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O campo de pesquisa da engenharia de cristais é definido como a área de estudo cujo foco se dá no modelamento e desenho de sólidos cristalinos, com ênfase na predefinição da agregação molecular e iônica do sólido, possibilitando o design de materiais sólidos com propriedades físicas e químicas desejadas, o que pode levar a modificações de solubilidade, biodisponibilidade, propriedades de fluxo e estabilidade térmica, por exemplo. A pentoxifilina (PTX), é um fármaco considerado altamente solúvel em meio aquoso, porém com péssima fluidez e compressibilidade, de acordo com o demonstrado no presente trabalho. Sabe-se que essas propriedades são possíveis de serem moduladas através da cocristalização, além de outras possíveis modificações interessantes que podem ocorrer. Logo, a modificação da solubilidade, fluidez e compressibilidade da PTX são objetivos do presente trabalho. Todos os materiais foram obtidos através de metodologias de simples execução. Diversas técnicas de caracterização foram utilizadas, como difração de raios X, análise térmica, espectroscopia no infravermelho, ensaios de solubilidade, determinação de índice de Carr, fator de Hausner, ângulo de repouso estático e dinâmico, com o objetivo de obter cocristais de PTX e verificar as otimizações de propriedades físico-químicas e farmacêuticas. Foi possível a obtenção de dois polimorfos da PTX não reportados na literatura, PTX3 e PTX4 através da análise térmica do material, bem como a reprodução de cocristais já existentes na literatura (coformadores: ácido benzoico (BZN) e ácido salicílico (SAL) para análise de solubilidade e fluidez, além da obtenção de outros cinco cocristais inéditos, com sua respectiva elucidação da estrutura cristalina e caracterização físico-química, de solubilidade e fluidez. Adicionalmente, foi possível obter outras cinco novas formas sólidas da PTX, os quais ainda não possuem caracterização completa, nem elucidação cristalina. No geral, todos os materiais apresentaram melhoria nas propriedades de fluxo. Tais resultados demonstram claramente a relevância da cocristalização na melhoria de propriedades farmacêuticas de matériasprimas.

Tese (doutorado) — Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Saúde Coletiva, 2022. A busca por tratamento da LTA com drogas de fácil administração, baixa toxidade e com maior eficácia terapêutica é o objeto de estudos que visam à cura da doença. A falta de resposta em alguns casos e os efeitos adversos geraram a necessidade de uso das drogas de segunda linha, do reposicionamento de fármacos, de terapias tópicas, e de associação de medicamentos, a fim de aumentar a eficácia do tratamento. Diante desse cenário, o objetivo deste trabalho foi avaliar a eficácia, efeitos adversos e ação imunomoduladora da associação da miltefosina (M) com a pentoxifilina (P) orais e da terapia fotodinâmica com hidrogel de Magonia pubescens carregado com C-dots (TFD) no tratamento da LC em camundongos BALB/c infectados com L. (V.) braziliensis. Para isso, a metodologia baseou-se em estudo experimental in vivo, no qual foram utilizados 54 camundongos fêmeas da espécie Mus musculus divididos em nove grupos, e tratados com as seguintes terapias e associações: M, P, TFD, M+P, P+TFD, M+TFD e MPTFD. Os critérios de avaliação de eficácia foram aspirados das lesões, pesquisa de amastigotas, diluição seriada e MTT, quantificação de parasitos por qPCR, medição de patas, pesagem de animais, exames bioquímicos e imunológicos. Os resultados demonstraram que a associação M+P+TFD, foi relativamente satisfatória. A associação P+TFD parece ser mais eficaz que o tratamento apenas com P, e estatisticamente semelhante ao tratamento com TFD. A miltefosina isolada, parece ser mais eficaz quando comparada aos outros tratamentos. A pentoxifilina isolada apresentou resultados semelhantes ao grupo CP. A TFD parece ter maior eficácia do que o tratamento com pentoxifilina. A qPCR mostrou-se eficiente para quantificar o número de parasitos. A associação P+TFD, no que tange à produção de óxido nítrico, apresentou relevância significativa e influência imunomoduladora, no tratamento de camundongos BALB/c infectados com L. braziliensis. Em conclusão, ressalta-se a importância da associação de drogas e novas metodologias, visto que alguns resultados podem se tornar opção de tratamento. Entretanto, trabalhos futuros são necessários, utilizando um número maior de animais para que as terapias possam ser analisadas mais detalhadamente. The search for treatment of ATL with drugs of easy administration, low toxicity and with greater therapeutic efficacy is the object of studies aimed at curing the disease. The lack of response in some cases and the adverse effects generated the need to use second-line drugs, drug repositioning, topical therapies, and drug combinations in order to increase the effectiveness of the treatment. Given this scenario, the objective of this study was to evaluate the efficacy, adverse effects and immunomodulatory action of the association of oral miltefosine (M) with pentoxifylline (P) and photodynamic therapy with Magonia pubescens hydrogel loaded with C-dots (PDT) in the treatment of CL in BALB/c mice infected with L. (V.) braziliensis. For this, the methodology was based on an in vivo experimental study, in which 54 female mice of the Mus musculus species were divided into nine groups and treated with the following therapies and associations: M, P, PDT, MP, PTFD, MTFD and MPTFD. Efficacy evaluation criteria were aspirated from lesions, investigation of amastigotes, serial dilution and MTT, quantification of parasites by qPCR, measurement of paws, animal weighing, biochemical and immunological tests. The results showed that the MPTFD association was relatively satisfactory after six days of treatment. PTFD combination appears to be more effective than P-only treatment, and also appears to be more effective than PDT-only treatment. The MP combination appears to be more effective than miltefosine alone. Pentoxifylline alone showed similar results to the CP group. PDT appears to be more effective than pentoxifylline treatment. qPCR proved to be efficient to quantify the number of parasites. The association P+PDT, regarding the production of nitric oxide, showed significant relevance and immunomodulatory influence, in the treatment of BALB/c mice infected with L. braziliensis. In conclusion, the importance of the association of drugs and new methodologies is emphasized, given the possibility of increasing the chances of cure in ATL. However, it is recommended in future works the comparison of the MTT technique in relation to qPCR, in order to reassess whether the reduced number of animals may have influenced different results, especially with regard to the sensitivity of the method.

Las biotecnologías reproductivas, constituyen una serie de herramientas para la conservación de las razas consideradas en peligro de extinción como los burros. El objetivo de esta investigación fue evaluar el uso de inductores de capacitación espermática en semen congelado-descongelado de asnos. Se colectaron 5 asnos, localizados en el Valle de Aburrá con edades entre 4-8 años, se obtuvieron 3 eyaculados por animal, mediante vagina artificial, el semen recién recolectado fue diluido en proporción 1:1 en Equiplus® para ser criopreservado. Después, se descongelaron dos pajillas de 0.5 mL cada una del mismo eyaculado en un baño María a 37 °C, este volumen fue divido en 8 submuetras y 125 μL de semen fueron depositados en tubos eppendorf, posteriormente se adicionó a cada tubo el inductor de capacitación pentoxifilina (PTX) 2.5, 5 y 7.5 mM, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) 0.5, 1 y 1.5 mM, heparina (HEP) 1.1 mM como control positivo y sin aditivo (control) por 20 minutos. Se evaluaron variables de cinética espermática sistema IVOS (Hamilton Thorne), vitalidad espermática (VE) mediante el kit de viabilidad LIVE/DEAD, integridad acrosómica con (FITC-PSA), mientras que la capacitación, potencial mitocondrial e ingreso de Ca2+, fue evaluado usando un citómetro de flujo (FORTESSA LSR, BD Biosciences, EE. UU). Se observó que la movilidad total (MT) y la vitalidad espermática (VE) aumentaron en relación con el control, con el uso de 2,5 y 5.0 mM de PTX respectivamente (p

Tese (doutorado) — Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Medicina Tropical, 2021. Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq). A pentoxifilina (Ptx) tem ação pleiotrópica sobre o sistema imunitário e modula a produção da citocina inflamatória fator de necrose tumoral- (FNT-) que participa dos mecanismos fisiopatogênicos das formas cerebrais da malária. O objetivo desse trabalho foi avaliar o efeito da Ptx nas vias de ativação do NF-B, via que controla a resposta inflamatória que está envolvida na patogenia das formas graves da malária. Foram estudados camundongos susceptíveis (CBA e C57BL6) e resistentes (BALB/c) à malária cerebral (MC). Grupos de estudo: 1) controle (C), 2) tratado com a Ptx (Ptx), 3) Infectado pelo P.berghei ANKA (Pb) 4) Infectado e tratado com Ptx (Pb+Ptx). O tratamento foi feito do terceiro ao sexto dia de infecção, por via oral. Avaliou-se curva de sobrevida, parasitemia, hematócrito, peso, produção de corpúsculos lipídicos, de citocinas, expressão de receptores para o FNT- e moléculas da via do NF-B por citometria de fluxo. Foram estudados em macrófagos peritoneiais, micróglia, soro e/ou homogenato do tecido cerebral. A infecção malárica aumentou a expressão dos corpúsculos lipídicos nos três modelos e induziu maior produção das citocinas inflamatórias FNT-, IFN-, IL-6 e a MCP-1. O perfil de resposta imune, avaliado pela produção das citocinas no homogenato do tecido cerebral mostrou predomínio Ta2 no CBA e Ta1 e Ta17 no C57BL6 e BALB/c. Houve menor expressão do r1TNF e maior do rLTX em todos os modelos. Das moléculas da via do NF-B, o Rel A (via canônica) foi a molécula mais expressa em todos os grupos e o RelB (via não canônica) teve menor expressão na maioria dos grupos. No BALBc, a expressão do p50 e p52 mostrou se homogênea nos grupos. No CBA e C57BL6, houve menor expressão da molécula p52 do que p50, sugerindo ativação preferencial da via canônica; enquanto que no BALBc teve ativação equilibrada de ambas as vias. No C57BL6, que apresenta a forma mais grave da doença e mortalidade mais precoce, houve maior expressão de RelA e p50 (via canônica). A infecção malárica aumentou a expressão do rLTX no BALB/c, mas diminuiu a expressão de RelA e p52 no CBA, e p50 e p52 no C57BL/6. O tratamento com a Ptx aumentou a sobrevida e a expressão do FADD no modelo CBA, mas diminuiu a expressão de corpúsculos lipídicos, das moléculas RelA e p52, e a concentração da IL-2 nesse modelo. No C57BL/6, a Ptx reduziu a concentração de IL-6, IL-2 e IL-17, e a expressão de p50 e p52, mas aumentou a expressão do NIK e do TRAF. No BALB/c a Ptx modulou negativamente a IL-6 e o RelA. Os três modelos apresentaram perfis de respostas de citocinas e de moléculas da via do NF-B diferentes sugerindo que os mecanismos imunopatogênicos da doença malárica foram diferentes. O perfil de ativação da via do NF-B foi particular para cada modelo com predomínio de ativação da via canônica em todos, mas no BALB/c parece ter havido um maior equilíbrio da resposta com perfil de ativação da via canônica e não canônica de menor intensidade do que para os outros modelos. As diferenças entre os modelos estudados nas vias de ativação do NF-B e na produção das citocinas à infecção malárica podem explicar as respostas diferentes dos três modelos ao tratamento dos animais infectados com a Ptx. The pentoxifylline (Ptx) has pleiotropic action on the immune system and modulates the production of the inflammatory cytokine tumor necrosis factor- (TNF-), which participates in the pathophysiological mechanisms of the cerebral forms of malaria. The effect of Ptx on NF-B activation pathways, the pathway that control the inflammatory response involved in the pathogenesis of severe forms of malaria, was evaluated. Susceptible (CBA and C57BL6) and resistant (BALB/c) mice to cerebral malaria (MC) were studied. Study groups: 1) control (C), 2) treated with Ptx (Ptx), 3) Infected with P. berghei ANKA (Pb) 4) Infected and treated with Ptx (Pb+Ptx). Treatment was done from the third to the sixth day of infection, per os. The survival curve, parasitemia, hematocrit, weight, expression of lipid bodies, cytokine production, expression of receptors to TNF-  and molecules of the NF-B pathway were evaluated. Optical microscopy and flow cytometry were used.They have been studied in peritoneal macrophages, microglia, serum and/or brain tissue homogenate. Malarial infection increased the expression of lipid bodies in the three models. There was higher production of the inflammatory cytokines TNF-, IFN-, IL-6 and MCP-1. The immune response profile, evaluated by the production of cytokines in the brain tissue homogenate, showed the predominance of Th2 response in the CBA, and Th1 and Th17 response, in the C57BL6 and BALB/c. There was lower expression of r1TNF and higher expression of rLTX in all models. Rel A (canonical pathway) was the most expressed molecule in all groups and RelB (non canonical pathway) was less expressed in almost groups. In BALBc, the expression of p50 and p52 was homogeneous in all groups. In CBA and C57BL6, there was less expression of the p52 molecule than p50, suggesting preferential activation of the canonical pathway; while BALBc had balanced activation of both pathways. C57BL6 has the most severe form of the disease, earlier mortality, higher expression of RelA and p50. Malarial infection increased rLTX expression in BALB/c, but decreased RelA and p52 expression in CBA, and p50 and p52 expression in C57BL/6. Ptx increased CBA survival and FADD expression, but decreased expression of lipid bodies, RelA and p52 molecules, and IL-2 concentration. In the C57BL/6 mice, Ptx reduced the concentration of IL-6, IL-2 and IL-17, and the expression of p50 and p52, but increased the expression of NIK and TRAF. In the BALB/c, Ptx downmodulated IL-6 and RelA. The three models showed different profiles of cytokines and molecules of the NFB pathway, suggesting that the immunopathogenic mechanisms of malarial disease were different for each model. The activation profile of the NF-B pathway was particular for each model with a predominance of canonical pathway activation in all, but BALB/c shows a better balanced response between canonical and non-canonical pathway than the other models. The differences in the NF-B activation pathways and in the production of cytokines to malarial infection between the models studied may explain the different responses of the three models to the treatment of animals infected with Ptx.

Resumen Paciente de 78 años consulta por sangrado sin resolución, a nivel del reborde alveolar maxilar izquierdo. Con antecedentes de metástasis óseas tratadas con ácido zoledrónico endovenoso discontinuado por alta médica y tratamiento quirúrgico previo de osteonecrosis maxilar en sitio afectado. Se observó disrupción de continuidad con inflamación a nivel del reborde óseo, con salida de contenido hemático, purulento y necrótico. Radiográficamente se observó radiolucidez difusa y osteolítica del área afectada y tejido necrótico a nivel microscópico. Se realizó aseo del área afectada, enjuagues de clorhexidina 0,12%, administración de amoxicilina/acido clavulánico y de pentoxifilina 400 mg cada 12 horas y tocoferol 1000 UI cada 24 horas. Se evaluó al mes, donde se discontinua antibioterapia y se mantiene régimen establecido con controles cada 2 semanas. A los 6 meses se evidencia resolución completa, con cicatrización de la mucosa y del tejido óseo sin recidiva.

Background Venous ulcers (VU) are the most advanced stage of chronic venous disease (CVD) of the lower limbs. They are frequently associated with episodes of hemorrhage that can provoke chronic anemia (CA), delaying healing. There are no studies in the literature analyzing the prevalence of CA among patients with VU of the lower limbs and few studies have analyzed use of pentoxifylline to treat VU of the lower limbs. Objectives To evaluate the prevalence of CA in patients with lower limb VU and responses to treatment with ferrous sulfate (SF) compared with a combination of SF plus pentoxifylline as adjuvant treatment for VU of the lower limbs. Methods A total of 67 patients with lower limb VU were recruited from a Lymphedema and Angiodysplasia Clinic at the Hospital das Clínicas, Recife, PE, Brazil. After initial clinical and laboratory assessments, patients diagnosed with CA were randomized into one of two groups: a control group, given SF (900 mg/day oral route), or a study group, treated with SF (900 mg/day oral route) and pentoxifylline (1,200 mg/day). All were reassessed after 90 days. Results Twenty-seven patients (40%) had CA. After treatment, increases were observed in hemoglobin and hematocrit levels, iron kinetics had improved, and both depth and area of VU had reduced in both groups, without statistically significant differences. Conclusions A high prevalence of anemia was detected in the study population. The combination of SF and pentoxifylline was not more effective than SF alone for adjuvant treatment of VU of the lower limbs.

Tese (Doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Da Saúde, 2021. A leishmaniose tegumentar americana (LTA) é endêmica no Brasil com grande impacto na saúde pública do país. Os tratamentos atualmente preconizados apresentam elevada frequência de efeitos adversos (EA) e crescentes taxas de falha terapêutica com resistência parasitária. Objetivo: Avaliar a cura clínica e EA do tratamento oral com a associação da miltefosina e pentoxifilina (M+P) em comparação à associação do antimonial pentavalente injetável e pentoxifilina oral (A+P) na LTA. Métodos: Realizou-se um ensaio clínico randomizado (ECR) aberto piloto com pacientes diagnosticados com LTA em dois centros de referência na Região Centro-Oeste do Brasil. Os pacientes randomizados para o grupo experimental M+P receberam 50mg de miltefosina duas vezes ao dia associado a pentoxifilina 400mg três vezes. Os pacientes do grupo A+P receberam 20mgSbV/kg/dia, até o máximo de 1215mg/dia, por via intravenosa e pentoxifilina 400mg três vezes ao dia. O tempo de tratamento foi de 28 dias para leishmaniose mucosa (LM) e por 20 dias para leishmaniose cutânea (LC). Os pacientes foram avaliados para cura após 90 e 180 dias após o início do tratamento e monitorados semanalmente durante o tratamento para a ocorrência de EA. Resultados: Foram incluídos 43 pacientes, sendo 25 com LM e 18 com LC. Identificou- se a L. (V.) braziliensis em todos os pacientes com PCR positiva (40,9% no grupo M+P e 57,14% no grupo A+P). A ocorrência de EA foi maior no grupo A+P, tanto na análise univariada (p=0.003) quanto na multivariada (p = 0,0322). A necessidade de interrupção de tratamento por EA grave também foi maior no grupo A+P (p=0,027). Pacientes com LC apresentam risco de cura 7,73 vezes maior do que aqueles com LM (p = 0,0425) e também risco de EA 10,32 vezes maior (p = 0,0330). Não houve diferença entre o risco de cura dos dois grupos de tratamento (p = 0,0589). Conclusão: Neste ECR piloto o esquema terapêutico M+P apresentou risco de cura semelhante ao A+P com menor risco de EA. Ensaios clínicos com maior número de pacientes e maior tempo de seguimento são recomendados. American tegumentary leishmaniasis (ATL) is endemic in Brazil and has a high impact in the country’s public health. Currently, the preconized treatments have elevated frequency of adverse effects (AE) and growing rates of therapeutic failure due to parasitological resistance. Objective: Evaluate the clinical cure and AE of the association of miltefosine and pentoxifylline (M+P) in comparison with the association of intravenous pentavalente antimonial and oral pentoxifylline in the treatment of ATL. Methods: A pilot open- label randomized clinical trial was conduct with ALT patients in two refence treatment center in the central-west region of Brazil. Patients randomized to the experimental group received 50mg of miltefosine twice a day and 400mg of pentoxifylline three times a day. Patients in the A+P group received 20mgSbV/kg/day up to 1215mg/day intravenously and 400mg of pentoxifylline three times a day. Patients with mucosal leishmaniasis (ML) received treatment for 28 days and patients with cutaneous leishmaniasis (CL) for 20 days. Cure was accessed 90 and 180 days after the begin of the treatment and patients were monitored for AD weekly while receiving treatment. Results: Forty-three patient were included, 25 with ML and 18 with CL. L. (V.) braziliensis was identified in all patients with positive PCR (40.9% in the M+P group and 57.14% in the A+P group). The frequency of AE was higher in the A+P group both in the univariate (p=0.003) and the multivariate analysis (p=0.0322). The frequency of treatment interruption due to severe AE was also higher in the A+P group (p=0.027). Patient with CL had a 7.73 times higher risk of cure than patients with ML (p=0.0425) and also a 10.32 times higher risk of AE (p=0.0330). There was no difference between the risk of cure in both treatment groups (p=0.0589). Conclusion: In this pilot randomized clinical trial the M+P treatment had similar cure risk compared to the A+P treatment with lower risk of AE. More studies with higher number of patient and longer follow up are recommended.

Bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaws (ONJ) is a painful and debilitating condition, resulting in mucosal ulceration and bone necrosis, which has not yet been established. In this work was evaluated the effect of the association of the drugs pentoxifylline and tocopherol on ONJ in the mandible of rats. For this, 35 Wistar rats (180-200g) were divided into 5 groups in experimental protocol 1: Control (C), Zoledronic acid + Extraction (AZ + EX), Zoledronic acid + Extraction + Pentoxifylline (AZ + EX + P), Zoledronic acid + Exodontia + Tocopherol (AZ + EX + T) and Zoledronic acid + Exodontia + Pentoxifylline + Tocopherol (AZ + EX + PT), animals with ONJ were pre-treated with pentoxifylline (15 mg / kg / day; ip ) or tocopherol (5.5 mg / kg / day, ip) or with two drug combination (15 mg / kg / day of Pentoxifylline + 5.5 mg / kg / day of Tocopherol, ip) 2h before extraction of the first molar bottom left (1MIE). In the second experimental protocol, 28 animals were divided into 4 groups: C, AZ + EX, AZ + EX + Prophylactic PT (pre-treatment with PT) and AZ + EX + PT Therapeutic (post-treatment with PT). ONJ was induced through the administration of AZ (0.2 mg / kg, e.v) on days 0, 7, 14 and 49. On the 42nd day, 1MIE extraction was performed. The post-treated group received PT daily from day 43 until the end of the experimental period. The animals were euthanized on day 70. Histopathological analyzes of the mandibles, liver and kidney were performed. Serum calcium (Ca), phosphorus (P), alkaline phosphatase (FAO), AST, ALT and analysis of the oxidative stress of drugs in the hepatic and renal tissues were also performed. In the histopathological analysis, animals pretreated with PT showed a significant improvement in bone condition at the tooth extraction site when compared to the group with ONJ (p

RESUMEN El granuloma anular es un trastorno relativamente frecuente, se desconoce la prevalencia exacta, tiene mayor frecuencia en niños y adultos jóvenes. Se caracteriza por pequeñas pápulas agrupadas, en configuración anular, a menudo con distribución simétrica y acra. La mayor parte los casos se resuelve en forma espontánea dentro de los 2 años, pero la tasa de recidivas es del 40%. Presentamos el caso clínico de una paciente de 72 años de edad con granuloma anular diseminado, tratado con pentoxifilina, con buen resultado terapéutico. ABSTRACT Annular granuloma is a relatively frequent disorder, the exact prevalence is unknown, it is more frequent in children and young adults. It is characterized by small grouped papules, in annular configuration, often with symmetric and acrid distribution. Most cases resolve spontaneously within 2 years, but the recurrence rate is 40%. We present the clinical case of a 72-year-old patient with disseminated annular granuloma, treated with pentoxifylline, with good therapeutic results.

A osteonecrose dos maxilares relacionada aos bisfosfonatos (BRONJ) é uma complicação grave associada à intervenção odontológica e ao uso a longo prazo de bifosfonatos, uma classe de medicamentos utilizados para o tratamento de patologias ósseas, tais como osteoporose e metástases ósseas. O objetivo deste estudo é avaliar a efetividade de substâncias na prevenção da BRONJ após exodontia. Trinta e seis (n = 36) ratos Wistar foram utilizados, fêmeas (n = 18) e machos (n = 18). Para a indução da osteonecrose, todos os ratos receberam uma injeção intravenosa semanal de 0,3 mL via veia caudal de zoledronato (80 μg/kg de peso corporal em PBS) por 8 semanas. Em seguida, os animais foram submetidos à cirurgia para remoção dos primeiros molares inferiores direito e esquerdo, e na semana seguinte remoção dos segundos molares inferiores direito e esquerdo. Os machos e fêmeas foram igualmente distribuídos de acordo com a substância em dois grandes grupos: biomaterial bioquelante (n = 12), em um estudo de boca dividida e associação de pentoxifilina e tocoferol (PENTO) (n = 12) em um estudo de casocontrole. O grupo bioquelante recebeu aplicação local de EDTA a 17% no lado direito após as exodontias no momento da cirurgia enquanto o lado esquerdo recebeu irrigação com solução salina. Doze animais do grupo PENTO receberam uma suspensão combinada das duas substâncias (5,71 mg pentoxifilina e 7,14 UI de tocoferol) via gavagem uma vez ao dia por 6 semanas. Doze animais foram alocados em um grupo controle para o PENTO que recebeu aplicações semanais intraperitoneais de solução fisiológica, uma vez na semana por 6 semanas. As avaliações clínicas foram feitas através da avaliação da presença das seguintes características: exposição óssea, inflamação, supuração, sequestro ósseo e epitelização. Além disso, as distâncias mésio-distal bem como vestíbulo-lingual da exposição óssea foram obtidas para cada animal. Os dados foram submetidos a análise estatística com nível de significância de 0,05. Foi possível observar que no grupo bioquelante não houve diferença estatisticamente significante em relação aos dados clínicos para exposição óssea, sequestro ósseo, supuração, inflamação e epitelização (p > 0,05). Em relação ao tamanho da exposição óssea, não houve diferença estatisticamente significativa entre os lados direito e esquerdo (p = 0,197). O grupo PENTO demonstrou menor incidência de sequestro ósseo quando comparado ao controle (p = 0,006), nenhuma outra diferença estatisticamente significante foi obtida em relação aos outros dados clínicos observados (p > 0,05). O grupo PENTO apresentou ainda menor exposição óssea na face vestíbulolingual (p = 0,041) quando comparado ao controle. Conclui-se que o grupo PENTO apresentou resultados clinicamente mais favoráveis relacionadas a BRONJ quando comparado ao controle. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws (BRONJ) is a serious complication associated with dental intervention and the long-term use of bisphosphonates, a class of drugs used to treat bone pathologies, such as osteoporosis and bone metastases. The purpose of this study is to evaluate the effectiveness of substances in preventing BRONJ. Thirty-six (n = 36) Wistar rats were used, females (n = 18) and males (n = 18). All rats received a weekly intravenous injection of 0.3 mL via a caudal vein of zoledronate (80 μg / kg body weight in PBS) for 8 weeks. Then, the animals underwent surgery to remove the first and second right and left mandibular molars to induce osteonecrosis. Males and females were equally distributed according to the substance in two large groups: biochelating biomaterial (n = 12), in a split-mouth study, and association of pentoxifylline and tocopherol (PENTO) (n = 12) in a case-control study. The bio-chelating group received a local application of 17% EDTA on the right side after extractions at the time of surgery while the left side received irrigation with saline solution. Twelve animals in the PENTO group received a combined suspension of the two substances (5.71 mg pentoxifylline and 7.14 IU tocopherol) via gavage once daily for 6 weeks. Twelve animals were allocated to a control group for the PENTO that received weekly intraperitoneal saline applications, once a week for 6 weeks. Clinical assessments were made by assessing the presence of the following characteristics: bone exposure, inflammation, suppuration, bone sequestration and epithelialization. In addition, the mesio-distal distances as well as the buccal-lingual bone exposure were obtained for each animal. The data were submitted to statistical analysis with a significance level of 0.05. It was possible to observe that in the bio-chelating biomaterial group there was no statistically significant difference in relation to the clinical data for bone exposure, bone sequestration, suppuration, inflammation and epithelialization (p> 0.05). Regarding the size of bone exposure, there was no statistically significant difference between the right and left sides (p = 0.197). The PENTO group demonstrated a lower incidence of bone sequestration when compared to the control (p = 0.006), no other statistically significant difference was obtained in relation to the others observed clinical data (p> 0.05). The PENTO group showed even less bone exposure on the buccal-lingual aspect (p = 0.041) when compared to the control. It is concluded that the PENTO group had more favorable clinical results related to BRONJ when compared to the control.

Submitted by Maiara Destro Inacio (maiara.destro@unesp.br) on 2020-01-14T13:29:32Z No. of bitstreams: 2 Tese Maiara Destro Inácio (PARCIAL).pdf: 1324138 bytes, checksum: 8c45c0dd9ea5eaeb0ba46dbcae6ae60c (MD5) Tese Maiara Destro Inácio (INTEGRAL).pdf: 2885704 bytes, checksum: abfac1182762937950835d63a6597f39 (MD5) Approved for entry into archive by Maria Irani Coito (irani@fcfar.unesp.br) on 2020-01-14T18:53:34Z (GMT) No. of bitstreams: 1 inacio_md_dr_arafcf_par.pdf: 1414334 bytes, checksum: 32114ab604ff7fc8612012ec5e4cba56 (MD5) Made available in DSpace on 2020-01-14T18:53:34Z (GMT). No. of bitstreams: 1 inacio_md_dr_arafcf_par.pdf: 1414334 bytes, checksum: 32114ab604ff7fc8612012ec5e4cba56 (MD5) Previous issue date: 2019-11-28 Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) A obesidade é considerada um problema de saúde pública devido a sua alta prevalência e incidência mundial, e está entre os principais fatores de risco para o desenvolvimento de resistência à insulina e diabetes mellitus tipo 2, ambos levando à hiperglicemia. A manutenção da hiperglicemia por longos períodos é responsável pelo desenvolvimento de complicações microvasculares e macrovasculares, desencadeadas principalmente pelo estresse glico-oxidativo, caracterizado pelo aumento na formação de produtos finais de glicação avançada (AGE). A pentoxifilina, um derivado de metilxantina que atua como um inibidor não-seletivo de fosfodiesterases, tem sido utilizada para o tratamento da claudicação intermitente. No entanto, estudos pré-clínicos indicam que a pentoxifilina é eficaz na promoção de melhorias na resistência à insulina e complicações associadas à obesidade. O objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos do tratamento com pentoxifilina em camundongos submetidos ao modelo de obesidade e resistência à insulina, com ênfase nas alterações de parâmetros fisiometabólicos, biomarcadores do estresse glico-oxidativo e da inflamação. Camundongos machos C57BL-6J foram alimentados durante 14 semanas com dieta padrão (P; 3,85 kcal/g, 4% lipídeos) ou com dieta hiperlípidica/hipercalórica (HL; 5,40 kcal/g; 35% de lipídeos). A partir da 7ª semana foram iniciados os tratamentos diários (i.p.) com veículo (salina 0,85%; grupos P e HL) ou com pentoxifilina (50 mg/kg; grupo HPTX), durante as próximas 7 semanas. Peso corporal e ingestão alimentar foram monitorados semanalmente. Nas 12ª e 13ª semanas foram realizados o teste de tolerância à glicose oral (TTGO) e o teste de tolerância à insulina (ITT), respectivamente. Na 14ª semana, os animais foram anestesiados, e em seguida, metade dos animais de cada grupo recebeu insulina (3,8 U/kg, i.p) e a outra metade recebeu salina e, após 10 minutos dos respectivos estímulos, amostras de sangue foram coletadas por punção cardíaca (obtenção de plasma) e foram removidos, pesados e congelados os tecidos adiposos brancos, o tecido adiposo marrom interescapular (iTAM) e o músculo esquelético gastrocnemius para o estudo das alterações na fosforilação de AKT (Ser-473), bem como o fígado e rins para diversas análises: (i) marcadores bioquímicos plasmáticos; (ii) biomarcadores inflamatórios no soro e rim (TNF-α, IL-6 e MCP-1); (iii) hormônios no soro (insulina, leptina e resistina); (iv) atividades das enzimas antioxidantes, superóxido dismutase (SOD), catalase (CAT), glutationa peroxidase (GSH-Px) em fígado e rim, e paraoxonase 1 (PON 1) no plasma; (v) estimativa dos AGEs fluorescentes e (vi) substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS) em plasma, fígado e rim; (vii) conteúdo de triacilgliceróis no fígado e rim; (viii) nos rins foram realizadas análises histológicas e determinados os níveis proteicos do receptor de AGEs (RAGE), marcadores de apoptose (BAX e caspase-3), marcador de inflamação (NF-κB), componentes relacionados à detoxificação de AGEs (GLO 1 e AGE-R1), sensores metabólicos (PGC-1α e AMPK) e do fator de transcrição de enzimas antioxidantes (NRF 2); (ix) por fim, no iTAM foram analisados componentes do programa termogênico (PGC-1α, AMPK, NRF 2, SIRT 1, UCP 1) e do marcador de inflamação (NF-κB). Em comparação aos animais do grupo P, animais HL apresentaram: aumento no ganho de peso corporal e nas massas de tecidos adiposos, fígado e rim; aumento no conteúdo de triacilgliceróis no fígado e rim; aumento nos níveis de marcadores do estresse glico-oxidativo (TBARS e AGEs no plasma, fígado e rim); redução nas defesas antioxidantes endógenas (SOD, CAT, GSH-Px e PON 1); apresentaram intolerância à glicose, redução da sensibilidade à insulina e nos níveis de fosforilação de AKT estimulada por insulina nos tecidos adiposos e no músculo esquelético gastrocnemius; aumento nos níveis séricos de insulina, leptina, resistina, MCP-1 e TNF-α. Nos rins de animais HL, houve aumento na área glomerular; aumento nos níveis renais de MCP-1, TNF-α e IL-6; aumento nos níveis proteicos de RAGE, NF-κB, BAX e caspase-3 clivada; redução nos níveis proteicos de NRF 2, AGE-R1 e nos níveis proteicos/fosforilação de AMPK (Thr 172), mas não observou-se alteração em GLO 1. No iTAM de animais HL, houve diminuição nos níveis de SIRT 1 e nos níveis de fosforilação de AMPK, e aumento nos níveis de PGC-1α, UCP 1 e NF-κB, quando comparados aos animais do grupo P. Animais HPTX apresentaram menor ganho de peso corporal e menores massas dos tecidos adiposos, fígado e rim; redução no conteúdo de triacilgliceróis no fígado de rim; atenuação nas alterações morfológicas renais promovidas pela ingestão de dieta hiperlipídica; redução nos níveis dos biomarcadores do estresse glico-oxidativo (TBARS e AGEs no plasma, fígado e rim), bem como aumento nas atividades de enzimas antioxidantes (SOD, CAT, GSH-Px e PON 1). O tratamento com pentoxifilina melhorou a tolerância à glicose, aumentou a sensibilidade à insulina e os níveis de fosforilação de AKT estimulada por insulina nos tecidos adiposos e no músculo esquelético gastrocnemius, além de reduzir os níveis séricos de insulina e leptina. Avanços foram conquistados na compreensão das ações protetoras da pentoxifilina nos rins de animais alimentados com dieta hiperlipídica, incluindo a redução de biomarcadores inflamatórios (TNF-α, MCP-1 e IL-6) e nos níveis proteicos de RAGE, BAX, caspase-3 e NF-κB, e aumento nos níveis de fosforilação de AMPK (Thr 172); e em relação aos componentes de detoxificação de AGEs, animais HPTX apresentaram aumento nos níveis proteicos de GLO 1 e redução de AGE-R1. No iTAM de animais HPTX, houve o aumento nos níveis proteicos de componentes do programa termogênico (NRF 2, SIRT 1, UCP 1) e redução do NF-κB. Em conjunto, os achados deste estudo apresentam evidências pré-clínicas que podem futuramente contribuir para o reposicionamento da pentoxifilina como uma opção para o tratamento da obesidade, diabetes mellitus e complicações associadas, com ênfase nas complicações renais. Obesity is considered a public health problem due to its increased prevalence and incidence worldwide, and is one main risk factor for the development of insulin resistance and type 2 diabetes mellitus, both leading to hyperglycemia. The maintenance of hyperglycemia for long periods is responsible for the onset of microvascular and macrovascular complications, mainly triggered by glycoxidative stress, characterized by the increased generation of advanced glycation end products (AGEs). Pentoxifylline, a methylxanthine derivative that acts as a non-selective inhibitor of phosphodiesterases, has been used for the treatment of intermittent claudication. However, preclinical studies indicate that pentoxifylline is effective in promoting improvements in insulin resistance and complications associated with obesity. The objective of this study was to investigate with emphasis in the changes in physiometabolic parameters, biomarkers of glyco-oxidative stress and inflammation of mice under an experimental model of high-fat diet-induced obesity and treated with pentoxifylline. C57BL-6J male mice were fed a standard diet (P; 3.85 kcal/g, 4% lipids) or a high-fat/hypercaloric diet (HFD, 5.40 kcal/g, 35% lipid) for 14 weeks. Daily treatments (i.p.) were performed with vehicle (0.85% saline, P and HL groups) or with pentoxifylline (50 mg/kg, HPTX group) from the 7th week, during the next 7 weeks. Body weight and food intake were monitored weekly. At 12th and 13th weeks, the oral glucose tolerance test (OGTT) and the insulin tolerance test (ITT) were performed, respectively. At the 14th week, the animals were anesthetized, and then, half of the animals from each group received insulin (3.8 U/kg, i.p.) and the other half received saline and, after 10 minutes of the respective stimulus , blood samples were collected by cardiac puncture (to obtain plasma), white adipose tissues, interscapular brown adipose tissues (iBAT) and skeletal muscles gastrocnemius were removed, weighed and frozen for the study of the changes in the phosphorylation of AKT (Ser-473) as well as liver and kidneys for several analyzes: (i) plasma biochemical markers; (ii) serum and renal inflammatory biomarkers (TNF-α, IL-6 and MCP-1); (iii) serum hormonal (insulin, leptin and resistin); (iv) activities of antioxidant enzymes superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT), glutathione peroxidase (GSH-Px) in liver and kidney, and paraoxonase 1 (PON 1) in plasma; (v) estimation of fluorescent AGEs and (vi) thiobarbituric acid reactive substances (TBARS) in plasma, liver and kidney; (vii) triacylglycerol content in liver and kidney; (viii) in the kidneys were performed histological analysis and determined the protein levels of the AGE receptor (RAGE), markers of apoptosis (BAX and caspase-3), inflammation marker (NF-B), components related to the detoxification of AGEs (GLO 1 and AGE-R1), metabolic sensors (PGC-1α and AMPK) and transcription factor for antioxidant enzymes and GLO 1 (NRF 2); (ix) finally, in the iBAT were analyzed components of the thermogenic program (PGC-1α, AMPK, NRF 2, SIRT 1, UCP 1) and the inflammation marker (NF-κB). In comparison to P animals, HL animals showed: increase in body weight gain and in the weights of adipose tissues, liver and kidney; increased levels of glycoxidative stress markers (TBARS and AGEs in plasma, liver and kidney); increased content of triacylglycerols in liver and kidney; reduction in endogenous antioxidant defenses (SOD, CAT, GSH-Px, and PON 1); HL animals showed glucose intolerance, reduced insulin sensitivity and phosphorylation levels of insulin-stimulated AKT in adipose tissues and skeletal muscle gastrocnemius; increased serum insulin, leptin, resistin levels; and increased renal TNF-α and MCP-1 levels. In the kidneys of HL animals, there was an increase in the glomerular area; increased renal levels of MCP-1, TNF-α and IL-6; increase in the protein levels of RAGE, NF-B, BAX and cleaved caspase-3, and reduction in the protein levels of NRF 2, AMPK protein levels/phosphorylation (Thr 172) and AGE-R1, however there was no change in GLO 1. In iBAT of HL animals, there was a reduction in the levels of SIRT 1 and in the AMPK phosphorylation, and an increase in the levels of PGC-1α, UCP 1 and NF-κB, when compared to P animals. HPTX animals had lower body weight gain, minor weights of adipose tissues, liver and kidney, attenuation in renal morphological alterations caused by the ingestion of high-fat diet, as well as reduction in biomarkers of glycoxidative stress (TBARS and AGEs in plasma, liver and kidney), increases in the activities of antioxidant enzymes (SOD, CAT, GSH-Px and PON 1). The treatment with pentoxifylline improved the insulin sensitivity, increased glucose tolerande and the phosphorylation levels of insulin-stimulated AKT in adipose tissues and skeletal muscle gastrocnemius, as well as reducing serum insulin and leptin levels. Advances were achieved in the understanding of the protective actions of pentoxifylline in kidneys of animals fed a high-fat diet, including reduction of inflammatory biomarkers (TNF-α, MCP-1 and IL-6) and protein levels of the receptor RAGE, BAX, caspase-3 and NF-κB, and increase in AMPK phosphorylation levels (Thr 172); about AGE detoxification-related components, HPTX animals showed increased GLO 1 protein levels and reduced AGE-R1. There was an increase in the protein levels of NRF 2, SIRT 1 and UCP 1, and reduction of NF-κB in iBAT of HPTX animals. Taken together, the findings of this study indicate preclinical evidence that may contribute, in the future, to repositioning pentoxifylline as an option for the treatment of obesity, diabetes mellitus and associated complications, with emphasis on renal complications. FAPESP: 2016/23644–9 CNPq: 305936/2017–4

Submitted by CINTIA VANETTE (ci-vanette@hotmail.com) on 2019-08-15T01:37:10Z No. of bitstreams: 1 tese cintia vanette pos defesa.pdf: 4310658 bytes, checksum: c176729d00881cd77a5e64659f035d42 (MD5) Rejected by ROSANGELA APARECIDA LOBO null (rosangelalobo@btu.unesp.br), reason: Solicitamos que realize uma nova submissão seguindo as orientações abaixo: problema 1: Folha em branco No arquivo submetido consta algumas folhas em branco como, por exemplo, entre a capa e folha de rosto. Favor verificar. Assim que tiver efetuado a correção submeta o arquivo, em formato PDF, novamente. Agradecemos a compreensão. on 2019-08-15T13:36:48Z (GMT) Submitted by CINTIA VANETTE (ci-vanette@hotmail.com) on 2019-08-16T02:51:49Z No. of bitstreams: 1 tese cintia vanette.pdf: 3816947 bytes, checksum: c3f1057db0be8e368b07148e0609c27e (MD5) Approved for entry into archive by ROSANGELA APARECIDA LOBO null (rosangelalobo@btu.unesp.br) on 2019-08-19T12:43:36Z (GMT) No. of bitstreams: 1 vanette_c_me_bot.pdf: 3816947 bytes, checksum: c3f1057db0be8e368b07148e0609c27e (MD5) Made available in DSpace on 2019-08-19T12:43:36Z (GMT). No. of bitstreams: 1 vanette_c_me_bot.pdf: 3816947 bytes, checksum: c3f1057db0be8e368b07148e0609c27e (MD5) Previous issue date: 2019-08-01 Introdução: a surdez súbita, também denominada perda auditiva neurossensorial súbita idiopática (PANSI), é definida como perda neurossensorial de no mínimo 30 dB, em pelo menos três frequências audiométricas contíguas, instalada em até 72 horas. A etiologia da doença não está claramente definida e não há consenso na literatura sobre o melhor tratamento. Objetivo: avaliar a efetividade da pentoxifilina no tratamento da surdez súbita. Métodos: foram realizadas revisão sistemática e metanálise proporcional de estudos que avaliaram o tratamento de surdez súbita, os quais foram encontrados nas seguintes bases de dados eletrônicos: Pubmed, Embase, Lilacs, Cochrane, Scopus, Web of Science. Os critérios de elegibilidade foram: estudos experimentais ou observacionais (com no mínimo 5 pacientes cada estudo) que tenham avaliado tratamentos para surdez súbita. Os desfechos foram recuperação total e parcial da audição e presença de efeitos adversos. Para análise dos dados, utilizou-se o progama Stats Direct, versão 3.0.121. Resultados: dos 160 artigos encontrados, 128 foram selecionados para leitura de título e resumo, dos quais 104 foram excluídos. Foram eleitos para leitura na íntegra 24 artigos, sendo que 9 foram incluídos na revisão, totalizando 787 pacientes. Os tratamentos usados foram pentoxifilina, corticoide sistêmico e intratimpânico, betaistina, metilcolabamina, Ginkgo biloba. Os pacientes foram divididos em grupos: grupo 1 usou pentoxifilina isolada ou associada a outras drogas e grupo 2 não usou pentoxifilina. Para o desfecho recuperação total da audição, o grupo 1 apresentou proporção de 37%, com intervalo de confiança (IC) variando de 25 a 51% e o grupo 2 apresentou proporção de 25%, com IC entre 18 e 34%. Para o desfecho recuperação parcial da audição, o grupo 1 apresentou proporção de 33%, com IC variando de 22 a 45% e o grupo 2 apresentou proporção de 23%, com IC entre 16 e 30%. Na interpretação da metanálise, não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos, uma vez que houve sobreposição dos IC. Conclusão: Não houve diferença na recuperação da audição, tanto total quanto parcial, nem na presença de efeitos adversos, entre o subgrupo que utilizou pentoxifilina no tratamento de surdez súbita e o subgrupo que não utilizou. Introduction: Sudden deafness, also called idiopathic sudden sensorineural hearing loss, is defined as sensorineural loss of at least 30 dB in at least three contiguous audiometric frequencies, installed within 72 hours. The etiology of the disease is not clearly defined and there is no consensus in the literature on the best treatment. Objective: to evaluate the effectiveness of pentoxifylline in the treatment of sudden deafness. Methods: a systematic review and proportional meta-analysis of studies evaluating the treatment of sudden deafness were performed, which were found in the following electronic databases: Pubmed, Embase, Lilacs, Cochrane, Scopus, Web of Science. Eligibility criteria were: experimental or observational studies (with at least 5 patients per study) who evaluated treatments for sudden deafness. The outcomes were total and partial recovery of hearing and presence of adverse effects. Stats Direct, version 3.0.121 was used to analyze the data. Results: of the 160 articles found, 128 were selected for title and abstract reading, of which 104 were excluded. Twenty-four articles were selected for reading, of which 9 were included in the review, totaling 787 patients. The treatments used were pentoxifylline, systemic and intratympanic corticoid, betaystine, methylcolabamine, Ginkgo biloba. Patients were divided into groups: group 1 used pentoxifylline alone or associated to other drugs and group 2 did not use pentoxifylline. For the outcome of total hearing recovery, group 1 presented a 37% proportion, with a confidence interval (CI) ranging from 25 to 51% and group 2 presented a proportion of 25%, with CI between 18 and 34%. For the outcome partial recovery of hearing, group 1 presented a proportion of 33%, with CI ranging from 22 to 45% and group 2 presented a proportion of 23%, with CI between 16 and 30%. In the interpretation of the meta-analysis, there was no statistically significant difference between the groups. Conclusion: There was no difference in hearing recovery, either total or partial, or in the presence of adverse effects, between the subgroup that used pentoxifylline in the treatment of sudden deafness and the subgroup that did not use.

Outra Agência Introdução: o retalho cutâneo é considerado importante recurso cirúrgico para a reconstrução de perdas teciduais, porém pode apresentar complicações como isquemia e necrose. Objetivos: verificar a ação da pentoxifilina na vitalidade e no reparo tecidual dos retalhos cutâneos em ratos, administrada via subcutânea, na dose de 100 mg/kg. Identificar elementos histológicos, como número de vasos, reepitelização, densidade do colágeno e as dosagens de VEGF e TGF-β1. Método: foram utilizados 32 ratos da linhagem Wistar (Rattus Norvegicus albinus), distribuídos em quatro grupos, com oito animais cada, denominados CT, P1, P3, P5. Foi confeccionado retalho cutâneo de Mcfarlane modificado, pedículo caudal. O grupo CT recebeu gaze embebida com solução salina no leito do retalho. Foi administrada pentoxifilina nos grupos P1, P3 e P5, via subcutânea, no peroperatório até o 5º dia de pós-operatório. Foram aferidas as variáveis macroscópicas: dimensão total do retalho, tecido com necrose e viável. Realizou-se a exérese do retalho para análises histológicas e dosagens bioquímicas de VEGF e TGF- β1. Os animais foram submetidos à eutanásia no 10º dia do pós-operatório. Análises morfométricas quantificaram número de vasos, espessura do epitélio e densidade do colágeno. Resultados: A análise macroscópica do retalho cutâneo dos ratos mostrou que o valor da média da dimensão do tecido com necrose no grupo CT: 35,85mm (±1,95) e no grupo P5: 22,73mm (±0,87), p< 0,0001. A dimensão do tecido viável no grupo CT: 39,2mm (±1,62) e grupo P5: 45,85mm (±0,8074), p=0,0164. O número de vasos/campo aumentou nos três segmentos do retalho cutâneo e, no segmento distal do retalho dos grupos, CT: 21 (±3,4) e P5: 40 (±5,0), p=0,0174. A espessura do epitélio aumentou no segmento distal dos grupos, CT: 9µm (±0,5) e P5:15µm (±1,1), p

INTRODUCCIÓN: La leishmaniasis mucosa (LM) afecta la mucosa nasal, el tabique, el paladar, la faringe y la laringe. La LM causa desfiguración, dificultad para hablar y comer, y una alta morbilidad y mortalidad en general. Aproximadamente el 1-5% de los pacientes con leishmaniasis cutánea desarrollarán LM más adelante. Leishmania (Viannia) braziliensis es el agente etiológico principal, el cual es endémico en Perú y otras regiones tropicales de las Américas. El fracaso al tratamiento con antimoniales en LM ocurre en aproximadamente 7 a 30% de los pacientes (1), y probablemente depende de la severidad de la enfermedad mucosa y de las comorbilidades asociadas. La pentoxifilina es un inhibidor de la xantina oxidasa utilizada en el tratamiento de leishmanaisis cutánea por sus efectos antiinflamatorios. La adición de la pentoxifilina a los antimoniales podría mejorar la eficacia de la terapia en LM. 2019-09-05

Resumen Introducción. La pentoxifilina, un inhibidor del factor de necrosis tumoral, se ha demostrado en modelos animales de la meningitis bacteriana aguda que reducen la respuesta inflamatoria del huésped. Objetivo. Para evaluar el efecto de la pentoxifilina se administra como terapia auxiliar en el tratamiento de la meningitis bacteriana aguda en niños. Material y métodos. Estudio prospectivo y abierto que incluyó a los niños, entre 3 meses a 15 años de edad hospitalizado en el Instituto de Medicina Tropical, de Asunción, Paraguay, con el diagnóstico de la meningitis bacteriana aguda. Los pacientes fueron asignados al azar para recibir, además de la terapia con antibióticos (cefotaxima o ceftriaxona) pentoxifilina, dexametasona, o ninguno. El estado de presentación se registró y el curso de la enfermedad monitorizó con criterios preestablecidos. Los criterios de valoración primarios comprenden la muerte y secuelas neurológicas graves. Resultados: Ochenta y siete niños recibieron pentoxifilina drogas como adyuvante (n = 35), dexametasona (n = 30) y no (n = 22). Al ingreso, las características demográficas, clínicas y analíticas de los pacientes eran comparables. No hubo diferencias significativas entre los tres grupos en cuanto a la duración de la fiebre y los síntomas meníngeos después de la admisión. La mortalidad fue comparable (11% en pentoxifilina, 13% en dexametasona y 9% en el grupo control) (p > 0,6). Entre los pacientes sobrevivientes, se observó un resultado desfavorable (secuelas graves) en el 13%, 20% y 15% para pentoxifylline-, dexamethasone- y el control de grupos, respectivamente (p> 0,5). Conclución. Los datos del presente estudio no apoyan el uso rutinario de la pentoxifilina como tratamiento adyuvante para la meningitis bacteriana en niños. Introduction. Pentoxifylline, an inhibitor of tumor necrosis factor, has been shown in animal models of acute bacterial meningitis that reduce the host inflammatory response. Objective. To evaluate the effect of pentoxifylline administrated as adjunctive therapy in the treatment of acute bacterial meningitis in children. Material and methods. Prospective and open study that included children, between 3 months to 15 years old hospitalized in the Institute of Tropical Medicine, of Asunción, Paraguay, with the diagnosis of acute bacterial meningitis. Patients were randomly assigned, to receive in addition to antibiotic therapy (cefotaxime or ceftriaxone) pentoxifylline, dexamethasone, or neither. The presenting status was recorded and the course of disease monitored with preset criteria. The primary endpoints comprised death and severe neurological sequelae. Results. Eighty seven children received as adjunctive drug pentoxifylline (n=35), dexamethasone (n=30) and neither (n=22). At admission, the demographic, clinical and laboratory characteristics of the patients were comparable. There were no significant differences among the three groups regarding to the duration of fever and meningeal symptoms after admission. The mortality were comparable (11% in pentoxifylline, 13% in dexamethasone and 9% in control group) (p>0.6). Among the survivor patients, unfavorable outcome (severe sequelae) was observed in 13%, 20% and 15% for pentoxifylline-, dexamethasone- and control-group, respectively (p>0.5). Conclution. The data of the present study do not support the routine use of pentoxifylline as adjunctive therapy for bacterial meningitis in children.

Submitted by Jean Medeiros (jeanletras@uepb.edu.br) on 2022-03-28T12:04:57Z No. of bitstreams: 1 PDF - Vandiara Martins Moreira.pdf: 2011847 bytes, checksum: f26f08d0a11a890c141a7db016a6d0a5 (MD5) Approved for entry into archive by Secta BC (secta.csu.bc@uepb.edu.br) on 2022-03-29T11:03:13Z (GMT) No. of bitstreams: 1 PDF - Vandiara Martins Moreira.pdf: 2011847 bytes, checksum: f26f08d0a11a890c141a7db016a6d0a5 (MD5) Made available in DSpace on 2022-03-29T11:26:34Z (GMT). No. of bitstreams: 1 PDF - Vandiara Martins Moreira.pdf: 2011847 bytes, checksum: f26f08d0a11a890c141a7db016a6d0a5 (MD5) Previous issue date: 2018-09-14 Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES Films are an important system to distribute medicines. They allow these substances to be carried and liberated at the target site. Pentoxifylline is a potent vasodilator that reports pleiotropic effects as anti-inflammatory activity. The aim of this study was to develop, characterize and evaluate the anti-inflammatory activity of chitosan films containing Pentoxifylline for topical use. The sol-gel method was used to produce the films and prepare a chitosan 1% solution with pentoxifylline (10 and 20 mg/mL). The solution was added in Petri dishes and subjected to homogenization and drying in an oven, resulting in the films. The films were characterized by Fourier transform infrared (FTIR), X-ray Diffraction (XRD), Thermogravimetry (TG), Differential Scanning Calorimetry (DSC) Exploratory and scanning electron microscopy (SEM). The release profile of Pentoxifylline from this system was assessed and the in vivo study was conducted to evaluate the anti inflammatory activity and possible antimicrobial activity of the films. The color of the films ranged from transparent (FBr) to milky yellow (F1 and F2). In the characterization in FTIR, F1 and F2 presented bands characteristics of Pentoxifylline and Chitosan; similar bands of the FBr presented Chitosan. In the DRX, Pentoxifylline showed a crystalline profile, F1 and F2 were partially amorphous, while FBR behaved completely amorphous. In the DSC, pentoxifylline presented an endothermic peak at 105.11° C and Chitosan presented an endothermic peak at 96.12° C and an exothermic at 306.29° c. The physical mixture of powder has shown endothermic peaks at 88.55 °C and 134.78°C and an exothermic peak at 308.15°c. F1 presented an endothermic peak at 118.69° C and an exothermic peak at 285.59° c. F2 presented endothermic peaks at 78.07° C and 122.05° C and an exothermic peak at 286.73°c. In the SEM, the Pentoxifylline presented a heterogeneous morphology. F1 and F2 movies showed homogeneous morphology and could confirm the encapsulation in the system. The in vitro release study of films followed the kinetic model of Higuchi. The films released F1 (82%) and F2 (88%) at the end of the study, showing a controlled release and the formation of a plateau. In the in vivo study, the animals treated with F2 showed a significant difference in healing at the day 4 for all other groups. On the 6th day, it was observed a significant difference in relation to F2 compared to the FBr, F1, and ointment. The ointment group presented a different profile from other treatments and a difference in the healing process during all days of the study. On the 9th day of treatment, the group treated with F2 complete closure of the lesion presented while the remaining groups presented the injury in about 20% of the original size. The microbiological study, treatment with FBr was possible to observe that Enterobactergergoviae, Citrobacterfreundiie Escherichia coli were inhibited, but Staphylococcus aureus and Hafnia alvei were present in a mouse. In the group treated with F2 there was inhibition of Escherichia coli Enterobacteraerogenese and Staphylococcus aureus inhibition in just one animal. Thus, the present study developed films present efficient encapsulation of the drug in the system, and a very interesting release profile, as well as demonstrated very promising for acceleration in the healing process of injuries, because your proven anti-inflammatory activity in vivo study, and a satisfactory activity front the strains of bacteria that colonized the lesion. Filmes representam um significativo sistema para a entrega de fármacos, permitindo o carreamento destes e os liberando no sítio alvo. A pentoxifilina é um potente vasodilatador que reporta efeitos pleiotrópicos como a atividade anti inflamatória. O objetivo deste trabalho foi desenvolver, caracterizar e avaliar a atividade anti-inflamatória de filmes de quitosana contendo pentoxifilina para uso tópico. Para o desenvolvimento dos filmes, adotou-se o método sol-gel, preparando solução de quitosana 1% e solução de pentoxifilina (10 e 20mg/mL). Estes foram adicionados em placas de Petri e submetidos à homogeneização e secagem em estufa, formando os filmes. Os filmes foram caracterizados por Infravermelho por Transformada de Fourrier(FTIR), Difração de Raio-X (DRX), Termogravimetria (TG), Calorimetria Diferencial Exploratória (DSC) e Microscopia Eletrônica de Varredura (MEV). Avaliou-se o perfil de liberação da pentoxifilina a partir deste sistema e realizou-se o estudo in vivo para avaliar a atividade anti inflamatória e possível atividade antimicrobiana. A coloração dos filmes variou do transparente (Filme branco - FBr) ao amarelo leitoso (F1 e F2). Na caracterização em FTIR, F1 e F2 apresentaram bandas características da pentoxifilina e da quitosana; no FBr apresentou bandas características da quitosana. No DRX a pentoxifilina mostrou perfil cristalino, F1 e F2 parcialmente amorfo e FBR totalmente amorfo. No DSC a pentoxifilina apresentou pico endotérmico em 105,11 °C e a quitosana pico endotérmico em 96,12 °C e exotérmico em 306,29 °C. A mistura física de pós mostrou picos endotérmicos em 88,55 °C e 134,78 °C e exotérmico em 308,15 °C. F1 apresentou pico endotérmico em 118,69 °C e exotérmico em 285,59 °C. F2 apresentou picos endotérmicos em 78,07 °C e 122,05 °C e exotérmico em 286,73 °C. No MEV, a pentoxifilina apresentou morfologia heterogênea, os filmes F1 e F2 apresentaram morfologia homogênea confirmando a encapsulação no sistema. O estudo de liberação in vitro dos filmes seguiu o modelo cinético de Higuchi,com liberação de 82 e 88 % para F1 e F2, respecivamente, apresentando uma liberação controlada e a formação de um platô. No estudo in vivo, o grupo tratado com F2 apresentou diferença significativa na cicatrização no dia 4 em relação a todos os demais grupos eno dia 6 em relação aos grupos FBr, F1, e pomada (betametasona+ gentamicina). No 9° dia de tratamento o grupo tratado com F2 apresentou o fechamento completo da lesão enquanto os demais gruposapresentaram a lesão em cerca de 20% do tamanho inicial. No estudo microbiológico, no tratamento com FBr foi possível observar que Enterobactergergoviae, Citrobacterfreundiie Escherichia coli foram inibidos, porém Staphylococcus aureus e Hafnia alvei estavam presentes em um camundongo. No grupo tratado com F2 houve a inibição de Enterobacteraerogenese Escherichia coli, e inibição deStaphylococcus aureus em apenas um animal. Assim, os filmes desenvolvidos neste estudo apresentarem eficiente encapsulação do fármaco no sistemae um perfil de liberação bastante interessante, além demostraram-se bastante promissores para aceleração no processo cicatricial de lesões, devido sua atividade anti-inflamatória comprovada no estudo in vivo, e uma satisfatória atividade frente as cepas de bactérias que colonizaram a lesão.

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No. of bitstreams: 1 arcarofilho_ca_dr_arafcf_int.pdf: 7378512 bytes, checksum: cb295c066a7be41be3508e2daf64d24f (MD5) Previous issue date: 2018-04-27 Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) Considerando os avanços no conhecimento acerca dos mecanismos que controlam o metabolismo de proteínas na musculatura esquelética que permitiram a busca por novas opções para o tratamento das atrofias musculares, o presente estudo teve como objetivo a compreensão do potencial antiproteolítico de inibidores de fosfodiesterase, PDE (pentoxifilina, inibidor não-seletivo de PDE; rolipram, inibidor seletivo de PDE4) em músculos esqueléticos de ratos submetidos à atrofia muscular devido à insuficiência insulínica (diabetes mellitus experimental), com ênfase na elucidação da participação de componentes da sinalização do AMP cíclico (AMPc) nesta resposta. Ratos normais e diabéticos (60 mg/kg de estreptozotocina, administração intravenosa) foram tratados com salina (NS e DS) ou com 2 mg/kg de rolipram (NROL e DROL), ou com 25 mg/kg de pentoxifilina (NPTX e DPTX) durante 3 dias, por via intraperitoneal. Após três dias de tratamento, músculos soleus e extensor digitorum longus (EDL) foram removidos, pesados, congelados e processados para diversas análises: (i) conteúdo de AMPc (ensaio imunoenzimático); (ii) atividades das proteases proteassoma, calpaínas e caspase-3 (uso de substratos específicos fluorigênicos); (iii) níveis proteicos e/ou níveis de fosforilação de componentes das vias proteolíticas, efetores intracelulares sinalizatórios e fatores de transcrição (Western blotting); (iv) determinação dos níveis séricos de insulina e citocinas pró-inflamatórias. Foram realizados experimentos ex-vivo, para verificar a ação direta dos fármacos no controle da proteólise muscular e ativação de efetores intracelulares, via incubações dos músculos na presença de rolipram ou de agonistas de EPAC (Exchange protein directly activated by cAMP) e de PKA (proteína quinase dependente de AMPc), proteínas efetoras ativadas pelo AMPc. Também foram realizados experimentos no Laboratório do Prof. Dr. Marco Sandri, no Venetian Institute of Molecular Medicine, Padova, Itália, para a avaliação do papel de PDE4D no controle do processo autofágico-lisossomal em músculos esqueléticos de camundongos jejuados. Os tratamentos de animais diabéticos com rolipram (DROL) ou com pentoxifilina (DPTX) promoveram uma redução nas atividades do proteassoma e calpaínas em soleus e EDL, bem como nos níveis de componentes-chave do sistema proteolítico ubiquitina-proteassoma (MuRF-1, atrogin-1, conjugados poliubiquitinados), e aumento nos níveis de calpastatina (inibidor das calpaínas). Interesante ressaltar que o grupo DROL apresentou redução na atividade e níveis proteicos de caspase-3, em ambos os músculos, enquanto que o grupo DPTX apenas em músculos EDL. Contribuindo com a redução observada na atividade de caspase-3, houve uma redução nos níveis de Bax (proteína pró-apoptótica) e aumento nos níveis de Bcl-2 (proteína anti-apoptótica) em ambos os músculos de animais DROL. Animais diabéticos tratados com salina (DS) apresentaram aumento nas atividades das três proteases, bem como nos níveis de componentes participantes destes processos proteolíticos. Animais normais e diabéticos tratados com salina (NS e DS) apresentaram níveis de AMPc basais e semelhantes entre si, tanto em soleus quanto em EDL, enquanto que os tratamentos de ratos normais e diabéticos com pentoxifilina (NPTX e DPTX) ou rolipram (NROL e DROL) promoveram aumentos de AMPc, em ambos os músculos. Um dos mecanismos que podem estar envolvidos na inibição da proteólise muscular após aumentos nas concentrações de AMPc envolve a proteína EPAC, responsável por integrar a sinalização do AMPc e a sinalização insulínica via ativação da quinase AKT. Animais diabéticos tratados com pentoxifilina ou com rolipram apresentaram aumento nos níveis proteicos de EPAC 1 e na fosforilação de AKT, quando comparados ao grupo DS. Observamos também um aumento na fosforilação inibitória de fatores de transcrição FoxO 1 e 3a em ambos os músculos de animais DROL. Podemos sugerir que parte das ações de rolipram que culminaram em ativação de AKT e inibição de FoxO na musculatura esquelética possam estar associadas aos aumentos observados nos níveis circulantes de insulina em animais DROL. Investigamos, apenas nos animais tratados com rolipram, a possibilidade de participação da proteína PKA no controle da proteólise muscular. Em animais DROL houve ativação da PKA, verificada tanto pelo aumento na fosforilação de substratos de PKA, bem como do fator de transcrição CREB, em soleus e EDL. Vale destacar que animais DS apresentaram níveis reduzidos de p-CREB e de substratos fosforilados por PKA em soleus e EDL. Animais diabéticos tratados com os inibidores de PDE apresentaram uma diminuição de citocinas pró-inflamatórias séricas (TNF-, PTX e ROL; IL-1, ROL) e aumento nos níveis de insulina sérica (ROL) em relação aos animais DS. Nos estudos ex vivo, as incubações de músculos soleus e EDL com rolipram levaram a uma redução da proteólise total, bem como aumento na fosforilação de substratos de PKA e de AKT. Músculos soleus e EDL incubados com agonistas de EPAC apresentaram aumento na fosforilação de AKT, enquanto que a incubação com agonista de PKA promoveu aumento na fosforilação dos substratos de PKA (em ambos os músculos) e aumento na fosforilação de AKT (apenas em EDL), quando comparados aos músculos incubados na ausência do fármaco. Nos estudos para compreensão do papel de PDE4D no controle do processo autofágico-lisossomal, observou-se que o silenciamento gênico da PDE4D em músculos tibialis anterior promoveu uma preservação da massa muscular e da área da fibra em animais jejuados, quando comparados ao músculo controle. Músculos flexor digitorium brevis, silenciados para PDE4D, apresentaram diminuição na expressão de proteínas-chave do processo autofágico-lisossomal, tais como LC3 e p62. Estes resultados evidenciam os mecanismos que podem estar envolvidos na ação direta de inibidores de PDE no controle do metabolismo proteico muscular esquelético, via ativação de duas vias dependentes de AMPc: (i) a via PKA/CREB, que pode participar do controle da transcrição de Bcl-2 e calpastatina, bem como na inativação direta de caspases, inibindo assim os processos proteolíticos dependentes de caspase-3 e calpaínas, (ii) a via EPAC/AKT, via fosforilação e inibição de FoxO 1 e 3A, regulando a expressão dos atrogenes (MuRF-1 e atrogin-1) e promovendo uma diminuição na atividade do sistema ubiquitina-proteassoma. Além disso, o tratamento com inibidores de PDE diminuem o processo inflamatório e aumentam os níveis circulantes de insulina, ações que podem contribuir para os efeitos antiproteolíticos. Evidências iniciais também sugerem que PDE4D participa no controle do sistema autofágico-lisossomal na musculatura esquelética. Todos estes resultados indicam que PDE participam no controle de processos proteolíticos, portanto inibidores de PDE emergem como uma opção interessante na ativação da sinalização do AMPc na musculatura esquelética, com vistas à utilização futura no tratamento de quadros de perda de massa muscular durante situações de atrofia. Considering the advances in the knowledge of the mechanisms controlling the protein metabolism in skeletal muscles that allowed the discover of new options for the treatment of muscle atrophies, the present study aimed to understand the antiproteolytic potential of phosphodiesterase (PDE) inhibitors (pentoxifylline, a non-selective PDE inhibitor; rolipram, a selective PDE 4 inhibitor), in skeletal muscles of rats submitted to muscle atrophy due to insulin insufficiency (experimental diabetes mellitus), with emphasis on the elucidation of the participation of cyclic AMP (cAMP) signaling components. Normal and diabetic rats (60 mg/kg streptozotocin, intravenous administration) were treated intraperitoneally with saline (NS and DS) or with 2 mg/kg rolipram (NROL and DROL) or with 25 mg/kg pentoxifylline (NPTX and DPTX) for 3 days. After three days of treatments, soleus and extensor digitorum longus (EDL) muscles were removed, weighed, frozen and processed for several analyzes: (i) cAMP content; (ii) activities of proteasome, calpain and caspase-3 (use of specific fluorigenic substrates); (iii) protein levels and/or phosphorylation levels of components of proteolytic pathways, intracellular signaling effectors and transcription factors (Western blotting); (iv) determination of serum insulin and proinflammatory cytokines levels. Ex vivo experiments were performed to verify the direct action of the drugs in the control of muscle proteolysis and activation of intracellular effectors, via muscle incubations in the presence of rolipram or agonists of EPAC (Exchange protein directly activated by cAMP) and PKA (cAMP-dependent protein kinase), intracellular effectors activated by cAMP. Experiments were also carried out in the Laboratory of Prof. Dr. Marco Sandri at the Venetian Institute of Molecular Medicine, Padova, Italy, for the evaluation of the role of PDE4D in controlling the autophagic-lysosomal process in skeletal muscles of starved mice. Treatments of diabetic animals with rolipram (DROL) or pentoxifylline (DPTX) promoted a reduction in the activities of proteasome and calpain in soleus and EDL, as well as reduced the levels of key components of the ubiquitin-proteasome system (MuRF-1, atrogin-1, polyubiquitinated conjugates), and increased the levels of calpastatin (calpain inhibitor). Interestingly, DROL rats showed a reduction in the activity and in the protein levels of caspase-3 in both muscles, whereas DPTX rat had reductions only in EDL muscles. Contributing to the reduction in caspase-3 activity, it was observed a reduction in the content of Bax (pro-apoptotic protein) and an increase of Bcl-2 (anti-apoptotic protein) in both muscles of DROL rats. Diabetic animals treated with saline (DS) showed an increase in the activities of the three proteases, as well as increases in the levels of components belonging to these proteolytic processes. Normal and diabetic animals treated with saline (NS and DS) had basal and similar levels of cAMP in both soleus and EDL, whereas the treatments of normal and diabetic rats with pentoxifylline (NPTX and DPTX) or with rolipram (NROL and DROL) promoted increases in cAMP in both muscles. One of the mechanisms that may be involved in the muscle proteolysis inhibition after increases in cAMP involves the EPAC protein, responsible for integrating the cAMP and the insulin signaling pathways via AKT activation. Diabetic animals treated with pentoxifylline or with rolipram showed an increase in the protein levels of EPAC 1 and in the phosphorylation of AKT, when compared with the DS group. We also observed an increase in the phosphorylation (inhibitory) of FoxO 1 and 3a in both muscles of DROL rats. It can be suggested that part of the rolipram actions causing AKT activation and FoxO inhibition in skeletal muscles may be associated with the increases in the circulating levels of insulin observed in DROL animals. It was investigated, only in animals treated with rolipram, the possible involvement of PKA in the control of muscle proteolysis. DROL rats had activation of PKA, verified both by the increase in the phosphorylation of PKA substrates, as well as in the phophorylation of the transcription factor CREB, in soleus and EDL. DS rats had decreased levels of p-CREB and of the PKA substrates, in soleus and EDL. Diabetic animals treated with PDE inhibitors showed a decrease in serum proinflammatory cytokines (TNF-, PTX and ROL; IL-1, ROL) when compared with DS. In ex vivo studies, incubations of soleus and EDL with rolipram caused a reduction of the total proteolysis as well as an increase in the phosphorylation of PKA substrates and and of AKT. Soleus and EDL muscles incubated with EPAC agonist showed increased in the AKT phosphorylation, whereas incubation with PKA agonist promoted an increase in the phosphorylation of PKA substrates (in both muscles) and and increase in the AKT phosphorylation (EDL), when compared with muscles incubated in the absence of the drugs. In studies to understand the role of PDE4D in the control of the autophagic-lysosomal process, it was observed that the PDE4D gene silencing in anterior tibialis muscles caused a preservation of the muscle mass and fiber area in fasted animals when compared with control muscle. Flexor digitorium brevis muscles, silenced for PDE4D, showed a decreased expression of key proteins of the autophagic-lysosomal process, such as LC3 and p62. These results suggested the mechanisms that may be involved in the direct action of PDE inhibitors in the control of skeletal muscle protein metabolism, through activation of two cAMP-dependent pathways: (i) the PKA/CREB pathway, which may participate in transcriptional control of Bcl-2 and calpastatin, as well as causing direct inactivation of caspases, thus inhibiting the proteolytic processes dependent on caspase-3 and calpains, (ii) the EPAC/AKT pathway, via phosphorylation and inhibition of FoxO 1 and 3a factors, regulating the expression of atrogenes (MuRF-1 and atrogin-1) and promoting a decrease in activity of ubiquitin-proteasome system. Treatments with PDE inhibitors also decreased the inflammatory process and increased the circulating linsulin levels, which may be contributing to the antiproteolytic responses. Initial evidence also suggests that PDE4D participates in the control of the autophagy-lysosomal system in skeletal muscles. All these results indicate that PDE participate in the control of proteolytic processes, therefore PDE inhibitors emerge as an interesting option to activate the cAMP signaling in the skeletal muscles, which may be used in the future in treatments muscle mass loss during atrophy situations. FAPESP: Processo 2013/18861-2 FAPESP: Processo 2014/12202-0 FAPESP: Processo 2017/02348-5

Introducción: La osteoradionecrosis mandibular (ORN) sigue siendo una de las complicaciones más problemáticas y severas que ocurre tras la radioterapia para el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello, y que se caracteriza por la exposición ósea de un área previamente irradiada sin evidencia de curación. Su manejo clínico es complejo y requiere en muchos casos un tratamiento rápido y agresivo. Recientemente, una nueva teoría sobre su fisiopatología ha proporcionado un nuevo enfoque terapéutico basado en las propiedades antioxidantes y antifibróticas de los fármacos Pentoxifilina y Tocoferol (PVe). Hipótesis y Objetivos: Determinar la eficacia del protocolo PVe en el tratamiento de la ORN evaluando la regresión del área de exposición ósea intraoral calculada en mm2. Métodos: Ensayo clínico prospectivo randomizado en 25 pacientes diagnosticados de ORN. El grupo experimental recibió diariamente pentoxifilina 800mg y Tocoferol 1000UI durante un mínimo de 6 meses y un máximo de 18, mientras que el grupo control realizó el tratamiento estándar del servicio. El análisis clínico y radiológico se realizó antes del tratamiento y tras 1, 3, 6, 12 y 18 meses de su inicio (M1, M3, M6, M12, M18). Resultados: Una reducción estadísticamente significativa de la exposición ósea fue observada en el 85% (11/13) de los pacientes del grupo experimental tras 3 meses de tratamiento alcanzando la curación completa el 69% (9/13) a los 18 meses (M3p=0,049, M6p=0,029, M12p=0,029 y M18p=0,017) con un tiempo medio de cicatrización de 13 meses (rango: 3-18). Además se objetivó un aumento significativo del grado de apertura oral de +0,69mm a partir del tercer mes (M3p=0,049). El análisis radiológico de la microestructura trabecular mostró una mejoría de la calidad ósea no significativa en el grupo experimental. Ningún paciente presentó efectos adversos o secundarios. Conclusión: El protocolo PVe ha mostrado ser una terapia efectiva para la regresión clínica y radiológica de la ORN en pacientes con una longitud de exposición ósea intraoral menor a 3cm., Introduction: Mandibular osteoradionecrosis (ORN) remains one of the most problematic and severe complications that occur after radiotherapy for the treatment of head and neck cancer and is characterized by bone exposure in a previously irradiated area with no evidence of cure. Its clinical treatment is complex and requires in many cases a fast and aggressive treatment. Recently, a new theory on pathophysiology has provided a new therapeutic approach based on the antioxidant and antifibritic properties of the drugs Pentoxifylline and Tocopherol (PVe). Hypothesis and Objetives: The aim of this study was to determine the efficacy of these drugs in the treatment of this pathology by evaluating the regression of the area of intraoral bone exposure calculated in mm2. Methods: Prospective study performed on 25 patients diagnosed with ORN. The experimental group received daily pentoxifylline 800mg and Tocoferol 1000UI for a minimum of 6 months and a maximum of 18, while the control group realized the standard treatment. The clinical and radiological analysis was performed before the treatment and after 1, 3, 6, 12 and 18 months of its onset (M1, M3, M6, M12, M18). Results: A statistically significant reduction of mucosal ulceration was observed in 85% (11/13) patients in the experimental group after 3 months of treatment reaching complete healing 69% (9/13) at 18 months (M3p =0.049, M6p=0.029, M12p=0.029 and M18p=0.017) with a mean healing time of 13 months (range: 3-18). In addition, a significant increase of +0,69mm in mouth opening was observed after 3 months (M3p = 0.049). The radiological analysis of trabecular microstructure showed an improvement, but not significant, of bone quality in the experimental group. No patient presented adverse or secondary effects. Conclusion: The PVe protocol achieved clinical and radiological regression of ORN in patients with a bone exposure length less than 3 cm.

Pentoxifylline (PTX) is a phosphodiesterase inhibitor with anti-TNF-alpha activity, associated with its anti-inflammatory action. Considering Parkinson’s disease (PD) as a neuroinflammatory disorder, the objectives were to evaluate PTX neuroprotective properties, in a model of PD. Male Wistar rats, divided into sham-operated (SO), untreated 6-OHDA, and 6-OHDA treated with PTX (10, 25, and 50 mg/kg) groups, received a unilateral 6-OHDA injection, except the SO group administered with saline. Treatments started 24 h after surgery and continued for 15 days when the animals were submitted to apomorphine-induced rotations, open field, and forced swimming tests. At the next day, they were euthanized and their striata processed for neurochemical (DA and DOPAC determinations), histological, and immunohistochemical (Fluoro-Jade, TH, DAT, OX-42, TNF-alpha, COX-2, and iNOS) studies. PTX reversed the behavioral changes observed in the untreated 6-OHDA animals. Furthermore, PTX partially reversed the decrease in DA contents and improved neuronal viability. In addition, decreases in immunostaining for TH and dopamine transporter (DAT) were reversed. The untreated 6-OHDA group showed intense OX-42, TNF-alpha, COX-2, and iNOS immunoreactivities, which were attenuated by PTX. In conclusion, we demonstrated a neuroprotective effect of PTX, possibly related to its anti-inflammatory and antioxidant actions, indicating its potential as an adjunct treatment for PD.

Objectives: to verify the influence of dimethylsulfoxide and pentoxifylline on the vitality of cutaneous flaps in rats and the tissue repair process. Methods: were studied 30 Wistar rats, submitting them to a 2cm wide by 8cm long dorsal cutaneous flap, of caudal base. We distributed the animals in three groups: Control Group (n=10) with application gauze moistened with 0.9% Saline in the flap bed for 30 seconds; Dimethylsulfoxide group (n=10), with administration of 1ml of 5% dimethylsulfoxide divided into five injections of 0.2ml in the transition of the flap segments; Pentoxifylline group (n=10), with administration of pentoxifylline 20mg/kg, diluted to 1ml and divided into five injections of 0.2ml in the transition of the flap segments. Drugs were administered intraoperatively, in a single dose and subcutaneously. We observed the skin flaps for changes in color and texture. On the 10th postoperative day, we checked the dimensions of viable and necrotic tissues, followed by excision of the specimen for histological analysis. Results: the measurements of length of the viable and necrotic tissues between groups showed no differences. Histological analysis showed that the Dimethylsulfoxide group presented neovascularization, inflammatory infiltrate with leukocytes and more structured conjunctival stroma. The Pentoxifylline group showed neovascularization and inflammatory infiltrate, with moderate to intense granulation. The control group evolved with a higher rate of necrosis in the distal segment. Conclusion: dimethylsulfoxide and pentoxifylline influenced the vitality of the flap and the tissue repair process. However, they did not prevent necrosis macroscopically. RESUMO Objetivos: verificar a influência do dimetilsulfóxido e da pentoxifilina na vitalidade e no processo de reparo tecidual de retalhos cutâneos em ratos. Método: foram estudados 30 ratos Wistar, nos quais foi confeccionado retalho cutâneo dorsal de 2cm de largura por 8cm de comprimento, de base caudal, e distribuídos em três grupos: Grupo Controle (n=10) com aplicação de gaze umedecida com solução salina a 0,9%, no leito do retalho, por 30 segundos; Grupo dimetilsulfóxido (n=10) com injeção de 1ml de dimetilsulfóxido a 5% divididos em cinco injeções de 0,2ml na transição dos segmentos do retalho; Grupo pentoxifilina (n=10) com injeção de 1ml pentoxifilina 20mg/kg, divididos em cinco injeções de 0,2ml na transição dos segmentos do retalho. Os fármacos foram administrados no transoperatório, em dose única e por via subcutânea. Os retalhos cutâneos foram observados quanto às alterações de cor e textura. No décimo dia de pós-operatório aferiu-se a dimensão do tecido viável e de necrose, seguido da exérese da peça para análise histológica. Resultados: a medida da dimensão de tecido viável e de necrose dos grupos não apresentou diferenças. A análise histológica mostrou que o grupo dimetilsulfóxido apresentou neovascularização, infiltrado inflamatório com leucócitos e estroma conjuntivo mais estruturado. O grupo pentoxifilina, mostrou neovascularização e infiltrado inflamatório com granulação moderada e intensa. O grupo controle evoluiu com maior índice de necrose no segmento distal. Conclusão: dimetilsulfóxido e pentoxifilina influenciaram na vitalidade do retalho e no processo de reparo tecidual. Entretanto, não evitaram a necrose macroscopicamente.