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BACKGROUND\ud The Global Asthma Network (GAN), by using the International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) methodology, has updated trends in prevalence of symptoms of childhood allergic diseases, including non-infective rhinitis and conjunctivitis ("rhinoconjunctivitis") which is reported here.\ud \ud METHODS\ud Prevalence and severity of rhinoconjunctivitis were assessed by questionnaire among schoolchildren in GAN Phase I and ISAAC Phases I and III surveys 15-23 years apart. Absolute rates of change in prevalence were estimated for each centre and modelled by multi-level linear regression to compare trends by age group, time period and per-capita national income.\ud \ud RESULTS\ud 27 GAN centres in 14 countries surveyed 74,361 13-14-year-olds ("adolescents") and 45,434 6-7-year-olds ("children"), with average response proportions of 90% and 79% respectively. Many centres showed highly significant (p

BACKGROUND: Asthma is the most common chronic disease in children globally. The Global Asthma Network (GAN) Phase I study aimed to determine if the worldwide burden of asthma symptoms is changing. METHODS: This updated cross-sectional study used the same methods as the International study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Phase III. Asthma symptoms were assessed from centres that completed GAN Phase I and ISAAC Phase I (1993-95), ISAAC Phase III (2001-03), or both. We included individuals from two age groups (children aged 6-7 years and adolescents aged 13-14 years) who self-completed written questionnaires at school. We estimated the 10-year rate of change in prevalence of current wheeze, severe asthma symptoms, ever having asthma, exercise wheeze, and night cough (defined by core questions in the questionnaire) for each centre, and we estimated trends across world regions and income levels using mixed-effects linear regression models with region and country income level as confounders. FINDINGS: Overall, 119 795 participants from 27 centres in 14 countries were included: 74 361 adolescents (response rate 90%) and 45 434 children (response rate 79%). About one in ten individuals of both age groups had wheeze in the preceding year, of whom almost half had severe symptoms. Most centres showed a change in prevalence of 2 SE or more between ISAAC Phase III to GAN Phase I. Over the 27-year period (1993-2020), adolescents showed a significant decrease in percentage point prevalence per decade in severe asthma symptoms (-0·37, 95% CI -0·69 to -0·04) and an increase in ever having asthma (1·25, 0·67 to 1·83) and night cough (4·25, 3·06 to 5·44), which was also found in children (3·21, 1·80 to 4·62). The prevalence of current wheeze decreased in low-income countries (-1·37, -2·47 to -0·27], in children and -1·67, -2·70 to -0·64, in adolescents) and increased in lower-middle-income countries (1·99, 0·33 to 3·66, in children and 1·69, 0·13 to 3·25, in adolescents), but it was stable in upper-middle-income and high-income countries. INTERPRETATION: Trends in prevalence and severity of asthma symptoms over the past three decades varied by age group, country income, region, and centre. The high worldwide burden of severe asthma symptoms would be mitigated by enabling access to effective therapies for asthma. FUNDING: International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, Boehringer Ingelheim New Zealand, AstraZeneca Educational Grant, National Institute for Health Research, UK Medical Research Council, European Research Council, and Instituto de Salud Carlos III.

En esta tesis se han mostrado los conceptos fundamentales de la metodología multinivel, y se han desarrollado los enfoques frecuentista y bayesiano para el análisis de los modelos multinivel logísticos de 2 niveles. Se ha realizado un estudio comparativo entre un método de análisis que no tiene en cuenta la estructura jerárquica de los datos y los métodos multinivel para el análisis de los factores de riesgo de las sibilancias recurrentes en lactantes. Se han comparado los enfoques frecuentista y bayesiano tanto para el análisis de los modelos multinivel de 2 niveles completamente aleatorios, con intercepto y pendiente aleatoria, como para los modelos de 2 niveles con intercepto aleatorio y variables explicativas del primer nivel y del segundo nivel. El resultado obtenido es que los modelos multinivel mejoran la precisión de las estimaciones de los parámetros respecto a los modelos que no tienen en cuenta la estructura jerárquica de los datos.Key Words: Modelos Jerárquicos, Análisis multinivel, Modelos logisticos, Métodos bayesianos, Algoritmo PQL. SUMMARY: This thesis shows the fundamental concepts of the multilevel methodology, and the frequentist and bayesian approaches for multilevel models for binary responses. A comparative study between a method of analysis which does not consider the hierarchical structure of the data and two multilevel methods when applied to study of wheezing and its risk factors in the first year of life. A bayesian and frequentist methods were compared for fitting a two-level random slope model, with random intercept and random slope, and for a random intercept model with a two level explanatory variables. The results show that the multilevel models improve estimations accuracy of parameters regarding models which do not consider the hierarchical structure of the data. Key Words: hierarchical models, contextual analysis, logistic models, Bayesian Methods, PQL estimation.

Background and aims: Capsule endoscopy is an extended tool for the diagnosis of small bowel Crohn's disease. However, factors associated with positive findings of this technique have not been well established. Our aim is to asses which factors are associated with a better diagnostic yield of capsule endoscopy in suspected small bowel Crohn's disease. Material and methods: This was a retrospective study including patients under capsule endoscopy because of suspected small bowel Crohn's disease. Demographic data of these patients, as well as symptoms and laboratory data including hemoglobin levels, count of leucocytes and platelets, and levels of C-reactive protein, erythrocyte sedimentation rate and fecal calprotectin were collected. Capsule endoscopy studies were classified as negative (no lesions) or positive (lesions suggestive of Crohn's disease). Descriptive, univariate and multivariate analysis were done, as well as diagnostic yield tests of the different markers for predicting lesions in capsule studies. Results: One hundred and twenty-four patients were included (85 women and 39 men). The average age was 38.21 years. Levels of C-reactive protein and fecal calprotectin were the markers more frequently associated with positive findings in capsule endoscopy. Calprotectin presented the best sensitivity as isolated marker. The association of altered levels of C-reactive protein and calprotectin showed the best specificity and predictive values. Conclusions: C-reactive protein and fecal calprotectin are appropriate biomarkers for selecting patients with suspected Crohn's disease of the small bowel for capsule endoscopy studies. Introducción y objetivos: la cápsula endoscópica es una herramienta extendida en el estudio de la enfermedad de Crohn de intestino delgado pero los factores asociados a hallazgos positivos en esta técnica no han sido completamente establecidos. Nuestro objetivo es definir cuáles son estos factores. Material y métodos: se han recogido retrospectivamente los datos de pacientes sometidos a cápsula endoscópica por sospecha de enfermedad de Crohn de intestino delgado. Se han registrado datos demográficos, síntomas y los resultados de las pruebas bioquímicas más habituales: niveles de hemoglobina, recuento de leucocitos y plaquetas, y niveles de velocidad de sedimentación globular, proteína C reactiva y calprotectina fecal. Los estudios de cápsula se han clasificado como negativos (sin lesiones significativas) o positivos (con lesiones compatibles con Crohn). Se han realizado análisis descriptivo, univariante, multivariante y de capacidad diagnóstica de estas variables en su capacidad para predecir lesiones en los estudios de cápsula endoscópica. Resultados: se han incluido 124 individuos, 85 mujeres y 39 varones con una edad media de 38,21 años, en los que los niveles de proteína C reactiva y de calprotectina fecal elevados fueron los marcadores más frecuentemente asociados a presencia de lesiones inflamatorias en la cápsula. La calprotectina mostró la mejor sensibilidad como marcador aislado. La asociación de niveles alterados de proteína C reactiva y calprotectina mostró la mejor especificidad y los mejores valores predictivos. Conclusiones: la proteína C reactiva y la calprotectina fecal son buenos marcadores bioquímicos para seleccionar pacientes con sospecha de enfermedad de Crohn de intestino delgado ante estudios de cápsula endoscópica.

García González, María Ángeles, codir., Hoy en día existen un gran número de compuestos orgánicos tanto naturales como sintéticos que se emplean con diversos fines y en cantidades realmente grandes. Este es el caso de los compuestos empleados y generados en la producción y conservación de alimentos, procesos industriales de todo tipo, fármacos de uso humano y veterinario, productos de higiene y cuidado personal, etc. Todos estos compuestos, sin embargo, no son del todo inocuos y además pueden llegar al medioambiente con relativa facilidad modificando la composición natural de las aguas, los suelos, el aire e incluso los alimentos, lo que los convierte en contaminantes químicos ambientales. Durante años la atención se ha centrado sobre aquellos contaminantes químicos más conocidos y regulados, sin embargo, hoy en día existen multitud de contaminantes ambientales que han sido considerados recientemente como tal y a los que se denomina contaminantes químicos emergentes. Estos compuestos no han sido muy estudiados y no existe una legislación clara para controlar su uso y sus residuos, a pesar del riesgo potencial que se les ha atribuido. Dentro de este grupo podemos encontrar drogas de abuso y fármacos, productos de cuidado personal, hormonas, tensioactivos, plastificantes, etc. Por otro lado muchos de los contaminantes químicos que se conocen hoy en día son quirales y este hecho tiene implicaciones cruciales desde el punto de vista biológico, toxicológico y medioambiental. A pesar de que los enantiómeros de un compuestos quiral poseen las mismas propiedades físico-químicas, su comportamiento en un entorno quiral, como es el caso de los procesos bioquímicos, puede ser completamente diferente para cada uno de los enantiómeros. Así puede que los enantiómeros de un compuesto reaccionen de distinta forma, tenga diferente actividad (pudiendo ser uno inactivo o incluso tóxico o antagonista, como en el caso de los fármacos) o se degraden de forma distinta permaneciendo uno de ellos mucho más tiempo en el medioambiente. Por todos estos motivos la quiralidad de los contaminantes químicos no puede ser subestimada y es necesario desarrollar nuevas metodologías analíticas que sean capaces de distinguir entre los enantiómeros de un compuesto y determinarlos de manera individual. Por todo lo expuesto el objetivo principal de este trabajo ha sido desarrollar nuevas metodologías analíticas empleando técnicas de separación electroforéticas y cromatográficas para la determinación de contaminantes químicos en muestras medioambientales, alimentarias, en productos cosméticos y en formulaciones comerciales con el fin de proponer estrategias rápidas, sensibles y de bajo coste económico y medioambiental que constituyan herramientas valiosas para la determinación de dichos contaminantes. Debido a que muchos de los contaminantes químicos de mayor interés son quirales, una parte del trabajo se ha centrado en el desarrollo de metodologías de análisis estereoselectivas con el fin de hacer posible la determinación individual de los estereoisómeros de estos compuestos, información muy valiosa por permitir el control de productos agroquímicos comerciales etiquetados como enantioméricamente puros, la evaluación de la toxicidad real de las muestras medioambientales o la investigación de los procesos metabólicos que afectan de distinta forma a los estereoisómeros de un compuesto determinado. Los trabajos concretos desarrollados incluyen diversas metodologías analíticas empleando las principales técnicas separativas como son la cromatografía de gases (GC), la cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC) y la electroforesis capilar (CE). Como se ha dicho el trabajo presentado se puede dividir en dos grandes grupos. En el primero de ellos se presentan metodologías innovadoras en el campo de las separaciones quirales para la separación y determinación enantiomérica de pesticidas y bifenilos policlorados (PCBs) y sus metabolitos metilsulfonados (MeSO2-PCBs) empleando distintos modos de CE y nano-LC para los pesticidas y GC en dos dimensiones para los PCBs y MeSO2-PCBs. La segunda parte del trabajo se centra en el desarrollo de metodologías no quirales para la separación y determinación de ftalatos parentales por CE y fármacos tireostáticos y hormonas esteroideas por HPLC. En conclusión se puede decir que el trabajo de investigación presentado constituye un conjunto de nuevas metodologías analíticas completamente innovadoras que resuelven de manera satisfactoria diversos problemas relacionados con la determinación de contaminantes químicos en formulaciones agroquímicas comerciales y muestras alimenticias, cosméticas y medioambientales, una problemática cada vez más evidente.

En esta tesis se han mostrado los conceptos fundamentales de la metodología multinivel, y se han desarrollado los enfoques frecuentista y bayesiano para el análisis de los modelos multinivel logísticos de 2 niveles. Se ha realizado un estudio comparativo entre un método de análisis que no tiene en cuenta la estructura jerárquica de los datos y los métodos multinivel para el análisis de los factores de riesgo de las sibilancias recurrentes en lactantes. Se han comparado los enfoques frecuentista y bayesiano tanto para el análisis de los modelos multinivel de 2 niveles completamente aleatorios, con intercepto y pendiente aleatoria, como para los modelos de 2 niveles con intercepto aleatorio y variables explicativas del primer nivel y del segundo nivel. El resultado obtenido es que los modelos multinivel mejoran la precisión de las estimaciones de los parámetros respecto a los modelos que no tienen en cuenta la estructura jerárquica de los datos, This thesis shows the fundamental concepts of the multilevel methodology, and the frequentist and bayesian approaches for multilevel models for binary responses. A comparative study between a method of analysis which does not consider the hierarchical structure of the data and two multilevel methods when applied to study of wheezing and its risk factors in the first year of life. A bayesian and frequentist methods were compared for fitting a two-level random slope model, with random intercept and random slope, and for a random intercept model with a two level explanatory variables. The results show that the multilevel models improve estimations accuracy of parameters regarding models which do not consider the hierarchical structure of the data.