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PINK1 beeinflusst eine "frühe" und eine "späte" Antwort gegenüber pro-apoptotischem Stress. Im Zuge der "späten" Antwort erhöht PINK1 die Aktivität von LUBAC, da PINK1 selber als Substrat von LUBAC identifiziert wurde. PINK1 stabilisiert lineare Ubiquitinketten an NEMO über Phosphorylierung. Dadurch wird die Funktion der M1-spezifschen Deubiquitinase OTULIN durch PINK1 antagonisiert. Im Vergleich dazu, erfolgt die "frühe" Reaktion durch eine kurzzeitige Behandlung mit dem Zytokin TNFα direkt am Mitochondrium und ist unabhängig von einer transkriptionellen Hochregulation. Im Zuge dieser Antwort, kommt es zur Rekrutierung von LUBAC und der daraus resultierenden Zunahme von linearen Ketten an der mitochondrialen Oberfläche. Auch PINK1 wird als Reaktion einer TNF\(\alpha\)-Behandlung am Mitochondrium stabilisiert und modifiziert lineare Ketten zusätzlich über Phosphorylierung. Insgesamt resultiert die Re-Modellierung der mitochondrialen Oberfläche in der kurzfristigen Protektion gegenüber Stress.

Parkinson's disease (PD) is an age-related disorder characterized by the formation of so-called Lewy bodies that mainly contain toxic α-synuclein aggregates and loss of dopaminergic (DA) midbrain neurons from the substantia nigra (SN) which causes its typical motor symptoms. SN DA neurons as well as neighboring less affected in PD ventral tegmental area (VTA) DA neurons are both pacemakers. Meaning these neurons show spontaneous activity even in full synaptic isolation. The electrical activity of SN DA neurons is followed by intracellular Ca2+ oscillations due to the activation of voltage-gated Ca2+ (Cav) currents, while this is not the case in VTA DA. Spontaneous activity of SN DA neurons, in combination with low cytosolic Ca2+ buffering, leads to fluctuations of intracellular Ca2+ levels which in the presence of PD risk factors such as aging or genetic mutations could increase neuronal oxidative stress and lead to degeneration of SN DA neurons. Cav currents and Ca2+ sensitive, voltage-gated A-type K+ (Kv4) channels are of particular interest, as both modulate the activity of SN DA neurons, and have been linked to PD pathophysiology. To identify mechanisms defining neuronal vulnerabilities with age and PD, I analyzed Cav currents in SN DA neurons in brain slices from both juvenile (~PN13) and adult (~3-6 months) wild-type (WT) mice, and in mice overexpressing a mutant human α-synuclein (A53T SNCA), causing familial forms of PD (PARK1). Within this work, we have established that low voltage-activated (LVA) Ca2+ currents increase and activate at more negative potentials with postnatal maturation/aging in SN DA neurons. SN DA neurons from adult mice had larger window currents that activated at more negative potentials compared to juveniles as well. LVA Ca2+ currents were fully blocked by T-type Cav inhibitors Z941/Z944 in SN DA neurons in juveniles as well as in adults. T-type Cav inhibition also reduced window currents and shifted them to more positive potentials. We did not observe significant changes in the amplitude and kinetics of high voltage-activated (HVA) Ca2+ currents in SN DA neurons with aging. Pharmacological isolation of different subtypes of HVA Ca2+ channels in juvenile and adult mice did not result in a significant difference between these two groups. HVA Ca2+ currents from adult A53T PD mouse model were smaller and their peak was shifted to more positive potentials compared to WT mice, while LVA Ca2+ currents were not affected. HVA Ca2+ currents from WT and A53T mice in L-type Cav channel blocker isradipine looked similar to A53T controls. Inhibition of Cav1 and Cav3 channels and genetic deletion of Cav2.3 channels had only a minor effect on A-type Kv4 currents. On other hand, A-type Kv4 currents were significantly affected by the inhibition of endoplasmic Ca2+ release and uptake in SN DA neurons. These findings indicate that Cav channel blockers are attractive targets in PD drug therapy. However, more studies should be done to understand the physiological functions of distinct Cav subtypes prior to developing suitable Cav inhibitors for neuroprotective PD therapy.

In dieser Arbeit wurde die Krankheitsprogression im Parkinson-Mausmodell hm2α-SYN-39 mit zunehmendem Alter charakterisiert. Die Mäuse wurden in 4 Altersgruppen (2-3, 7-8, 11-12, 16-17 Monate) mit motorischen Verhaltenstests auf einen Parkinson-Phänotyp untersucht. Zudem erfolgten Untersuchungen des dopaminergen Systems zur Detektion von neurochemischen Veränderungen und einer Neurodegeneration im nigrostriatalen Trakt. Weiterhin wurden neuroinflammatorische Prozesse des adaptiven und angeborenen IS in der SN und im Striatum mittels immunhistochemischer Färbungen beurteilt. Ein Parkinson-Phänotyp in diesem Mausmodell zeigte sich nur leicht ausgeprägt, sodass der Rotarod- und Zylinder-Test lediglich den Hinweis auf eine nicht-signifikante Einschränkung der Motorik erbrachte. Dennoch ergab die stereologische Quantifizierung TH- und Nissl-positiver Zellen in der SNpc der hm2α-SYN-39 Mäuse eine altersabhängige, signifikant-progrediente Reduktion der dopaminergen Neurone mit zunehmendem Alter. Eine signifikant niedrigere TH-positive Zellzahl dieser tg Mäuse zeigte sich ab einem Alter von 16-17 Monaten verglichen zu gleichaltrigen wt Tieren. Dagegen war die Neurodegeneration im Striatum etwas weniger ausgeprägt. Die tg Mäuse präsentierten im Alter von 16-17 Monaten eine nicht-signifikante Erniedrigung der dopaminergen Terminalen verglichen zu gleichaltrigen wt Tieren. Ein DA-Mangel im Striatum der tg Mäuse konnte mittels HPLC bestätigt werden. Bis zum Alter von 16-17 Monaten wurde eine signifikante Reduktion der DA-Level von 23,2 % verglichen zu gleichaltrigen wt Mäusen gezeigt. Außerdem erniedrigt waren die striatalen Level von NA und 5-HAT bei tg Mäusen, passend zu den bisherigen Ergebnissen bei Parkinson-Patienten. Immunhistochemische Untersuchungen einer Neuroinflammation im nigrostriatalen Trakt ergaben eine tendenziell erhöhte Infiltration von CD4- und CD8-positiven T-Zellen bei hm2α-SYN-39 Mäusen mit zunehmendem Alter, wobei die Infiltration CD8-positiver Zellen ausgeprägter war als bei CD4-positiven Zellen. Eine noch deutlichere neuroinflammatorische Reaktion zeigte das angeborene IS. Hierbei ergab die immunhistologische Quantifizierung CD11b-positiver mikroglialer Zellen einen hochsignifikanten Anstieg im nigrostriatalen Trakt bei hm2α-SYN-39 Mäusen schon im jungen Alter. Zusammenfassend präsentierte dieses Parkinson-Mausmodell eine langsam-progrediente Parkinson-Pathologie mit begleitender Neuroinflammation im nigrostriatalen Trakt während des Alterns, wobei die Immunantwort der mikroglialen Zellen zu einem früheren Zeitpunkt einsetzte als die T-Zellinfiltration und Neurodegeneration. Dieses Mausmodell bietet zahlreiche Möglichkeiten zur zukünftigen Erforschung der Pathophysiologie beim MP. Generell weist diese Arbeit auf eine bedeutende Rolle neuroinflammatorischer Prozesse in der Krankheitsprogression der Parkinsonerkrankung hin und soll dazu ermutigen Neuroinflammation durchaus intensiver in tg Tiermodellen zu untersuchen., In this doctoral thesis the progression of disease during ageing has been characterized in the mouse model of Parkinson´s disease hm2α-SYN-39. Mice in 4 age groups (2-3, 7-8, 11-12, 16-17 months of age) were tested for a Parkinson´s phenotype through motor performance analysis. Additionally, investigations of the dopaminergic system were performed to detect neurochemical changes and neurodegeneration in the nigrostriatal tract. Furthermore, neuroinflammatory processes of the adaptive and innate immune system in the SN and striatum were evaluated via immunohistochemical staining. A Parkinson´s phenotype in this mouse model appeared only mildly, revealing a hint of non-significant motor impairment in the Rotarod and Cylinder test. However, stereological quantification of TH- and Nissl-positive cells in the SNpc of hm2α-SYN-39 mice resulted in an age-dependent, significant-progressive reduction of dopaminergic neurons with increased age. A significant lower TH-positive cell count of these tg mice was shown at an age of 16-17 months compared to wt mice of the same age. In contrast, the neurodegeneration in the striatum was less pronounced. At an age of 16-17 months tg mice presented with a non-significant reduction of dopaminergic terminals compared to wt mice of the same age. Loss of DA in the striatum of tg mice has been confirmed via HPLC. A significant reduction of DA-levels of 23,2 % was shown at the age of 16-17 months in comparison to same-aged wt mice. Striatal levels of NA and 5-HT of tg mice were reduced as well, matching previous results of Parkinson´s patients. Immunohistochemical investigations of neuroinflammation in the nigrostriatal tract revealed a tendency of increased infiltration of CD4- and CD8-positive T cells in hm2α-SYN-39 mice with increased age, an infiltration of CD8-positive cells being more distinct though than of CD4-positive cells. The innate IS exposed an even stronger neuroinflammatory response. Immunohistochemical quantification of CD11b-positive microglial cells resulted in a highly significant surge in the nigrostriatal tract of hm2α-SYN-39 mice starting at a young age already. In summary, this mouse model of Parkinson´s disease presented with a slowly progressive Parkinson´s pathology accompanied by neuroinflammation in the nigrostriatal tract during the process of ageing, taking in account that an immune response of microglial cells was setting in earlier than T cell infiltration and neurodegeneration. This mouse model offers various opportunities for exploring Parkinson´s pathophysiology in the future. Generally, this work points to a substantial role of neuroinflammatory responses in the progression of Parkinson´s disease and should encourage to further investigate neuroinflammation in tg animal models.

Die Diagnosestellung eines idiopathischen Parkinsonsyndroms (IPS) beruht weiterhin hauptsächlich auf Kriterien der motorischen Symptomatik. Gerade diese sind aber zu Beginn der Erkrankung sehr unspezifisch, sodass seit längerem nach geeigneten Biomarkern gesucht wird, um durch möglichst einfache Testverfahren valide Informationen zu Diagnostik und Verlauf der Erkrankung an einem IPS zu erhalten. Eine Möglichkeit ist dabei ein Scan mithilfe eines OCT-Geräts (Optischer Kohärenz-Tomograph), mit dem eine Degeneration der Retina erfasst werden kann. Da die Retina eine embryologische Ausstülpung des Großhirns ist und somit ein Teil des zentralen Nervensystems ist, spiegelt sie neurodegenerative Prozesse des Gehirns wider. Ein Zusammenhang von einer, über der Norm liegenden, retinalen Degeneration und einer Erkrankung an einem IPS konnten bereits festgestellt werden. Diese Studie untersuchte nun wie sich die Retina bei Patienten mit einem IPS langfristig entwickelt, und wählte deshalb ein Messintervall von ca. 6-7 Jahren. Die Patienten hatten somit zum Zeitpunkt der zweiten Messung eine durchschnittliche Erkrankungsdauer von 11,5 Jahren. Die Analyse der Daten dieser Studie ergab, dass die Messung der retinalen Parameter Dicke und Volumen in den Schichten retinal nerve fiber layer (RNFL), ganglion cell layer (GCL) und inner plexiform layer (IPL) signifikante Veränderungen erbrachte. In der RNFL kam es in der Regel zu einer Zunahme der Dicke, während es in den Schichten GCL und IPL zu einer Dickenreduktion kam. Bezüglich der Dickenreduktion von GCL und IPL bestätigt diese Studie vorherige Ergebnisse anderer Forschung. Die Zunahme der RNFL-Dicke war bisher noch nicht beobachtet worden. Eine Erklärung für diesen Umstand konnte nicht gefunden werden, eventuell findet sich die Erklärung in der fortgeschrittenen Erkrankungsdauer der Patienten. Auch konnte in dieser Studie eine deutliche Asymmetrie der retinalen Beteiligung festgestellt werden. Bei einer Mehrheit der Patienten war nur das Auge von einer Degeneration betroffen, welches kontralateral zu der klinisch stärker betroffenen Körperhälfte lag. Die Kontralateralität erklärt sich durch die physiologischen Kreuzungen der neuronalen Bahnen. Im Endeffekt ist diese Entdeckung im klinischen Alltag zu vernachlässigen, da auch ohne Aufteilung die retinale Veränderung signifikante Ergebnisse lieferte. Die Aufteilung in dominante und nicht- 57 dominate Augen zeigte nicht einmal höhere Signifikanzniveaus oder ein größeres Ausmaß an retinaler Veränderung. Das Ausmaß der retinalen Veränderung mit zusätzlich erhobenen Parametern (Sehschärfe, Erkrankungsdauer, MoCA-Score, UPDRS-III-Score) zeigte keine signifikante Korrelation. Einzig die Verschlechterung des Kontrastsehens zeigte einen Zusammenhang zu der gemessenen Veränderung der Retina. Die geringe Größe des Patientenkollektivs kostete die Studie einen Großteil ihrer statistischen Power. Um verlässlichere Aussagen treffen zu können wären deutlich mehr Patienten nötig gewesen, aber die Erfahrung dieser Studie zeigte, dass IPS-Patienten mit einer Erkrankungsdauer von 11,5 Jahren häufig klinisch zu schwer eingeschränkt sind, um eine OCT-Messung mitmachen zu können, oder in vielen Fällen dieser Studie vor dem zweiten Messzeitpunkt verstorben waren. Außerdem muss beachtet werden, dass der Untersucher am OCT-Gerät bei der ersten und zweiten Messung nicht derselbe war. Eine gewisse Untersucherabhängigkeit der Ergebnisse (hier v.a. das Postprocessing der Daten mit Fehlerkorrektur der automatisierten Messungen durch den Untersucher) kann nicht ausgeschlossen werden. Die Arbeit zeigt, dass gewisse Charakteristika der retinalen Pathologie bei IPS auch nach einem längeren Krankheitsverlauf noch nachweisbar sind. Einige unerwartete Änderungen sind jedoch aufgetreten und verlangen nach weiterer Untersuchung. Da sich die Schwere der Erkrankung nicht mit den gemessenen retinalen Parametern korrelieren ließ, konnte eine Eignung der OCT als Verlaufsparameter nicht gezeigt werden. Unter diagnostischen Gesichtspunkten könnten Veränderungen der RNFL, GCL und IPL sowohl bei de novo Erkrankten, als auch im längeren Krankheitsverlauf interessant sein, sobald es gelingt, eine noch stärkere Trennschärfe zwischen Patienten und Kontrollen z.B. durch eine Erhöhung der technischen Messgenauigkeit zu erreichen.

Ziel: Das Hauptziel der Ergotherapie ist die Förderung der Partizipation an bedeutungsvollen Aktivitäten. Dieses Ziel ist von besonderer Bedeutung für Personen mit Parkinson, da sie häufig aufgrund der starken Symptome nicht an Aktivitäten teilnehmen können. Die Partizipation wird aber in wissenschaftlichen Studien selten thematisiert. Deswegen ist es das Ziel dieser Arbeit, einen Überblick über vorhandene Studien zum Thema Partizipation zu geben und herauszufinden, ob Ergotherapie die Partizipation von Parkinson Patient*innen fördern kann. Methode: Es wurde ein systematischer Literaturreview durchgeführt. Mithilfe von Suchbegriffen und vorab definierten Ein- und Ausschlusskriterien wurde in den Datenbanken CINAHL, Pubmed und OT Seeker im März 2022 recherchiert. Studien, welche Outcomeparameter Betätigungsperformanz, Lebensqualität und Partizipation untersucht haben, wurden eingeschlossen. Ergebnisse: Sechs Studien wurden inkludiert. Darunter sind drei systematische Reviews, eine randomisierte klinische Studie, ein kritisches Review und eine qualitative Studie. Es wurde nachgewiesen, dass ergotherapeutische Interventionen Partizipation fördern können. Dieses Outcomeparameter wurde aber nur in 2 Studien explizit behandelt. Für die Verbesserung der Betätigungsperformanz gab es unterschiedliche Ergebnisse. Diese reichten von keiner bis mäßiger Evidenz. In einigen Studien zeigte sich, dass die Lebensqualität durch die Ergotherapie gesteigert werden konnte. Conclusio: Studien belegen, dass ergotherapeutische Interventionen einen positiven Effekt auf die Partizipation von Parkinson-Patient*innen haben können. Weitere Untersuchungen werden aber benötigt, um diese Effekte näher zu klären. Ergotherapeutische Praxis kann gerade durch individualisierten und klientenzentrierten Ansatz versuchen, die Partizipation zu fördern. Objective: Enhancing occupational participation is one of the main goals of occupational therapy (OT). It is also an extremely relevant goal for people living with Parkinson´s disease (PD) since they are often unable to take part in everyday activities due to the severity of the symptoms. However, enabling participation is rarely discussed in available research. That is why this review aims at giving an overview of the current research on this topic and examining if occupational therapy can improve the occupational participation of Parkinson´s patients. Method: A literature review has been conducted systematically. Keywords have been searched in databases CINAHL, PubMed, and OT Seeker during March 2022. The review included all the studies examining the effects of occupational therapy interventions on the following outcome parameters: occupational performance, quality of life, and occupational participation. Findings: Six studies met inclusion criteria. These included three systematic reviews, one randomized clinical trial, one critical review, and one qualitative study. Although a positive impact of OT interventions on participation was found, only two studies explicitly discussed this topic. The effects on occupational performance ranged from none to moderate. Whereas the quality of life mostly showed positive improvement after OT interventions but in a small number of studies. Conclusion: Some evidence of the positive impact of OT interventions on occupational participation exists, but further research is needed on this topic. Occupational therapy practitioners can try to address participation through an individualized and client-centered approach.

Das Parkin-koregulierte Gen PACRG teilt sich einen bidirektionalen Promotor mit dem PRKN-Gen, welches für die E3 Ubiquitin-Ligase Parkin kodiert. Mutationen im Parkin-Gen sind assoziiert mit einer autosomal-rezessiven Form der neurodegenerativen Erkrankung Morbus Parkinson. Die Daten aus dieser Arbeit zeigen, dass PACRG, wie bereits für Parkin gezeigt, dazu in der Lage ist, die Aktivität des TNF\(\alpha\)-induzierten NF-\(\kappa\)B-Signalwegs durch Interaktion mit LUBAC zu erhöhen. Dieser Einfluss ist auf eine Interaktion von PACRG mit LUBAC zurückzuführen, welche dazu führt, dass die Autoinhibition von HOIP aufgehoben wird und mehr M1-Ubiquitin-Ketten gebildet werden. Die Daten deuten auf eine mögliche Rolle des NF-\(\kappa\)B-Signalwegs in der Entstehung von Morbus Parkinson hin und helfen, die bei dieser Krankheit auftretenden Entzündungsprozesse besser zu interpretieren.

Die progressive supranukleäre Blickparese (PSP) ist eine Erkrankung mit Parkinsonismus, die ihren Namen durch charakteristische Augenbewegungsstörungen - die vertikale Blickwendungsverlangsamung - erhalten hat. Es liegt nahe, diese Auffälligkeit für diagnostische Zwecke zu nutzen. In den neuen Diagnosekriterien der Movement Disorder Society (MDS) unterstützten PSP-Study-Group von 2017 bildet die Okulomotorik eine der relevanten Säulen, auf deren Basis die Diagnose der PSP gestellt wird (O-Kriterium). Das Ziel dieser Studie war es, die Wertigkeit einzelner Okulomotorikparameter zu analysieren und eine mögliche Eignung als Diagnostik- und Verlaufsmarker herauszuarbeiten. Zu diesem Zweck erfolgte eine Analyse der videookulographischen Untersuchungen der glatten Blickfolgebewegung und visuell geleiteten reaktiven Sakkaden von 100 PSP-Patienten und 49 Kontrollpersonen. Jeder der untersuchten Okulomotorikparameter (bei der glatten Blickfolgebewegung Gain, bei den Sakkaden Reaktionszeit, Gain, Maximalgeschwindigkeit, Asymmetrie der Geschwindigkeiten auf- und abwärts, Rate der sakkadischen Intrusionen) war bei PSP im Vergleich zur Kontrollpopulation signifikant reduziert (jeweils p

Morbus Parkinson (PD) ist durch ein Absterben dopaminerger Neuronen in der \(\textit {Substantia nigra}\) (SN) charakterisiert, welches zur Ausbildung motorischer Symptome führt. In dieser Arbeit wurde ein genetisches Mausmodell mit einer Deletion im Parkin-Gen bezüglich Defekten in mitochondrialen Abbauprozessen und der Auswirkung eines beschleunigten Alterungsprozesses untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass sowohl in SN-Gewebe als auch einer primären Astrozytenkultur die LC3B-vermittelte Autophagie nicht durch die Deletion beeinflusst wird, jedoch die Ubiquitinierung des mitochondrialen Proteins Mfn2 nach mitochondrialer Schädigung nicht stattfindet. Diese fehlende Ubiquitinierung verhindert nicht den proteasomalen Abbaus von Mfn2, was auf alternative Abbaumechanismen in Astrozyten hinweist. Entgegen einer vorherigen Publikation konnte in den schnell alternden Parkin-Deletions-Mäusen weder eine Neurodegeneration noch eine reduzierte Motorik oder Lokomotion festgestellt werden.

Beim idiopathischen Parkinson-Syndrom (IPS) findet sich klinisch neben dem Motorsyndrom auch eine große Anzahl nicht-motorischer Störungen. Diese bestehen unter anderem aus Demenz, Depression und autonomen Dysfunktionen, kardiovaskulären und gastrointestinalen Störungen sowie Schlafstörungen. Viele dieser Symptome lassen sich mit dopaminerger Medikation nicht oder kaum kontrollieren und werden von Patientenseite oft nicht in Zusammenhang mit der IPS-Erkrankung gebracht, sind aber wichtige Determinanten der Lebensqualität von IPS-Patienten. Manche dieser Symptome gehen pathophysiologisch auf eine gestörte Funktion des Hypothalamus zurück. Für andere neurologische Erkrankungen wie der amyotrophen Lateralsklerose, deren Patienten ebenfalls an Symptomen hypothalamischer Dysfunktion leiden, konnte in MRT-Studien (MRT: Magnetresonanztomographie) eine Atrophie nachgewiesen werden. Daher sollte in der vorliegenden Studie die Frage nach der Degeneration des Hypothalamus bei IPS-Patienten evaluiert werden. In prospektivem Studien-Design wurden MRT des Kopfes von 27 Patienten mit IPS und 45 gesunden Kontrollpersonen akquiriert. Zudem wurden retrospektiv Daten und MRTs von 173 IPS-Patienten und 90 gesunden alters- und geschlechts-gematchten Kotrollpersonen analysiert. Die Volumetrierung erfolgte anhand von T1-gewichteten 1,5 T bzw. 3 T MRT-Bildern mit Hilfe der Software TIFT (Tensor Imaging and Fiber Tracking). Die anteriore und posteriore Grenze des Hypothalamus wurde definiert und auf allen Schichten dazwischen manuell Boden und Seitenwand des dritten Ventrikels markiert, unter Aussparung des optischen Trakts. Mit Hilfe der Software Freesurfer Analysis wurde das intrakranielle Volumen bestimmt, so dass die Hypothalamus-Volumina auf das intrakranielle Volumen normiert werden konnten. In beiden Studienkohorten konnte im MRT kein Volumenunterschied zwischen den Hypothalami gesunder Kontrollpersonen und IPS-Patienten gezeigt werden: weder in der Gesamtgröße noch bei der Unterteilung in einen anterioren und posterioren Teil unterschieden sich die Volumina. Es ließ sich ebenfalls keine Korrelation mit Markern fortgeschrittener Erkrankung zeigen. Die nicht-motorischen Symptome von IPS-Patienten, die mit einer Dysfunktion des Hypothalamus assoziiert zu sein scheinen, haben also keine quantitative Volumenabnahme als bildmorphologisches Korrelat. Die hypothalamische Dysfunktion bei IPS muss in zukünftigen Studien weiter charakterisiert werden: Unterschiede in der Mikrostruktur und Konnektivität des Hypothalamus erkrankter und gesunder Personen könnten beispielsweise in vivo mittels diffusionsgewichteter Bildgebung und ex vivo mittels weiterer histopathologischer Studien untersucht werden.

Das idiopathische Parkinson-Syndrom (IPS) pr��sentiert sich klinisch mit zahlreichen motorischen und nicht-motorischen Symptomen. Diese Arbeit untersucht das Potential diagnostischer Tests, die Wahrscheinlichkeit des Vorliegens einer Polyneuropathie (PNP) bei Patienten mit IPS zu bewerten. 50 IPS Patienten im Alter von 50 bis 88 Jahren wurden anhand motorischer Symptome, nicht-motorischer Symptome und elektrophysiologischer Nervenver��nderung charakterisiert. Die Pr��valenz einer PNP betr��gt in der Kohorte 62%. Die Tests haben verschiedene Spezifit��ten (Spe) und Sensitivit��ten (Sen) am berechneten Cut-Off. NMS: Spe = 53%, Sen = 81%; Alter: Spe = 90%, Sen = 55 %; Scopa-Aut: Spe = 84%, Sens = 74%; MoCA: Spe = 58%, Sen = 77%; MDS-UPDRS III: Spe = 68%, Sen = 90%. Verschiedene klinische Bewertungsma��st��be des IPS k��nnen in Verfahren integriert werden, die die Wahrscheinlichkeit des Vorliegens einer PNP berechnen.

Parkinson’s disease (PD), which is the most common motor neurodegenerative disorder has attracted a tremendous amount of research advancement amid the challenges of the lack of an appropriate model that summate all the features of the human disease. Nevertheless, an aspect of the disease that is yet to be fully elucidated is the role of the immune system particularly the adaptive arm in the pathogenesis of PD. The focus of this study therefore was to characterize the contribution of lymphocytes in PD using the AAV1/2-A53T-α-synuclein mouse model of the disease that encodes for human mutated A53T-α-synuclein. This model was suitable for this research because it reflects more faithfully the molecular pathology underlying the human disease by exhibition of insoluble α-synuclein containing Lewy-like protein aggregates as compared to the more classical toxin models used in PD research. The outcome of this study showed that stereotaxic delivery of pathogenic α-synuclein via a viral vector into the substantia nigra engender the invasion of activated CD4+ and CD8+ T lymphocytes in the brain. The invasion of activated T cells in the brain especially in the substantia nigra then results in enhanced microglial activation and the disintegration of dopaminergic neurons. In addition, it was also discovered that CD4+ T cells augmented dopaminergic cell death to a greater extent than CD8+ T cells although; axonal degeneration occurred relatively independent from T cells contribution. The ex vivo and in vitro, experiments also indicated that the T cells were not only activated but they were specific to the mutated human α-synuclein antigen. As a result, they demonstrated selectivity in inducing more cell death to primary hippocampal neurons transduced with AAV1/2-A53T-α-synuclein vector than neurons with empty viral vector infection. The mechanism of T cell induced neuronal cell loss could not be attributed to the presence of cytokines neither was it mediated through MHC I and II. On the whole, this research has established that the presence of pathogenic α-synuclein in the substantia nigra has the potential to trigger immune responses that involve the transmigration of adaptive immune cells into the brain. The infiltration of the T cells consequently has a detrimental effect on the survival of dopaminergic neurons and the progression of the disease, Der M. Parkinson (PD) ist die am häufigsten auftretende motorische neurodegenerative Erkrankung weltweit. Trotz des Fehlens eines geeigneten Tiermodells, das alle Merkmale der menschlichen Krankheit widerspiegelt, kann die Parkinsonforschung in letzter Zeit einen enormen Fortschritt verzeichnen. Dennoch ist ein Aspekt der Krankheit, der noch nicht vollständig geklärt wurde, die Rolle von Immunzellen, insbesondere des adaptiven Arms in der Pathogenese der PD. Der Fokus dieser Studie lag daher auf der Charakterisierung des Beitrags von T-Zellen in der PD unter Verwendung des humanen mutierten AAV1/2-A53T-α- Synuclein-Mausmodells der Parkinsonkrankheit. Dieses Modell war für die vorliegende Arbeit optimal geeignet, da es die molekulare Pathologie der menschlichen Krankheit im Gegensatz zu den klassischen Toxinmodellen in der PD-Forschung besser widerspiegelt. Das Ergebnis dieser Studie zeigte, dass die stereotaktische Injektion von pathogenem α-synuclein über einen viralen Vektor in die Substantia nigra die Infiltration aktivierter CD4+ - und CD8+ T-Lymphozyten im Gehirn hervorruft. Die Einwanderung aktivierter T-Zellen im Gehirn, insbesondere in der Substantia nigra, führte begleitet durch eine verstärkte Mikroglia- Aktivierung zum Verlust dopaminerger Neurone. Darüber hinaus wurde beobachtet, dass CD4+ T-Zellen den Untergang von dopaminergen Neuronen in einem größeren Ausmaß als CD8+ T-Zellen verursachten. Interessanterweise trat die axonale Degeneration dopaminerger Fasern im Striatum relativ unabhängig von den T-Zellen auf. Durch ex vivo und in vitro Experimente konnte nachgewiesen werden, dass die T-Zellen nicht nur aktiviert waren, sondern auch antigenspezifisch gegen das mutierte humane α-Synuclein-Antigen reagierten. Als Ergebnis zeigten sie Selektivität bei der Herbeiführung eines höheren Zelltods für Dabei zeigten AAV1/2-A53T-α-Synuclein-Vektor transduzierte primäre Hippocampus-Neurone einen verstärkten Zelltod durch Inkubation mit T-Zellen aus dem Gehirn von AAV1/2-A53T- α-Synuclein-Vektor injizierten Mäusen als Neurone nach Injektion mit leerem AAV. Der Mechanismus des durch T-Zellen induzierten neuronalen Zellverlusts konnte nicht auf das Vorhandensein von Zytokinen zurückgeführt werden. Insgesamt konnte diese Arbeit zeigen, dass das Vorhandensein von pathogenem α-synuclein in der Substantia nigra in dem AAV1/2- A53T-α-synuclein Mausmodell des PD das Potenzial hat, Immunreaktionen auszulösen, welche die Transmigration adaptiver Immunzellen in das Gehirn und einen konsekutiven Verlust dopaminerger Neurone verursachen.

Morbus Parkinson (PD) ist eine unheilbare, neurodegenerative Erkrankung. Die Ursachen dieser Erkrankungen sind nicht geklärt, aber es konnten Genmutationen im Parkin oder \(\alpha\) Synuclein Gen identifiziert werden, die zu Parkinson führen. Darauf basierend wurden vom Lehrstuhl für Tierphysiologie Mausmodelle erzeugt, um die Mechanismen dieser Erkrankung zu untersuchen. Dafür wurde eine zuvor durchgeführte Transkriptionsanalyse dieser Mausmodelle neu ausgewertet. Dadurch wurden 150 Gene identifiziert und mit einer unabhängigen Methode überprüft, was zu der Identifizierung des Calcium-bindenden ER Proteins Reticulocalbin (Rcn1) führte. Daraufhin wurde in deren Astrozyten ein reduzierter Calcium Ausstrom gemessen, der auf der veränderten Rcn1 Expression basiert. Daraus folgt, dass Rcn1 verantwortlich für die reduzierte Calcium Antwort in Padel Astrozyten ist und damit das erste bekannte Protein darstellt, welches Parkin-abhängig die Calcium Dynamik im endoplasmatischen Retikulum reguliert.

Neurodegenerative Erkrankungen wie beispielsweise Morbus Parkinson (PD) oder Amyotrophe Lateral Sklerose (ALS) werden in einer älter werdenden Gesellschaft zu einem zunehmenden Problem. Diese Krankheiten sind durch das Absterben bestimmter Neuronengruppen charakterisiert. Da das menschliche Gehirn aber nicht nur aus Neuronen, sondern auch aus Gliazellen besteht, wurde in dieser Arbeit untersucht, wie sich Gliazellen in verschiedenen Hirnregionen von Mäusen unterschiedlichen Alters mit bestimmten krankheitsauslösenden Mutationen verhalten. Hierfür wurde die Gliazellzahl analysiert und auch Proliferation und Differenzierung mittels BrdU näher betrachtet. Zur genaueren Untersuchung von ALS wurde ein Mausmodell mit einem heterozygoten knock-out von TANK-binding kinase 1 (TBK1) und eine Mutation von TDP43 verwendet und der Motorcortex von 18 Monate alten Tieren näher betrachtet. Hier konnten vor allem Unterschiede in den Zahlen von Astrozyten und Mikroglia gezeigt werden, als auch in der Proliferation und Differenzierung von NG2-Glia. Für PD wurden das Caudoputamen (cp), der Gyrus dentatus (dg) und der Motorcortex von Tieren mit einer α-synuclein Mutation betrachtet. Im cp reagierten hauptsächlich Astrozyten, wohingegen im dg vor allem NG2-Glia Unterschiede in ihrer Proliferation und Differenzierung zeigten. Im mc wiederum reagierten hauptsächlich Mikroglia sowie NG2-Glia. Insgesamt konnte gezeigt werden, dass die Reaktionen von Gliazellen sehr heterogen sind und ihre Reaktionen unter anderem von der beobachteten Hirnregion, dem Alter und der Mutation abhängt., Neurodegenerative diseases such as Parkinson’s disease (PD) and amyotrophic lateral sclerosis (ALS) become a growing problem in an aging society. These diseases are characterized by the degeneration of specific neurons. However, since the brain does not only comprise of neurons but of glial cells as well, the behaviour of glial cells in several brain regions of mice with different pathologic mutations and of different ages was studied in this thesis. This was done by quantification of cell numbers of different glial cells and by fate mapping of proliferating cells via BrdU. For ALS, a heterozygous knockout of TANK-binding kinase 1 (TBK1) and a mutation in TDP43 in 18 months old mice were analysed, and in PD an α-synuclein knock in mouse model with 10 and 15 months old mice was studied. In ALS, quantification of glial cells was performed in the motor cortex (mc). Changes were seen in the numbers of reactive astrocytes and microglia, but also in the numbers of NG2-glial proliferation and differentiation. In PD mice, the caudoputamen (cp), dentate gyrus (dg) and mc were analysed. In the cp, mainly astrocytes showed significant reactions, whereas in the dg mainly NG2-glia showed differences in proliferation and differentiation. In the mc, especially microglia numbers and NG2-glial differentiation and proliferation were altered. In summary, it was shown that the reactions of glial cells are very heterogeneous and depend a lot on the brain region observed but also on the age and the mutation studied.

Peripheral inflammation and neuroinflammation can result in neurodegeneration and parkinsonism. There is recent evidence that immune responses – especially monocytic cytokine secretion patterns – in Parkinson’s Disease (PD) patients are dysregulated. It is known that serum extracellular vesicles (EVs) can induce proinflammatory reactions of immune cells. Moreover, PD EVs seem to carry an altered cargo – specifically containing higher levels of α-synuclein. Interestingly, α-synuclein pathology seems to act synergistically with monocytic dysregulation in PD to trigger excessive inflammatory responses. As it is known that monocytes can contribute to PD neurodegeneration and immune dysregulation plays an early event in PD, we investigated the predisposition of primary human monocytes of healthy donors to pathologic PD serum EVs by assessing release of proinflammatory interleukin-6 (IL-6) upon EV exposure. We isolated serum EVs of healthy controls (HCs) and PD patients by differential ultracentrifugation (UC) and checked the quality and purity of our EVs by Nanoparticle Tracking Analysis (NTA) and Western Blot (WB). NTA as well as WB proved our EV isolation protocol to be not only effective but also providing high purity. Prior to treatment, we isolated human monocytes of young as well as aged healthy donors by positive, CD14-based selection of monocytes from peripheral blood mononuclear cells. Monocytes were then stimulated with lipopolysaccharide (LPS) as a positive control and with HC EVs as well as with PD EVs. To rule out any unspecific activation of monocytes during isolation or cultivation and to quantify basal IL-6 release, negative controls with only unconditioned media were performed. We could show that treatment with pooled HC and PD EVs results in an inflammatory activation of young as well as aged human monocytes. The activation shows widespread interindividual differences. We also found that young monocytes seem to be more suitable for detecting slight changes in cytokine secretion as they show a more distinct cytokine secretion pattern. Young monocytes react to triggers such as LPS with a higher increase in IL-6 secretion but show a lower basal cytokine secretion rate than aged monocytes. Most importantly, we could demonstrate that there is a predisposition of some healthy donors’ monocytes to react excessively to PD EVs. Our findings indicate that this predisposition is more likely to be enriched in young healthy donors’ monocytes than in those of aged healthy individuals. On average, no differences in monocytic activation upon stimulation with HC and PD EVs could be observed – neither in young nor in aged monocytes. Furthermore, we could show that monocytic activation by HC as well as PD EVs is not only influenced by monocytic vulnerability but also by the composition of EVs. Stimulating young healthy donors’ monocytes with individual EVs showed that EVs that can increase cytokine secretion in one donor do not necessarily boost another donors’ immune response. The opposite may be even the case as we could show that some donors’ EVs do not influence or even inhibit monocytic IL-6 release. Taken together, our data suggest that there are indeed ‘responders’ among healthy individuals to pathologic PD EVs as some healthy donors’ monocytes seemingly reacted to PD EVs with an increased IL-6 release. Additionally, our data prompt that pathologic PD EVs and dysregulation of PD monocytes could potentiate each other and could play a detrimental role in initiating and maintaining neuroinflammatory processes in PD.

Morbus Parkinson äußert sich nicht nur in einer progredienten Störung des motorischen Systems, sondern auch in Defiziten der emotionalen Verarbeitung, z.B. der Erkennung von Emotionen in Gesichtern. Es konnte bereits gezeigt werden, dass das Facial Feedback, das heißt die Nachahmung von wahrgenommenen Gesichtsausdrücken, die Interpretation der emotionalen Zustände unseres Gegenübers erleichtert. Bei Parkinson Patienten ist die Mimik reduziert und folglich das Facial Feedback verringert. Dies deutet darauf hin, dass das verminderte Facial Feedback bei den Betroffenen zu den Defiziten in der Emotionswahrnehmung beiträgt. Hierzu untersuchten wir den Einfluss des Facial Feedbacks auf die Erkennung von emotionalen Gesichtern bei 20 Parkinson Patienten und 20 gesunden Kontrollen. Die Probanden unterzogen sich einer Mimik- Manipulation (Halten eines Stiftes zwischen den Lippen, zwischen den Zähnen oder der nicht- dominanten Hand), während sie eine Aufgabe zur Erkennung emotionaler Veränderungen bei Gesichtern durchführten. Bei den Kontrollen ergab sich ein signifikanter Einfluss der Mimik- Manipulation auf die Fähigkeit der Erkennung von Veränderungen. Die Leistung der Patientengruppe wurde nicht signifikant beeinflusst. Daher ist anzunehmen, dass vor allem nachfolgende Prozesse in der Übertragung und Verarbeitung und weniger das Facial Feedback zu den Defiziten der Patienten beitragen. Dazu gehören das Konzept der Spiegelneurone, Defizite in späteren Integrationsprozessen und Störungen der visuellen Interpretation von Inhalten.

Die folgende Arbeit zielt auf eine Analyse der quantitativen Effekte einer Neuromelaninakkumulation in Neurodegeneration und Alter sowie auf die Rolle des Locus coeruleus (LC) im idiopathischen Parkinsonsyndrom (IPS). Hierzu wurden Volumen und Signalintensitätskontraste des Locus Coeruleus und der Substantia nigra pars compacta (SNc) mittels neuromelaninsensitiver T1-gewichteter MRT (FLASH) und Magnetisierungstransferbildgebung (MTR, MTC) erfasst. Eingeschlossen wurden 22 Parkinsonpatient*innen, 22 Kontrollproband*innen (in Alter und Geschlecht gematcht) und 25 jüngere, gesunde Proband*innen (im Alter von 22 bis 30 Jahren). Ergänzend wurden das Krankheitsstadium und klinische Korrelate (motorische Tests, Neuropsychologie und Fragebögen) erhoben. In der quantitativ-vergleichenden Analyse von Volumen und Signalintensitätskontrast der zu untersuchenden Hirnregionen zeigte sich in der FLASH-Sequenz eine hochsignifikante Volumenminderung im LC beider Hemisphären in der Parkinsongruppe gegenüber der gematchten Kontrollgruppe und jüngeren Gruppe. Die Signifikanz der Minderung des LC-Volumens wurde in der anschließend durchgeführten Effektgrößenkalkulation und ROC-Analyse bekräftigt. Eine altersabhängige Veränderung des Signalintensitätskontrastes zeigte sich im rostralen Anteil des LC. In der SNc wurde sowohl eine altersabhängige Steigerung des Signalintensitätskontrastes als auch eine Abnahme des Signalintensitätskontrastes bei Vorliegen eines IPS dokumentiert. Zudem korrelierten motorische und nicht-motorische Tests mit Volumen und Signalintensitätskontrast der SNc. Ein nicht-motorischer Test korrelierte mit dem Signalintensitätskontrast des linkshemisphärischen LC. Die Volumenminderung des LC unterstreicht dessen Rolle in der Pathogenese des IPS und seine Bedeutung als potenzieller Frühmarker in der klinisch-bildgebenden Diagnostik. Weitere differenzierte Analysen der LC-Integrität bieten sich zur weiterführenden Korrelation struktureller Änderungen des LC im Krankheitsprozess an.

Die retinalen Schichten mittels optischer Kohärenztomographie (OCT) zu untersuchen ist eine zunehmend angewendete Methode bei neurodegenerativen Erkrankungen. Grundlegend dabei ist, dass an der Retina als Teil des ZNS strukturelle Veränderungen erkennbar sind, die pathologische Prozesse im Gehirn widerspiegeln. Die vorliegende Studie zielt auf den möglichen Unterschied der retinalen Veränderungen von drei verschiedenen neurodegenerativen Parkinson-Entitäten gegenüber von gesunden Kontrollpersonen (HC) ab. Bei den Patienten handelt es sich um Personen, welche an der Parkinson-Krankheit (Parkinson´s disease = PD), der Multisystematrophie (MSA) oder der Progressiven Supranukleären Blickparese (PSP) leiden. Zentral dabei ist der Zusammenhang zwischen den Untersuchungen mittels optischer Kohärenztomographie sowie der potentielle Einfluss von Alter, Geschlecht, motorischem Anteil des Unified Parkinson´s Disease Rating Score (UPDRS) und dem Hoehn & Yahr Score. Eine deskriptive Statistik bezüglich Alter, Geschlecht, Erkrankungsdauer, nicht motorischen Symptomen gemäß dem Non motor Symptom Fragebogen, dem III Teil des UPDRS und dem Hoehn & Yahr Score wurde neben der statistischen Analyse erstellt. Dabei erfolgte eine zweigeteilte Varianzanalyse und eine Kruskal-Wallis-Test Analyse. Insgesamt nahmen 46 Patienten (29 PD, 9 MSA, 8 PSP) und 21 HC an der Studie teil. Die Makula lutea wurde in zwei Abschnitte unterteilt: periphere parafoveale und zentrale foveale Anteile. Es erfolgte zudem eine retinale Einzelschichtanalyse. Herausragend war die Erkenntnis über die äußerste retinale, und somit über die Nervenfaserschicht, welche in einigen Subanalysen signifikant ausgedehnter bei Parkinson-Syndrom Patienten war. Die äußere plexiforme Schicht (OPL) und die retinale Nervenfaserschicht (RNFL) waren innerhalb der Gruppe der erkrankten Patienten signifikant dünner. Signifikant verdickt war außerdem die RNFL bei MSA und verdünnt die OPL bei PD. Die anfängliche eigens erstellte Hypothese, die auf vorherigen Studien basiert, dass parafoveale Anteile der Makula lutea stärker verdünnt seien als peripher gelegene Abschnitte der Retina, konnte nicht untermauert werden. Es wurde keine signifikante Verdünnung der gesamten retinalen Schichtdicke, der Ganglienzellschicht zusammen mit der inneren plexiformen Schicht sowie der ONL bei Parkinson-Syndrom Patienten gefunden. Allerdings konnte eine inverse Korrelation zwischen UPDRS III und einzelnen OPL-Unterabschnitten gezeigt werden. Mit einer höheren Anzahl an Studienteilnehmern sowie einem longitudinalen Studienmodell könnte ein Mehrwert an prädiktiven Markern zur Früherkennung der Parkinson-Syndrome mittels OCT gewonnen werden.

Background Systemic and neuroinflammatory processes play key roles in neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease (PD). Physical trauma which induces considerable systemic inflammatory responses, represents an evident environmental factor in aging. However, little is known about the impact of physical trauma, on the immuno-pathophysiology of PD. Especially blunt chest trauma which is associated with a high morbidity and mortality rate in the elderly population, can induce a strong pulmonary and systemic inflammatory reaction. Hence, we sought out to combine a well-established thoracic trauma mouse model with a well-established PD mouse model to characterize the influence of physical trauma to neurodegenerative processes in PD. Methods To study the influence of peripheral trauma in a PD mouse model we performed a highly standardized blunt thorax trauma in a well-established PD mouse model and determined the subsequent local and systemic response. Results We could show that blunt chest trauma leads to a systemic inflammatory response which is quantifiable with increased inflammatory markers in bronchoalveolar fluids (BALF) and plasma regardless of the presence of a PD phenotype. A difference of the local inflammatory response in the brain between the PD group and non-PD group could be detected, as well as an increase in the formation of oligomeric pathological alpha-Synuclein (asyn) suggesting an interplay between peripheral thoracic trauma and asyn pathology in PD. Conclusion Taken together this study provides evidence that physical trauma is associated with increased asyn oligomerization in a PD mouse model underlining the relevance of PD pathogenesis under traumatic settings., publishedVersion

Parkinson’s disease (PD) is a progressive neurodegenerative movement disorder with a complex set of motor and non-motor symptoms and a diverse disease progression. Subtyping PD patients is required for personalized therapies but stratification approaches based on intermediate phenotypes such as clinical assessment scores lack reproducibility and stability, which is at least partially due to the broad spectrum of methods that can be applied during different steps of data processing. We propose a novel approach that considers the progression of detailed clinical assessment scores in different domains over a period of five years. Furthermore, we confirm the robustness of our subtypes with comparisons to subtypes that emerge when using different data pre-processing or another clustering algorithm. Three subtypes were found with differentiable symptoms: The motor-dominant subtype has the fastest progression and is most severely affected in daily life, closely followed by the sleep-dominant non-tremor subtype. The mild-motor subtype, in contrast, is characterized by moderate progression. These subtypes emerge from their progression pattern rather than from a snapshot during one time point. Hence we advocate for stratification approaches for PD subtyping that take longitudinal data over several years into account., Die Parkinson-Krankheit ist eine fortschreitende, neurodegenerative Erkrankung, die sich durch komplexe motorische und nicht-motorische Symptome sowie einen vielfältigen Krankheitsverlauf auszeichnet. Subtypisierung der Patienten ist für personalisierte Therapien notwendig, jedoch fehlt es an Stratifizierungsansätzen, die auf Zwischenphänotypen wie z.B. klinischen Tests aufsetzen, an Reproduzierbarkeit und Stabilität. Dies bedingt sich teilweise durch die vielen methodischen Möglichkeiten bei der Datenprozessierung. Wir schlagen einen neuen Ansatz vor, bei dem die Entwicklung detaillierter klinischer Kennwerte aus unterschiedlichen Domänen über einen Zeitraum von fünf Jahren betrachtet wird. Die Robustheit der so erhaltenen Subtypen untermauern wir mit Vergleichen zu Subtypen, die wir mit abweichender Datenprozessierung oder einem anderen Clustering-Algorithmus gewonnen hätten. Wir finden hier drei Subtypen mit differenzierbarer Symptomatik: Der motorisch-dominante Subtyp ist gekennzeichnet durch den raschesten Verfall und ist im täglichen Leben am stärksten betroffen, eng gefolgt vom Schlaf-dominanten non-Tremor Subtyp. Im Gegensatz dazu ist der Krankheitsverlauf des mild-motorischen Subtyps eher moderat. Diese Subtypen erwachsen aus den Verläufen ihrer komplexen Symptomatik und nicht aus Gruppenunterschieden während eines einzelnen Zeitpunkts. Deswegen plädieren wir dafür, für die Subtypisierung von Parkinson-Patienten Längsschnittdaten mehrerer Jahre zu verwenden., GMS Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie; 17(1):Doc04

International audience; Background: The pathophysiology of the hypothalamic involvement in Parkinson's disease (PD) is not well understood. The objective of this study was the quantification of hypothalamic volumes in vivo in PD.Methods: High-resolution T1 -weighted magnetic resonance imaging (MRI) data from 232 individuals with PD and 130 healthy non-PD individuals were used for quantification of the hypothalamic volumes.Results: The hypothalamus in PD was not atrophied, as indicated by volumetric analyses in the prospectively collected subcohort (30 PD, V = 921 ± 78 mm3 vs 30 non-PD, V = 917 ± 67 mm3 ; P = 0.850) and validated in a large cohort (202 PD, V = 925 ± 88 mm3 vs 100 non-PD, V = 932 ± 114 mm3 ; P = 0.602).Conclusions: Hypothalamic involvement in PD as shown by a large body of histopathological evidence does not appear to be detectable by MRI-based volumetric quantification. © 2019 The Authors. Movement Disorders published by Wiley Periodicals, Inc. on behalf of International Parkinson and Movement Disorder Society.

Accumulating evidence suggests that microRNAs (miRNAs) are a contributing factor to neurodegenerative diseases. Although altered miRNA profiles in serum or plasma have been reported for several neurodegenerative diseases, little is known about the interaction between dysregulated miRNAs and their protein binding partners. We found significant alterations of the miRNA abundance pattern in serum and in isolated serum-derived extracellular vesicles of Parkinson’s disease (PD) patients. The differential expression of miRNA in PD patients was more robust in serum than in isolated extracellular vesicles and could separate PD patients from healthy controls in an unsupervised approach to a high degree. We identified a novel protein interaction partner for the strongly dysregulated hsa-mir-4745-5p. Our study provides further evidence for the involvement of miRNAs and HNF4a in PD. The demonstration that miRNA-protein binding might mediate the pathologic effects of HNF4a both by direct binding to it and by binding to proteins regulated by it suggests a complex role for miRNAs in pathology beyond the dysregulation of transcription., publishedVersion

The following comprises a short summary of this clinical observation study including the objective, the applied methods and results as well as the discussion. A common disease such as Parkinson's disease, which is now understood as a systemic disease and goes far beyond pure motor disturbance, is clearly associated with the rare lysosomal disorder Gaucher’s disease. At first glance, GD has little in common with the second most frequent neurodegenerative disease worldwide. Nevertheless, the genetic origin of this compound is based on mutations in the GBA gene that lead to an increased risk of PD. Profound acknowledgement of prodromal and clinical symptoms of PDGBA as well as of the progression characteristics of this PD subgroup is of essential importance. Otherwise, one will not be able at all to detect subjects with the most relevant risk factor for PD and – as the next step – these subjects at risk for PD might not be included in clinical and experimental trials. This, however, is the only way to hopefully expand and deepen the current understanding of the underlying mechanisms on how GBA mutations exactly contribute to PD pathology. Based on these required investigations, the development of promising therapeutic options, that go far beyond the present symptomatic level, are conceivable and are expected to slow down or even stop PD progression in the future. Therefore, a clinical phenotyping of GBA patients was performed in this study. It revealed that the PDGBA group presented not significantly different from the PDIdiopathic group at the beginning of the 3-year period regarding motor and non-motor performance. However, at time of the examination in 2013, the PDGBA group was affected more severely than the comparison group: motor and cognitive impairment had worsened more rapidly. Moreover, higher doses of dopaminergic drugs were required, and H&Y disease stages reflected a faster progression of PDGBA to one PD-milestone that can be life-changing for PD patients: the endpoint of postural instability. Further, higher mortality rates for PDGBA patients were demonstrated in this study. Epigenetic and environmental factors may seem to play a relevant role in this subgroup of PD, as well as complex gene-gene interactions. Theories, attempting to explain the underlying pathology, range from the causal linkage of common diseases with common genetic variants (CDCV hypothesis) to the currently more probable assumption that common diseases, such as Parkinson's disease, are caused by a variety of singular and separately rare variants (CDRV). At the cellular level, moreover, several approaches are pursued, including the pathological interaction of GCase and α-syn, the impairment of lysosomal clearance, dysfunctional lipid metabolism, disturbances in the area of the proteasome as well as deficits in mitochondrial function. The primary background of this prospective study was to contribute to a better understanding of this neurodegenerative disease by phenotypically characterizing the subtype PDGBA. This is of crucial importance for following steps as to be able to make a diagnosis at a preferably early disease stage and thus, to prevent disease-associated and irreversibly neuronal cell loss by means of future disease-modifying, targeted therapies. Currently, promising therapeutic studies are in progress with the aim of increasing GCase activity or alternatively, minimizing its pathogenic substrate glucosylceramide.

We investigated &alpha, synuclein&rsquo, s (&alpha, Syn) seeding activity in tissue from the brain and enteric nervous system. Specifically, we assessed the seeding propensity of pathogenic &alpha, Syn in formalin-fixed tissue from the gastric cardia and five brain regions of 29 individuals (12 Parkinson&rsquo, s disease, 8 incidental Lewy body disease, 9 controls) using a protein misfolding cyclic amplification assay. The structural characteristics of the resultant &alpha, Syn assemblies were determined by limited proteolysis and transmission electron microscopy. We show that fixed tissue from Parkinson&rsquo, s disease (PD) and incidental Lewy body disease (ILBD) seeds the aggregation of monomeric &alpha, Syn into fibrillar assemblies. Significant variations in the characteristics of fibrillar assemblies derived from different regions even within the same individual were observed. This finding suggests that fixation stabilizes seeds with an otherwise limited seeding propensity, that yield assemblies with different intrinsic structures (i.e., strains). The lag phase preceding fibril assembly for patients &ge, 80 was significantly shorter than in other age groups, suggesting the existence of increased numbers of seeds or a higher seeding potential of pathogenic &alpha, Syn with time. Seeding activity did not diminish in late-stage disease. No statistically significant difference in the seeding efficiency of specific regions was found, nor was there a relationship between seeding efficiency and the load of pathogenic &alpha, Syn in a particular region at a given neuropathological stage.

Hintergrund: Bei Patienten mit Morbus Parkinson (PD) wird die Medikation nach der Entlassung aus dem Krankenhaus h��ufig ge��ndert. Fragestellung: Diese Beobachtungsstudie zielte darauf ab, Ver��nderungen der PD-Medikation nach der Entlassung zu beschreiben und ihren Zusammenhang mit der selbst berichteten Adh��renz und den klinischen Parametern zu untersuchen. Methoden: W��hrend des Krankenhausaufenthalts wurden soziodemografische Merkmale, die von der Movement Disorder Society gesponserte Revision der Unified PD Rating Scale for Motor Function (MDS-UPDRS III), Hoehn and Yahr (H&Y)-Stadium, Levodopa-��quivalent-Tagesdosis (LEDD), Beck Depression Inventory II (BDI .) -II) Score, Montreal Cognitive Assessment (MoCA) Score, Fragebogen zu nichtmotorischen Symptomen (NMSQ) und Stendal Adherence to Medication Score (SAMS) bei 125 Personen mit PD erhoben. Ein semistrukturiertes Interview wurde einen Monat nach der Entlassung durchgef��hrt, um das Ausma�� und die Gr��nde f��r eine Medikationsumstellung zu ermitteln. Ergebnisse: 38 Patienten (30,4%) wechselten ihre PD-Medikation nach der Entlassung. Die meisten ��nderungen (20,8%) wurden von ��rzten durchgef��hrt, w��hrend 9,6% der Patienten ihre Medikation aufgrund von Nebenwirkungen, fehlender Wirkung der Medikation, fehlendem Wissen ��ber die Indikation, auslaufender Medikamente oder unspezifischen Gr��nden selbst ��nderten. Dies f��hrte zu niedrigeren Dosen, w��hrend ��nderungen durch ��rzte sowohl zu einer Erh��hung als auch zu einer Verringerung der Dosis sowie zur Verschreibung neuer Medikamente f��hrten. Patienten, die die ��nderungen selbst vorgenommen hatten, waren gem���� des SAMS-Fragebogens mit gr����erer Wahrscheinlichkeit nonadh��rent. Schlussfolgerung: Sowohl beabsichtigte als auch unbeabsichtigte Nonadh��renz treten bei Patienten auf, die nach der Entlassung die Medikation wechseln. Die Verwendung eines Adh��renzfragebogens w��hrend der station��ren Behandlung kann helfen, eine solche Nonadh��renz fr��hzeitig zu erkennen.

Auch wenn die Ätiopathogenese von Morbus Parkinson bis heute nicht vollständig geklärt ist, scheint α-Synuclein (α-Syn) eine zentrale Rolle zu spielen. Die Entdeckung als genetische Ursache der Erkrankung, als Hauptbestandteil der Lewy-Körper (LK) und seine Assoziation mit verschiedenen anderen potenziellen ätiologischen Faktoren verdeutlichen dies. Bei Ratten und Affen führte eine AAV1/2-vermittelte Überexpression von A53T-α-Syn zu einer Degeneration dopaminerger Neurone in der Substantia nigra (SN), einem striatalen dopaminergen Defizit sowie Verhaltensauffälligkeiten. In Anbetracht bestimmter Vorteile der Mausspezies, war es das Ziel dieser Dissertation - die im Rahmen eines kollaborativen Projektes mit dem Toronto Western Research Institut in Ontario, Kanada entstanden ist - dieses auf AAV1/2-A53T-α-Syn basierende Parkinson-Modell auf Mäuse zu übertragen. Dazu wurde AAV1/2-A53T-α-Syn oder leerer AAV1/2-Vektor in einer Dosis von 1,5 µl mit einer Konzentration von 5,16 x 10^12 gp/ml stereotaktisch einseitig in die rechte SN von C57BL/6-wt-Mäusen injiziert. Über einen Zeitraum von 11 Wochen wurden verschiedene Verhaltensexperimente durchgeführt und die beiden Versuchstiergruppen miteinander verglichen. Post-mortem erfolgten verschiedene immunhistochemische Untersuchungen. Es konnte gezeigt werden, dass die einseitige Injektion von AAV1/2-A53T-α-Syn in die SN bei Mäusen eine weit verbreitete Überexpression von A53T-α-Syn in dopaminergen Neuronen der SN induzierte, die innerhalb von 10 Wochen zu signifikanten frühen und persistierenden motorischen Verhaltensauffälligkeiten, nigrostriataler Degeneration und Entwicklung einer Lewy-ähnlichen Pathologie führte. Durch die Generierung und Charakterisierung dieses neuen Parkinson-Mausmodells, das klinische und histopathologische Merkmale der menschlichen Erkrankung widerspiegelt, besteht nun die Möglichkeit es weiterzuentwickeln und z.B. auf transgene Mäuse zu übertragen, um u.a. molekulare Mechanismen der Parkinson-Krankheit zu entschlüsseln und präklinische Tests von krankheitsmodifizierenden Therapien durchzuführen., Although the etiopathogenesis of Parkinson’s disease (PD) has not been fully elucidated to date, α-synuclein (α-syn) seems to play a central role. Its discovery as a genetic cause of the disease, as the major component of the Lewy bodies (LB) and its association with other potential etiological factors illustrate this. In rats and monkeys, AAV1/2-mediated overexpression of A53T-α-syn resulted in degeneration of dopaminergic neurons of the substantia nigra (SN), a striatal dopaminergic deficit and behavioral deficits. Given certain advantages of the mouse species, the aim of this doctoral thesis - which was part of a collaborative project with the Toronto Western Research Institute in Ontario, Canada - was to transfer this AAV1/2-A53T-α-syn based PD model to mice. For this purpose, 1.5 µl of AAV1/2-A53T-α-syn or AAV1/2 empty vector at a concentration of 5.16 x 10^12 gp/ml were stereotactically injected unilaterally into the right SN of C57BL/6-wt-mice. Several behavioral experiments were performed over a period of 11 weeks and the two groups of mice were compared. Post-mortem measures included different immunohistochemical studies. It was shown that unilateral injection of AAV1/2-A53T-α-syn into the mouse SN induced a widespread overexpression of A53T-α-syn in dopaminergic SN neurons, that led to significant early and persistent motor deficits, nigrostriatal degeneration and development of Lewy-like pathology within 10 weeks. By generating and characterizing this novel PD mouse model, which reflects clinical and histopathological hallmarks of human PD, there is now the opportunity to further develop it and to transfer it e.g. to transgenic mice for unravelling molecular mechanisms of PD and preclinical testing of disease modifying therapies.