível de contaminação no decorrer das estações. Além do mais, análises repetidas com um aumento gradual de massa celular nos permitiram concluir que a quantidade ótima de material celular necessário para extração de ácidos graxos varia com a espécie de bactéria. Finalmente, um estudo comparativo de algumas bactérias incubadas em diferentes temperaturas confirmou que o perfil de ácidos graxos é altamente influenciado pela temperatura. Portanto, nós acreditamos que este trabalho possa contribuir para identificar e compreender a comunidade bacteriana de algumas salas limpas farmacêuticas. Clean rooms are largely employed in pharmaceutical companies whose purpose is to produce sterile drugs and devices. We employed Gram staining and gas chromatography of fatty acid methyl esters extracted from whole cells of environmental isolates to characterize and identify bacteria isolated in each of 50 different clean rooms designed for the manufacturing of sterile medicinal products and to provide a fatty acid profile of the most common species of isolated bacteria. Statistical analysis allowed us to corroborate previous studies and confirm that Gram-positive cocci are the most relevant group of microorganisms inside the studied clean rooms. The predominant species is Micrococcus luteus, isolated from Grade B zones and from personnel, followed by Staphylococcus cohnii in Grade C, Bacillus subtilis in Grade A and S. hominis in Grade D. Fatty acid profiles of these bacteria are, to a great extent, consistent with standard libraries. We also attempted to establish a correlation between season and level of contamination, although variance analysis showed that there is no significant difference on the level of contamination throughout seasons. Furthermore, repeated analysis with a gradual increase in cell mass allowed us to conclude that the optimal amount of cell material depends on the species of the bacteria studied. Finally, a comparative study with some bacteria incubated in different temperatures confirmed that fatty acid profile is highly influenced by temperature. Therefore, we believe that this work can contribute to identify and understand the bacterial community of some pharmaceutical clean rooms.

A apramicina é um antibiótico aminoglicosídeo produzido por uma cepa de Streptomyces Tenebrarius, utilizada na medicina veterinária na forma de sulfato para tratar e prevenir doenças infecciosas produzidas por bactérias gram-negativas em porcos, bezerros e aves domésticas. As preparações comercialmente disponíveis são injetável, premix para adição em rações e pó oral solúvel, sendo esta última objeto de estudo deste trabalho. A Farmacopéia Britânica é o único compêndio oficial que descreve a apramicina (tanto a matéria-prima quanto as preparações) e recomenda o método microbiológico turbidimétrico para o seu doseamento. Embora os métodos microbiológicos ainda sejam os métodos de escolha na determinação da potência de antibióticos, há uma tendência crescente em substituí-los pelos métodos físico-químicos, sobretudo a cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE), a qual proporciona sensibilidade, especificidade, exatidão e precisão; ela já vem sendo usada com sucesso na determinação do teor de antibióticos, embora a sua potência possa estar sujeita a confirmação por um método microbiológico. Considerando-se as vantagens da CLAE, bem como a inexistência de métodos físico-químicos oficiais para a análise de apramicina, o objetivo do presente trabalho foi desenvolver e validar um método empregando a cromatografia líquida de alta eficiência para a quantificação de apramicina em pó oral solúvel, bem como correlacioná-lo com o método turbidimétrico. Foi desenvolvido um método por CLAE empregando fase reversa com o uso de uma coluna C18 de 150 mm x 4,6 mm x 4 µm, derivatização pré-coluna com o-ftalaldeído (OPA) e detecção por UV em 332 nm. A metodologia proposta foi validada de acordo com normas dos compêndios oficiais e apresentou: boa robustez; linearidade no intervalo de 0,02 a 0,05 mg/mL com obtenção de uma curva de calibração de equação igual a y = 132887304,980x + 127223,837 e coeficiente de correlação linear de 0,9999; boa precisão, sendo o DPR

As emulsões múltiplas mostram-se como veículos promissores em várias áreas das ciências cosmética e farmacêutica. O estudo do método de obtenção de emulsões múltiplas em etapa única é ferramenta útil para elucidação de seus aspectos físico-químicos e para viabilizar sua aplicação tecnológica. O objetivo da pesquisa foi desenvolver e caracterizar os aspectos físico-químicos do processo de emulsificação em etapa única, das emulsões múltiplas A/O/A obtidas e dos tensoativos empregados. Testes preliminares de estabilidade e avaliação do seu perfil de liberação (cafeína) foram realizados. Nanoemulsões foram inicialmente obtidas pela metodologia proposta, resultado de processo de emulsificação por inversão de fases. Suas características físico-químicas foram determinadas (valores de pH, potencial zeta e granulometria) e a influência de aditivos avaliada. Para o desenvolvimento da emulsão múltipla foram realizadas análises qualitativas e quantitativas das variáveis relevantes à composição (tipo de fase oleosa, de tensoativo hidrofílico, valor de EHL, emprego de diagrama ternário) e ao método de emulsificação (temperatura de aquecimento das fases e de emulsificação, ordem de adição e velocidade de agitação). Os estudos das propriedades físico-químicas dos tensoativos e do filme interfacial formado (cloud point, tensão superficial, CMC, reologia interfacial, reologia de fluxo e isotermas de Langmuir) foram primordiais para compreensão dos fenômenos envolvidos e relevantes ao processo de emulsificação proposto. As emulsões múltiplas foram caracterizadas quanto aos aspectos macro e microscópico, granulometria, valores de pH, potencial zeta, viscosidade relativa, perfil reológico e influência da adição de macromoléculas. A temperatura de manipulação e de emulsificação (78±2grausC) foram parâmetros fundamentais para obtenção destes sistemas em etapa única. Seus aspectos macro e microscópico foram extremamente dependentes da temperatura de emulsificação. Os resultados indicam glóbulos múltiplos consideravelmente menores do que os relatados pela literatura. Foi possível observar, no intervalo de temperatura considerado crítico para o processo, valores de tensão superficial/interfacial mínimos. Os resultados de elasticidade superficial sugerem que o comportamento das moléculas de tensoativos, em associação ou não, foi marcadamente influenciado pela temperatura e que o aumento do número de moléculas do tensoativo hidrofólico na superfície foi desfavorável as interações intramoleculares. A isoterma para os tensoativos em associação e em função da temperatura exibiu marcante inflexão para a faixa de temperatura crítica. Este comportamento indica uma dramática alteração na microestrutura do filme interfacial. O processo de encapsulação foi considerado eficiente. Os resultados obtidos indicam que, no atual estágio de desenvolvimento, não foi possível definir um perfil de liberação para a emulsão múltipla em análise. O método de emulsificação escolhido permitiu a obtenção de sistema múltiplo em etapa única, determinado pelas características físico-químicas dos tensoativos empregados, em especial do tensoativo hidrofílico derivado do óleo de rícino e do processo proposto. A formação de emulsões múltiplas anormais não ocasionais ou momentâneas sugere uma combinação dos processos de inversão de fases transicional, influência do emprego de tensoativos não-iônicos etoxilados, e catastrófica, influência da razão entre o volume da fase dispersa e dispersante. As emulsões múltiplas obtidas apresentaram difícil reprodutibilidade microestrutural; entretanto podem ser consideradas estáveis frente às metodologias de avaliação e análise empregadas. Multiple emulsions are potential vehicles not only for the cosmetic science, but also for the pharmaceutical science. Study the manufacture process of multiple emulsions by one step is a useful tool for understanding their physical-chemistry aspects and making their technological application practicable as well. The goals of this research were to development and characterize the physical chemistry features of the emulsification process by one step, the W/O/W multiple emulsions produced and the surfactants employed. Preliminary stability tests and evaluation of the release profile (caffeine) were carried out. Initially, nano-emulsions were produced by the proposed methodology, resulting from phase inversion emulsification process. Their physical chemistry aspects (pH and zeta potential values and size distribution) and electrolytes addition influence were evaluated. In order to develop the multiple emulsions, noteworthy qualitative and quantitative variables related to the composition (oil phase and hydrophilic surfactant types, HLB values, phase diagram) and to emulsification process (heating and emulsification temperatures, addition order and agitation speed) were analyzed. Analyses of the physical chemistry aspects of the surfactants in solution and their interfacial film (cloud point, surface tension, CMC, interfacial and flux rheology, and Langmuir isotherms) were essential in order to understand the phenomena related to proposed emulsification process. Multiple emulsion analyses (macroscopic, microscopic, size distribution, pH and zeta potential values, relative viscosity, rheological profile and macromolecule addition influence) were carried out. Production and emulsification temperatures (78±2grausC) were fundamental parameters in order to obtain multiple droplets by one step. Their macro and microscopic aspects were completely conditioned by the emulsification temperature. The sizes of the multiple droplets obtained were significantly smaller than those reported in the literature. For the critical temperature range, the minimum surface tension values were reached. Surface elasticity results suggest that the behavior of the surfactant molecules, in association or not, was fundamentally influenced by the temperature. Increasing surfactant molecule moieties on the surface, the intra molecular interactions were misplaced. The Langmuir isotherm as a function of the temperature demonstrated distinctive behavior for the critical temperature range, where the transition phase into solid state and soon afterwards some collapse could be observed. This phenomenon indicated some dramatic alteration of the surface film microstructure. The encapsulation process was regarded as efficient. The release profile studies demonstrated that the dispersed system in analysis was not ready yet for this research stage. The proposed emulsification process was able to produce multiple droplets by one step; moreover this result presented direct influence of the surfactant physical chemistry features, particularly the hydrophilic one, castor oil derivate, and of the methodology employed. The abnormal, non-occasional and non-transitory, multiple emulsion formation suggest a combination of transitional (ethoxylated non ionic surfactant influence), and catastrophic (dispersed/dispersant ratio influence) phase inversion processes. The obtained multiple emulsions presents microstructure aspects were not easily reproducible; however those were regarded stable for the analysis methodology employed.